一种治疗敏感菌感染性疾病的药物盐酸头孢他美酯组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗敏感菌感染性疾病的药物盐酸头孢他美 酯组合物。
【背景技术】
[0002] 盐酸头孢他美酯是第三代广谱头孢菌素类抗生素。口服后在体内迅速被水解为 有抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。盐酸头孢他美酯对链球菌属（粪链球菌除外）、肺炎 球菌等革兰阳性菌，以及对大肠杆菌、克雷伯菌属、流感杆菌、淋病奈瑟菌有很强的抗菌活 性，尤其对头孢菌素敏感性低的沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属及柠檬酸菌属的抗 菌活性明显。对细菌产生的内酰胺酶稳定。盐酸头孢他美酯对假单孢杆菌、支原体、衣 原体、肠球菌和耐药性葡萄球菌无效。
[0003] 然而，由于其基本结构同已上市的许多半合成的内酰胺内抗生素一样，盐酸 头孢他美酯也会形成高分子聚合物，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害 极大。现有技术大多从提尚含量、降低杂质等方面来提尚其稳定性。
[0004] 研究证明，引发0 _内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高 分子聚合物含量有关。降低盐酸头孢他美酯原料药中存在的高分子聚合物含量，提高稳定 性，使其在长期贮存过程中都能保证其存在的高分子聚合物的含量较低是降低过敏性休克 反应发生的有效途径。因此，有必要提供一种高分子聚合物含量低、性能更加优越的盐酸头 孢他美酯化合物。
【发明内容】
[0005] 本发明的发明目的在于提供一种治疗敏感菌感染性疾病的药物盐酸头孢他美酯 组合物。
[0006] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗敏感菌感染性疾病的药物盐酸头孢他美酯组合物，所述的组合物的组成为： 盐酸头孢他美酯1重量份，磷酸二氢钠〇. 05-0. 09重量份；所述的盐酸头孢他美酯为晶体， 使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0007] 优选地，所述的组合物的组成为：盐酸头孢他美酯1重量份，磷酸二氢钠 0. 06-0. 08 重量份。
[0008] 优选地，所述的组合物的组成为：盐酸头孢他美酯1重量份，磷酸二氢钠0. 07重量 份。
[0009] 优选地，所述盐酸头孢他美酯的晶体主粒度为110-130ym，分布宽度为 95-145um〇
[0010] 优选地，所述盐酸头孢他美酯的晶体主粒度为115-125ym，分布宽度为 100-140um〇
[0011] 优选地，所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步 骤： (1) 按比例称取盐酸头孢他美酯晶体和磷酸二氢钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0012] 所述组合物中的盐酸头孢他美酯晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将盐酸头孢他美酯粗品加入到体积为盐酸头孢他美酯重量的5倍的乙醇、乙酸乙 酯、环己烷的混合溶液中，乙醇、乙酸乙酯、环己烷的体积比为：4. 5:1. 5:1，升温至30°C，搅 拌至完全溶解； (2) 在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边加入体积为盐酸头孢他美酯 重量10倍的乙醚、水的混合溶液，乙醚与水的体积比为2:3. 5,搅拌速度为150转/分钟，加 入速度为80毫升/分钟； (3) 乙醚、水的混合溶液加完后，在频率为15KHz、输出功率为10W的声场下，以3°C/小 时降温至〇°C，养晶4小时，洗涤，真空干燥，得到盐酸头孢他美酯化合物。
[0013] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0014] 由于盐酸头孢他美酯的基本结构同已上市的许多半合成的内酰胺内抗生素 一样，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害极大。研究证明，引发内酰 胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高分子聚合物含量有关。然而现有技 术大多从提高含量、降低杂质等方面来改善其稳定性，对其中的高分子聚合物含量并未提 出任何改进。
[0015] 本发明人经过大量的试验得到了一种不同于现有技术的盐酸头孢他美酯新晶型 结构，并通过试验，表明该新晶型结构不仅具有较低的高分子聚合物含量，而且随着贮存时 间的延长其高分子聚合物含量增加很少。
[0016] 同时，本发明人通过体外抗菌试验，惊喜地发现，本发明所提供的盐酸头孢他美酯 化合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗菌活性，且对现有技术报道的盐酸头孢他 美酯无抗菌活性的肠球菌、葡萄球菌也具有较强的抗菌活性。
[0017] 与现有技术相比，本发明具有如下优点： (1) 本发明所提供的盐酸头孢他美酯化合物为新晶型化合物，是一种不同于现有技术 报道的盐酸头孢他美酯化合物，经试验发现，该盐酸头孢他美酯新晶型化合物较现有技术 的盐酸头孢他美酯化合物相比，不仅具有较低的高分子聚合物含量，而且随着贮存时间的 延长其高分子聚合物含量增加很少； (2) 本发明所提供的盐酸头孢他美酯化合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗 菌活性，且对现有技术报道的盐酸头孢他美酯无抗菌活性的肠球菌、葡萄球菌也具有较强 的抗菌活性。
【附图说明】
[0018] 图1为本发明实施例1制备的盐酸头孢他美酯晶体使用Cu-Ka射线测量得到的 X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0019] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0020] 实施例1:盐酸头孢他美酯晶体的制备 (1) 将盐酸头孢他美酯粗品加入到体积为盐酸头孢他美酯重量的5倍的乙醇、乙酸乙 酯、环己烷的混合溶液中，乙醇、乙酸乙酯、环己烷的体积比为：4. 5:1. 5:1，升温至30°C，搅 拌至完全溶解； (2) 在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边加入体积为盐酸头孢他美酯 重量10倍的乙醚、水的混合溶液，乙醚与水的体积比为2:3. 5,搅拌速度为150转/分钟，加 入速度为80毫升/分钟； (3) 乙醚、水的混合溶液加完后，在频率为15KHz、输出功率为10W的声场下，以3°C/小 时降温至〇°C，养晶4小时，洗涤，真空干燥，得到盐酸头孢他美酯化合物。
[0021] 制备得到的盐酸头孢他美酯晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图 如图1所示，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢他美酯晶体的主粒度 为110-130ym，分布宽度为95-145ym;作为优选，晶体的主粒度为115-125ym，分布宽度 为100-140ym，高效液相色谱测定其纯度为99. 8%。
[0022] 实施例2:盐酸头孢他美酯组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸头孢他美酯晶体1重量份，磷酸二氢钠0. 05重量份。
[0023] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸头孢他美酯晶体和磷酸二氢钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 实施