专利名称：一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法以及包含该盐酸头孢甲肟的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法。本发明还涉及通过该方法制备得到的产品以及包含该产品的药物组合物，尤其是注射用盐酸头孢甲肟，及其制备方法。
背景技术：
盐酸头抱甲月亏，英文名称:Cefmenoxime Hydrochloride,化学名称:(6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]_3_[ [ (1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，O]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2:1)。化学结构式:
权利要求
1.一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将40-50Kg纯化水加入精制釜内，降温至15°C以下，加入7-9kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15°C以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入800-950g活性炭、45-60g EDTA-Na2、60_90g NaHSO3，保温15°C以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用20-30kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中； (2)向结晶罐内加入丙酮4-6Kg、纯化水20-30Kg，于15±5°C缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4 1.5，滴加结束后，保温15°C以下养晶I小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量7-10Kg，再用无水乙醇 洗涤3次，每次用量5-7Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲月亏精制品; (3)将20-25Kg注射用水、120-200gEDTA-Na2、60_95g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5°C以下，加入步骤(2)的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10°C以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭250-350g，保持温度在10°C以下，搅拌40分钟； (4)向另一精制罐内加入丙酮4-6Kg、水30-45Kg、浓盐酸2-4.5 Kg,打开搅拌，并降温至5°C以下，备用； (5)将来自步骤(3)的料液过滤，炭饼用0.5-1.0Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤(4)的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5°C以下，滴加结束后，加入活性炭250-350g，保持温度10°C以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22 μ m滤芯过滤至结晶罐中，用0.5-1.5Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐； (6)保持料液温度在10°C以下，先后滴加分别经活性炭和0.22 μ m滤芯过滤的注射用水15-20Kg、4% NaHCO3溶液40_50Kg、注射用水5-12.5Kg，滴加完毕后，在18°C以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22 μ m滤芯过滤的注射用水8_15Kg洗涤4次、药用无水乙醇10-12Kg洗涤4次，干燥，即得。
2.一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将41.3Kg纯化水加入精制釜内，降温至15°C以下，加入8kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15°C以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入825g活性炭、55g EDTA-Na2,83g NaHSO3，保温15°C以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用27.5kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中； (2)向结晶罐内加入丙酮5.4Kg、纯化水27.5Kg，于15±5°C缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4 1.5，滴加结束后，保温15°C以下养晶I小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量8.3Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量5.5Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲月亏精制品; (3)将22Kg注射用水、165gEDTA-Na2,83g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5°C以下，加入步骤(2)的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10°C以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭275g，保持温度在10°C以下，搅拌40分钟； (4)向另一精制罐内加入丙酮5.4Kg、纯化水38.5Kg、浓盐酸3.9 Kg，打开搅拌，并降温至5°C以下，备用； (5)将来自步骤(3)的料液过滤，炭饼用0.7Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤(4)的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5°C以下，滴加结束后，加入活性炭275g，保持温度10°C以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22 μ m滤芯过滤至结晶罐中，用0.7Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐； (6)保持料液温度在10°C以下，先后滴加分别经活性炭和0.22 μ m滤芯过滤的注射用水18Kg、4% NaHC03溶液48.3Kg、注射用水9.5Kg，滴加完毕后，在18°C以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22 μ m滤芯过滤的注射用水13.SKg洗涤4次、药用无水乙醇IlKg洗涤4次，干燥，即得。
3.一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将45Kg纯化水加入精制釜内，降温至15°C以下，加入8.5kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15°C以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入850g活性炭、55g EDTA-Na2,85g NaHSO3，保温15°C以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用28kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中； (2)向结晶罐内加入丙酮6Kg、纯化水30Kg，于15±5°C缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4 1.5，滴加结束后，保温15 °C以下养晶I小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量9Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量5.8Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品； (3)将23Kg注射用水、175gEDTA-Na2,95g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5°C以下，加入步骤(2)的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10°C以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭280g，保持温度在10°C以下，搅拌40分钟； (4)向另一精制罐内加入丙酮5.6Kg、纯化水40Kg、浓盐酸4.0 Kg，打开搅拌，并降温至5°C以下，备用； (5)将来自步骤(3)的料液过滤，炭饼用0.7Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤(4)的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5°C以下，滴加结束后，加入活性炭280g，保持温度10°C以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22 μ m滤芯过滤至结晶罐中，用0.7Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐； (6)保持料液温度在10°C以下，先后滴加分别经活性炭和0.22 μ m滤芯过滤的注射用水19Kg、4% NaHC03溶液49Kg、注射用水IOKg，滴加完毕后，在18°C以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22 μ m滤芯过滤的注射用水14.5Kg洗涤4次、药用无水乙醇IlKg洗涤4次，干燥，即得。
