一种盐酸头孢卡品酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于抗生素合成技术领域，涉及一种盐酸头孢卡品酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢卡品酯是由日本盐野义公司开发的新型头孢菌素类抗生素，于1997年以 Flomox的商品名首次上市，是第3代可口服头孢类抗生素，其对好氧G+菌的抗菌性与头孢 替安、头孢克洛相同；对肺炎链球菌的活性优于头孢克洛，与头孢托仑相当；对耐青基素 (含中等程度耐药）的肺炎链球菌的活性很强。对G菌中的弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、 雷氏普罗威登斯菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、粘质沙雷氏菌比头孢托仑、头孢替安强。对变形 杆菌属、流感嗜血杆菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比头孢克洛、头孢替安强，与头孢托仑 相当。对耐氨苄西林的流感嗜血杆菌有很强的活性。
[0003] 盐酸头孢卡品酯，化学名为：(6R，7R)-3-((氨基羰基）氧）甲 基-7- (((Z) -2- (2-氨基噻唑-4-基）-2-戊烯酰）氨基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2,2_二甲基氧丙氧基甲基）酯盐酸盐一水合物，目前为止，有 较多的合成方法，但均有一定程度的不足。
[0004]US4731361最早公开了头孢卡品酯化合物及其制备方法。该专利记载的头孢卡品 酯的制备方法是以化合物A和化合物B为原料进行缩合反应，得到中间体C，中间体C再在 三氟乙酸作用下，脱去氨基保护基，得到游离的头孢卡品酯。
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[0006] 该方法起始原料化合物B需要多步反应才能制得，导致制备化合物B的成本较高， 同时脱氨基保护基Boc的反应中使用三氟乙酸，由三氟乙酸和四氯化钛等酸性太强，在脱 去氨基保护基的同时，会发生头孢母核3位和4位基团裂解的反应，容易产生副产物和杂 质，使产品的质量受到影响。
[0007]文献（IshikuraK.etal.TheJouralOfAntibiotics. 1994,466-476)所报 道的头孢卡品酯的合成路线中，以7-氨基头孢菌烷酸（7-ACA)为原料，先经3-位修饰 为胺甲酰氧甲基，4-位羧基成酯得到化合物2,2再与Boc基保护的（Z)-2-(2-氨基噻 唑-4-基）-2-戊烯酸（1)反应得到化合物3, 3水解得到关键中间体头孢卡品4,4在K2C03 作用下以钾盐的形式与特戊酸碘甲酯（P0MI)成酯得II，II用三氟乙酸（TFA)脱Boc基保 护得头孢卡品酯la。
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[0009] 该路线中关键中间体头孢卡品4为游离酸形式，这种游离酸形式在以碳酸钾成盐 进行酯化时收率可低至51 %，碳酸钾可对主环母核产生破坏作用。
[0010] 此外还有W02008155615等，通过分析诸多路线，影响盐酸头孢卡品酯收率和质量 的主要因素有如下：
[0011] 7-DACA在国内的生产厂家比较少且质量不稳定，7-DACA容易形成内盐，因此在有 机溶剂中溶解性较差，很难参与化学反应，同时7-DACA对碱和热都不稳定，在pH大于9 或温度超过40°C时，就会分解，且3-位羟甲基的羟基与4-位羧基脱水形成内酯，甚至发生 主环3-4位双键迀移等一系列副反应，从而影响其收率和质量。
[0012] 头孢卡品酸在公开的文献中该中间体多以游离酸或其无机盐（常为钠盐、钾盐） 的形式存在，但在形成无机盐的过程或其游离酸为后续酯化需要加入无机碱制备无机盐 时，头孢烯羧酸母核结构在无机强碱性环境下易遭到破坏，造成收率低、产品质量差。
[0013] 氨基脱保护反应，多使用三氟化硼、三氟乙酸和四氯化钛等强酸脱氨基保护基，在 实际操作中，由于三氟化硼、三氟乙酸和四氯化钛等酸性太强，在脱去氨基保护基的同时， 会发生头孢母核3位和4位基团裂解的反应，容易产生副产物和杂质，使产品的质量受到 影响。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的在于提供一条新的、供原料廉价易得、合成方法简单、条件温和，安 全环保的盐酸头孢卡品酯制备方法。
[0015] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0016] -种头孢卡品酯的制备方法：其包括如下步骤：
[0017] 1)7-ACA(化合物7)在含有四级铵盐的溶液中，在-5-5°C下与氢氧化钠反应生成 7_DACA(化合物 6);
[0018] 2)含有7-DACA(化合物6)、二异丙胺、苯基三乙基氯化铵的溶液，于0-10 °C加 入（Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基）-2_戊烯酸）（头孢卡品酯侧链酸，化合物 5)于-15-0°C下与甲基磺酰氯反应的溶液反应，得到7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻 唑-4-基）-2-戊烯酰基）氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（化合物4);
