专利名称：异氧杂头孢烯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的异氧杂头孢烯(isooxacephem)衍生物，其易水解酯，所述化合物的可药用盐以及式I化合物和它们的酯和盐的水合物
其中R1为氢或羧酸衍生的酰基；R2为氢，羟基，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，环烯基，低级炔基，芳基-低级烷基，芳基，芳氧基，芳基-低级烷氧基或杂环；未取代或被至少一个选自羧基，氨基，硝基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，-CONR21R22，-N(R22)COOR23，R22CO-，R22OCO-或R22COO-的基团取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，环烯基，低级炔基，芳基-低级烷基，芳基，芳氧基，芳基-低级烷氧基和杂环，其中R21为氢，低级烷基或环烷基；R22为氢或低级烷基；R23为低级烷基，低级链烯基或羧酸保护基。
本发明也涉及药物组合物和上述化合物的应用方法。
在上述式I化合物中，3-位取代基可呈现式Ia的E形
或Ib的Z形
这里与R1共同使用的术语“由羧酸衍生的酰基”是指因除去羟基从有机羧酸衍生的所有有机基团。虽然R1基可为许多酰基中的任何一种，但下述某些酰基是优选的。
举例的酰基为可用于酰化包括6-氨基青霉烷酸及衍生物和7-氨基头孢烷酸及衍生物的β-内酰胺抗生素的那些基团，例如，见Flynn编辑，Academic Press(1972)出版的《头孢菌素和青霉素》，1978年10月17日出版的比利时专利866,038，1978年12月11日出版的比利时专利867,994，和1976年7月27日颁布的美国专利3971778。
下列表示式I的残基R1的酰基a～g进一步例举术语“酰基”，不打算仅将该术语限制在提供的那些基团内。
其中j为0，1，2或3；R3为氢，低级烷基，环烷基，氨基甲酰基-低级烷基，芳基-低级烷基；R10为氢，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基或环烯基，选择性地被至少一个选自卤素，氰基，硝基，氨基，巯基，烷硫基或氰基-甲硫基的基团取代的低级烷基或低级链烯基；R11为未取代的或被至少一个选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、三氟甲基或氨基甲基的基团取代的芳基；未取代的或被至少一个选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、三氟甲基、氨基甲基的基团取代的或被选择性取代的苯基取代的或与苯环稠合的杂环；R12为氨基，酰基氨基，羟基，硫酸基，羧酸盐，受保护的羧基或叠氮基。
与R1共同使用的脂族酰基具有式a结构，其中R10如上所定义。
优选的脂族酰基为其中R1为低级链烷酰基的那些，尤其是乙酰基。
与R1共同使用的芳族或杂芳族酰基为式b-f结构，其中j，R11和R12如上所定义。
R11残基中的芳基优选为苯基。
适于本发明目的的杂芳族酰基实例包括上式b-f的那些基团，其中R11为异噁唑基，2，6-二氯苯基-5-甲基-异噁唑基，四唑基，1-甲基-四唑基，2-氨基-4-噻唑基，2-氨基-5-卤代-4-噻唑基，4-氨基吡啶-2-基，2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基，5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基，2-噻吩基，2-呋喃基，4-吡啶基，2，6-二氯-4-吡啶基，或2-氨基-4-苯并噻唑基。
优选的杂芳族酰基为其中R1为式b残基的那些，尤其是2，6-二氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基。也优选其中R1为式f残基的杂芳族酰基，尤其是1-甲基-四唑-5-基硫基(sulfanyl)乙酰基。
与R1共同使用的氧基亚氨基-酰基为式g结构，其中R3和R11如上定义。
其中R11为未取代的或被至少一个选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、三氟甲基或氨基甲基的基团取代的或被选择性取代的苯基取代的或与苯环稠合的杂环的式g氧基亚氨基-酰基是优选的。杂环优选为噻唑环或噻二唑环。
最优选氨基取代的噻唑环。因此得到的本发明化合物亚组由式II化合物组成
其中R2如式I中所定义，R3定义如上。
式II中，R3优选为氢，氨基甲酰基-低级烷基或环烷基，尤其是氢，氨基甲酰基-甲基或环戊基。
优选的式II化合物为其中R2为低级烷基，环烷基，芳基-低级烷基，芳基或杂环，未取代或被至少一个选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、低级烷基或低级烷氧基的基团取代的低级烷基，芳基-低级烷基，芳基和杂环的那些。