4.一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将43Kg纯化水加入精制釜内，降温至15°C以下，加入7.5kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15°C以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入800g活性炭、50g EDTA-Na2,80g NaHSO3，保温15°C以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用27kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中； (2)向结晶罐内加入丙酮5.3Kg、纯化水29Kg，于15±5°C缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4 1.5，滴加结束后，保温15°C以下养晶I小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量8.3Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量5.6Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品； (3)将24Kg注射用水、180gEDTA-Na2,92g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5°C以下，加入步骤(2)的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10°C以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭250g，保持温度在10°C以下，搅拌40分钟； (4)向另一精制罐内加入丙酮5.6如、纯化水39敁、浓盐酸3.8Kg，打开搅拌，并降温至5°C以下，备用； (5)将来自步骤(3)的料液过滤，炭饼用0.7Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤(4)的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5°C以下，滴加结束后，加入活性炭270g，保持温度10°C以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22 μ m滤芯过滤至结晶罐中，用0.65Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐； (6)保持料液温度在10°C以下，先后滴加分别经活性炭和0.22 μ m滤芯过滤的注射用水19Kg、4% NaHC03溶液48Kg、注射用水10Kg，滴加完毕后，在18°C以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22 μ m滤芯过滤的注射用水14.0Kg洗涤4次、药用无水乙醇IlKg洗涤4次，干燥，即得。
5.一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将46Kg纯化水加入精制釜内，降温至15°C以下，加入8.5kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15°C以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入870g活性炭、60g EDTA-Na2,90g NaHSO3，保温15°C以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用29kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中； (2)向结晶罐内加入丙酮5.9Kg、纯化水30Kg，于15±5°C缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4 1.5，滴加结束后，保温15°C以下养晶I小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量8.9Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量6.0Kg,放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品； (3)将26Kg注射用水、190gEDTA-Na2,98g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5°C以下，加入步骤(2)的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10°C以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭270g，保持温度在10°C以下，搅拌40分钟； (4)向另一精制罐内加入丙酮5.9Kg、纯化水40Kg、浓盐酸4.2 Kg,打开搅拌，并降温至5°C以下，备用； (5)将来自步骤(3)的料液过滤，炭饼用0.7Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤(4)的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5°C以下，滴加结束后，加入活性炭290g，保持温度10°C以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22 μ m滤芯过滤至结晶罐中，用0.SKg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐； (6)保持料液温度在10°C以下，先后滴加分别经活性炭和0.22 μ m滤芯过滤的注射用水20Kg、4% NaHC03溶液50Kg、注射用水12Kg，滴加完毕后，在18°C以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22 μ m滤芯过滤的注射用水15.0Kg洗涤4次、药用无水乙醇12Kg洗涤4次，干燥，即得。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的制备方法，其特征在于所述浓盐酸的重量百分浓度为 33-37%。
7.根据权利要求1-5任意一项所述的制备方法，其特征在于所述稀盐酸用浓盐酸和水按照浓盐酸/水=1.18/10的体积比配制。
8.根据权利要求1-5任意一项所述的制备方法，其特征在于步骤(3) (5)在十万级洁净区进行，步骤(6)在万级洁净区进行。
9.权利要求1-8任意一项所述的方法制备得到的高纯度无菌盐酸头孢甲肟。
10.包含权利要求9所述的盐酸头孢甲肟的药物组合物，所述药物组合物包含所述盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠，所述盐酸头孢甲肟以头孢甲肟计与无水碳酸钠的重量比为1000: 233.1。
11.一种权利要求10的药物组合物的制备方法，其包括将盐酸头孢甲肟(以头孢甲肟计)和无水碳酸钠以 1000: 233.1的重量比混合均匀；空西林瓶充氮，分装，压盖；检验合格后，包装。
全文摘要
本发明涉及一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，所述方法包括将盐酸头孢甲肟粗品经过多步重结晶和洗涤过程，达到除菌、除热源和提高纯度的效果，所得到的盐酸头孢甲肟可以直接用于通过无菌分装来生产注射用盐酸头孢甲肟粉针剂而无需进一步灭菌或除热源。本发明还涉及通过该方法制备得到的产品以及包含该产品的药物组合物，尤其是注射用盐酸头孢甲肟，及其制备方法。
文档编号C07D501/36GK103159786SQ20111041595
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月13日 优先权日2011年12月13日
发明者郑伟 申请人:辽宁海思科制药有限公司