[0019] 3)7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基）-2_戊烯酰基）氨基-3-羟甲 基-3-头孢烯-4-羧酸（化合物4)与氯磺酸异氰酸酯反应得到（6R，7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔 丁氧羰基氨基噻唑-4-基）-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮 杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐（化合物3);
[0020] 4) (6R，7R) -7- [[ (Z) -2- (2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基）-2-戊烯酰]氨基]-3-氨 基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐（化 合物3)与特戊酸碘甲酯反应得到（6R，7R)-3-((氨基羰基）氧）甲基-7-(((Z)-2-(2-叔 丁氧羰基氨基噻唑-4-基）-2-戊烯酰）氨基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸（2, 2-二甲基氧丙氧基甲基）酯（化合物2);
[0021] 5) (6R, 7R) _3_ ((氨基幾基）氧）甲基_7_ (((Z) _2_ (2-叔丁氧幾基氨基噻 唑-4-基）-2-戊烯酰）氨基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸 (2,2_二甲基氧丙氧基甲基）酯（化合物2)在盐酸甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头孢卡品 酯（化合物1)。
[0022] 本发明的合成路线如下：
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[0024] 发明人经过大量的试验，发现步骤1)的反应中加入四级铵盐，如四正丁基硫酸氢 铵、四正丁基溴化铵、四正丁基氯化铵、氯化三正辛基甲基铵或氯化苄基三甲基铵，可以降 低头孢母核对氢氧化钠的敏感度，减少内酯杂质的产生，提高水解反应的收率。其用量为催 化量，而非化学计量。
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[0026] 优选地，上述所述的四级铵盐优选为四正丁基氯化铵，其用量为7-ACA质量的 5 % -15 %，用量超过20 %，其纯度和收率未明显提高。
[0027] 在步骤2)中，由于7-DACA以内盐形式存在，在有机溶剂中溶解性较差，即使在 二异丙胺存在下，于-15-0°C，甚至升至室温，搅拌全部溶解约用90~120分钟，混悬物很 难参与化学反应，四级铵盐、尤其是苯基三乙基氯化铵的加入，提高了 7-DACA的溶解速度， 减少了能耗，同时二异丙胺的存在，避免了 3-位羟甲基的羟基与4-位羧基脱水形成内酯， 从而提高了收率和质量。优选地，上述所述的苯基三乙基氯化铵的用量为7-DACA质量的 10% -15%〇
[0028] 步骤3)氯磺酸异氰酸酯与化合物（4)的反应是一个放热反应，低温有利于反应向 正向进行，同时反应需在一定温度下进行，温度过低反应缓慢甚至停滞，优选地当反应温 度控制在-15~-10°C时，产物收率可达到最优值，而在此基础上降低温度，同样反应时间 内收率有明显的下降，同样当温度升高时，由于副产物的增多，收率呈下降趋势，室温下所 得收率小于30%。
[0029] 同时，为克服无机强碱对头孢烯羧酸母核主环的开环破坏作用，以及进 步得到符合后续反应的原料，且对下步酯化反应的影响最小，发明人制备得到了 (6R，7R) -7- [[ (Z) -2- (2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基）-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧 甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸的二异丙胺盐，即化合物 (3);避免母核修饰过程中羧基参与反应，具有副产物少、收率高等优点。
[0030] 进一步详细的说明本发明的技术方案：
[0031] -种头孢卡品酯的制备方法：其包括如下步骤：
[0032] 1)称取7_ACA(化合物7)，加入甲醇和水，于-5_5°C下加入四级铵盐搅拌溶解，维 持此温度下滴加2mol/L的氢氧化钠溶液，滴毕，维持此温度继续搅拌0. 5-1. 0小时，然后加 盐酸调节pH至中性，析出固体，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥得7-DACA(化合物6);
[0033] 2)向反应器中加入（Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基）-2-戊烯酸）（头孢卡 品酯侧链酸，化合物5)，加二氯甲烷搅拌至溶解，于-15-0°C下加入三乙胺，搅拌后加入甲 基磺酰氯，维持温度-15-0°C，搅拌反应lh后，有白色絮状沉淀生成，停止反应，滤去白色沉 淀，得微黄色液体，置于-1