最优选的式II化合物为其中R2为异丁基，2，2，2-三氟乙基，环丙基，苯基，3-硝基苯基，4-羟基苯基，2-氟苯基，2-甲氧基苯基，4-硝基苄基，吡啶基，N-甲基-吡啶鎓-2基或5-甲基-异噁唑基的那些。
这里所用的术语“低级烷基”指含1-8，优选含1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基等。
术语“环烷基”指3-7元饱和碳环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
术语“低级烷氧基”指具有上述术语低级烷基意义的烷氧基。实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基等。
这里所用的“低级链烯基”指含2-8个碳原子，优选含2-4个碳原子，且含至少一个烯属双键的未取代或取代烃链基团，例如烯丙基，乙烯基等。
这里所用的“环烯基”指含至少一个烯属双键的碳环。
这里所用的“低级炔基”指含2-8个碳原子，优选含2-4个碳原子，且含至少一个烯属三键的未取代或取代烃链基。
这里所用的术语“卤素”指全部四种形式，即氯或氯代；溴或溴代；碘或碘代；和氟或氟代。
术语“芳基”指从芳香烃中除去一个氢原子衍生的基团，可为取代的或未取代的。芳香烃可为单核的或多核的。单核型芳基实例包括苯基，甲苯基，二甲苯基，基，异丙苯基等。多核型芳基的实例包括萘基，蒽基，菲基等。芳基可含至少一个选自例如卤素，羟基，氰基，羧基，氨基甲酰基，硝基，氨基，氨基甲基，低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基的取代基。实例包括2-氟苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基等。
术语“芳基-低级烷基”指含芳基的低级烷基，例如苄基。
这里所用的“芳氧基”为含芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。
这里所用的“芳基-低级烷氧基”为含芳基-低级烷基取代基的氧基(即-O-低级烷基芳基)。
这里所用的“杂环”指含至少一个选自氧、氮或硫的杂原子的不饱和或饱和、未取代或取代5-，6-，7-元杂环。杂环的例子包括但不限于下面基团吡啶基，吡嗪基，哌啶基，哌啶子基，N-氧(oxido)-吡啶基，嘧啶基，哌嗪基，吡咯烷基，哒嗪基，N-氧化物-哒嗪基，吡唑基，三嗪基，咪唑基，噻唑基，1，2，3，-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1H-四唑基，2H-四唑基，噻吩基，呋喃基，六亚甲基亚氨基，氧杂环庚基，1H-吖庚因基，噻吩基，四氢噻吩基，3H-1，2，3-噁噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-氧杂二硫杂环戊二烯基，异噁唑基，异噻唑基，4H-1，2，4-噁二嗪基，1，2，5-噁噻唑基，1，2，3，5-噁噻二嗪基，1，3，4-噻二吖庚因基，1，2，5，6-噁三吖庚因基，噁唑烷基，四氢噻吩基，等等。杂环的取代基包括低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，三氯乙基，氨基，巯基，羟基，羧基或氨基甲酰基。取代杂环的优选实例包括5-甲基-异噁唑-3-基，N-甲基-吡啶鎓-2-基，1-甲基四唑基等。
杂环也可被选择性取代的苯环如2，6-二氯苯基取代。优选2，6-二氯苯基-5-甲基-异噁唑基。
另一取代基为例如2-氧代-噁唑烷-3-基，1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基中的氧代。
杂环也可与苯环稠合术语“取代苯基”指单或二取代苯基。
这里所用的用于本发明的可药用盐包括金属盐，铵盐，有机碱的季铵盐和氨基酸盐。优选金属盐实例包括碱金属盐，例如锂(Li+)、钠(Na+)和钾(K+)，碱土金属盐，例如钙(Ca2+)和镁(Mg2+)，尽管其它金属的阳离子形式如铁(Fe2+或Fe3+)，铝(Al3+)和锌(Zn2+)也在本发明范围内。有机碱的季铵盐实例包括四甲基铵(N+(CH3)4)，四乙基铵(N+(CH2CH3)4)，苄基三甲基铵(N+(C6H5CH2)(CH3)3)，苯基三乙基铵(N+(C6H5)(CH2CH3)3)等等。胺盐包括N-乙基哌啶盐，普鲁卡因盐，二苄基胺盐，N，N’-二苄基乙二胺盐，烷基胺盐，或二烷基胺盐以及氨基酸盐例如精氨酸盐或赖氨酸盐。
术语“氨基保护基”指常用于替换氨基的酸性质子的保护基。这些保护基的实例描述在Green T.，有机合成中的保护基，第7章，John Wiley and Sons公司(1981)，218-287页。这些实例包括例如烯丙基，烯丙氧羰基，叔丁基，叔丁氧羰基，苄基，对甲氧基苄基和对硝基苄基。优选烯丙氧基羰基。
术语“羧酸保护基”指常用于替换羧酸的酸性质子的保护基。这类基团的实例描述在Greene，T.，有机合成中的保护基，第5章，152-192页(John Wiley and Sons公司，1981)。这些实例包括例如烯丙基，二苯甲基，对硝基苄基，对甲氧基苄基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基。优选烯丙基。
式I化合物的易水解酯为其羧基(例如2-羧基)以易水解酯形式存在的式I化合物。这类酯的常用实例为低级链烷酰氧基-烷基酯(如乙酰氧甲基，新戊酰氧甲基，1-乙酰氧乙基和1-新戊酰氧乙基酯)，低级烷氧基羰基氧烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲基，1-乙氧基羰基氧基乙基和1-异丙氧基羰基氧基乙基酯)，内酯基酯(如2-苯并〔c〕呋喃酮基和硫代2-苯并〔c〕呋喃酮基酯)，低级烷氧甲基酯(如甲氧基甲酯)以及低级链烷酰氨基甲基酯(如乙酰氨基甲基酯)。也可使用其它酯(如苄基和氰基甲基酯)。这类酯的其它实例如下(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲基酯，2-〔(2-甲基丙氧基)羰基〕-2-戊烯基酯，1-〔〔(1-甲基乙氧基)-羰基〕氧基〕乙基酯，1-(乙酰氧基)乙基酯，(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，1-〔〔(环己氧基)羰基〕氧基〕乙酯和3，3-二甲基-2-氧代丁酯。本领域技术人员应理解本发明化合物的易水解酯可以在化合物的游离羧基，例如在异氧杂头孢烯环2位的羧基处形成。
式I化合物盐的实例在上述“可药用盐”处定义。
式I化合物及其盐和易水解酯可以水合。水合可在生产过程中实现，也可因初始无水产物的吸湿性能而逐渐发生。
本发明化合物用于预防和治疗传染性疾病。它们也具有良好的口服吸收性能。
本发明产物可用作药剂，例如以肠道(口服)给药药剂形式。本发明产物可以片剂，包衣片剂，糖锭，软和硬明胶胶囊，溶液剂，乳剂或悬浮剂形式口服给药，或以栓剂形式直肠给药。
含这些化合物的药物组合物可用本领域技术人员熟悉的常规步骤制备，例如通过将活性成分与合适的无毒、惰性、治疗上相容的固体或液体载体和如果需要，通常的药物助剂一起组成剂型。
预计这些化合物最终成为适于口服或非肠道给药剂型的组合物。本发明组合物可含任何一种常用于生产药物制剂的助剂作为选择性成分。因此，例如，在将本发明组合物配成所需口服剂型时，可使用填充剂如共沉淀的氢氧化铝-碳酸钙，磷酸二钙或乳糖；崩解剂如玉米淀粉；和润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙等，作为选择性组分。然而应当完全理解，这里定义的选择性组分仅作例子给出，本发明不受其应用的限制。本领域众所周知的其它助剂可用于实施本发明。
适于作为载体材料的为无机和有机载体材料。这样，对于片剂，包衣片剂，糖锭和硬明胶胶囊来说，可以使用例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其盐。软明胶胶囊的适宜载体例如为植物油，蜡，脂肪和半固体及液体多元醇(取决于活性物质的性质；然而软明胶胶囊不需要载体)。制备溶液剂和糖浆剂的适宜载体材料例如为水，多元醇，蔗糖，转化糖和葡萄糖。栓剂的适宜载体材料例如为天然的或硬化油，蜡，脂肪及半液体或液态多元醇。
预计通常的防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐，缓冲液、包衣剂和抗氧剂作为药物助剂。
式I化合物及其盐，或水合物可优选用于非肠道给药，且为此目的优选制成用常规试剂如水或常用等渗盐溶液稀释的冻干物或干粉制剂。
取决于药理活性化合物的性质，药物制剂可含预防和治疗哺乳动物，人和非人的传染性疾病的化合物，通常日剂量为大约10mg-大约4000mg，特别是大约50mg-大约3000mg，本领域技术人员将会了解剂量也取决于年龄，哺乳动物的病情及要预防或治疗的疾病种类。日剂量可以一次剂量给药，也可分几次剂量给药。可以使用大约50mg，100mg，250mg，500mg，1000mg和2000mg的平均一次剂量。
试验本发明代表性化合物。
在Mueller Hinton琼脂中用琼脂稀释法在微生物谱中由最小抑制浓度测定体外活性。
试验了下列化合物(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)〕-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例24)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例25)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(4-硝基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例26)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(环丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(实施例27)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(异丁基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例28)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(5-甲基-异噁唑基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例29)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例30)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(4-羟基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例31)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例32)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔2-氧代-1-(2-吡啶基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例33)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基-吡啶鎓-2-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例34)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔1-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例35)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(4-硝基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例36)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(4-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例37)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例38)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(5-甲基-异噁唑基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例39)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例40)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例41)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例42)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(异丁基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例43)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例44)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例45)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例46)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(4-硝基-苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例47)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(5-甲基-异噁唑基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例48)(E)-(6S，7S)-7-〔〔3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基羰基〕-氨基〕-3-〔(E)-1-(异丁基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例49)(6S，7S)-3-〔(E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔2-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)乙酰氨基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例50)(6S，7S)-7-乙酰氨基-3-〔(E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠(实施例51)结果表示如下最小抑制浓度值(mg/L)实施例号 金黄色金黄色E.faecalis E.faecium 大肠杆菌 E.cloacae葡萄球葡萄球ATCC25922 908SSi菌6538菌887 29212QK 5/90244 4 44 8 8254 4 18 4 8264 4 24 8 8274 4 24 4 8282 4 14 4 8294 8 18 8 8302 2 14 2 4312 2 14 4 8328 4 28 8 833168 28 8 1634161616 ＞32 ＞32 ＞32354 2 28 2 4364 4 32 32 1 ＞32374 4 32 32 1 1388 8 32 ＞32 0.12 0.5394 4 16 32 0.5 1408 8 32 ＞32 0.5 1414 4 16 32 1 2421 2 0.5 16 2 8
43 1 1 1 32 1 244 1 1 0.516 1 445 1 1 1 16 2 245 0.5 1 0.516 1 247 1 0.52 16 2 248 1 1 1 32 1 249 _ 1 _ _ ＞32 _50 _ 2 _ _ 8 _51 _ 4 _ _ 16 _本发明式I化合物及其可药用盐，水合物，或易水解酯可按本发明由下列方法生产(a)用酰化试剂处理下式III化合物或其酯或盐，
其中R2如式I中所定义，或(b)为生产其中R1和/或R2可含游离氨基，羟基或羧基的式I化合物，除去式IV化合物或其盐中的氨基，羟基和/或羧基保护基，或将硝基还原为氨基
其中Rh为氢或羧基保护基，Rf同R1，Rg同R2，条件是至少满足下列条件之一(i)Rh为羧酸保护基，
(ii)Rf为在R1下定义的带硝基，保护的氨基，保护的羟基和/或保护的羧基的残基，(iii)Rg为在R2下定义的带硝基，保护的氨基，保护的羟基和/或保护的羧基的残基，或(c)为生产式I化合物的易水解酯，将式I羧酸进行相应酯化，或(d)为生产式I化合物的盐或水合物或所述盐的水合物，将式I化合物转化成盐或水合物或转化成所述盐的水合物。
化合物III与酰化试剂按照实施方案(a)反应可按本身已知的方法进行。
用于实施方案(a)中的酰化试剂实例为活化羧酸如酰氯，酸酐，反应性酯和羧酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯，2-苯并噻唑基硫酯，或1-羟基-苯并三唑酯。例如，2-苯并噻唑基硫酯可与式III化合物在惰性有机溶剂中如在二甲基甲酰胺，二氯甲烷，乙酸乙酯等中进行反应。通过羧酸与1-羟基苯并三唑和碳化二亚胺，尤其是N，N’-二环己基碳化二亚胺或N，N’-二异丙基碳化二亚胺在惰性有机溶剂，优选二氯甲烷，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙腈或乙酸乙酯中反应可使用1-羟基苯并三唑酯。
式III化合物中的羧基可以保护，例如通过酯化形成易裂开的酯如烯丙基-，叔丁基-，二苯甲基-，对-硝基苄基-，对-甲氧基苄基-酯。
式III化合物中7-氨基可被肽化学中使用的基团如烯丙氧基羰基，叔-丁氧基羰基，对-硝基-苄氧羰基或苄氧羰基，三苯甲游基或二苯甲基保护。优选为烯丙氧基羰基。
式III的7-氨基化合物与羧酸或其活性衍生物的反应通常在大约-40℃和+60℃之间的温度下，例如于室温下进行。
式III化合物可通过相应烯丙酯IVa的钯辅助脱保护得到
其中R2如上所定义。
或对于使用不同于烯丙酯的酯，通过断裂烯丙基氧基羰基-氨基-保护基，加入酰化试剂和断裂酯基而得到式III化合物。
本发明方法的实施方案(b)涉及存在于式IV化合物中的受保护的氨基，羟基或羧基的脱保护并可按如下进行氨基保护基的除去氨基保护基可通过使用例如含水甲酸进行酸解(例如叔丁氧基羰基或三苯甲游基)断裂。
对于烯丙氧基羰基保护基，于大约-30℃-+40℃的温度下在非质子传递溶剂如二氯甲烷，己烷，乙醚，甲苯或四氢呋喃中在Pd-π配合物清除剂如双甲酮，吡咯烷，丙二酸二烷基酯，三烷基锡氢化物存在下使用Pd(O)(通过用三烷基锡氢化物还原Pd-双三苯基膦-二氯化物就地产生)。羟基保护基的除去可能的羟基保护基为本领域公知的，例如苄基或对硝基苄基。
为保护羟基亚氨基，可使用三苯甲游基或乙酰基。
例如这些保护基按下面除去-三苯甲游基，在酸性溶剂，如大约0℃-50℃下的90％甲酸，或大约-20℃-25℃三氟乙酸中的三乙基硅烷；在大约-50℃-25℃的盐酸的有机溶液中；-乙酰基于大约0℃-50℃下用乙醇/水中的弱无机碱如碳酸氢钠；-苄基，对-硝基苄基于大约0℃-50℃在溶剂如醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸、二甲基甲酰胺等或其混合物中用氢或氢供体如环己烯或环己二烯和催化剂如Pd/C。羧基保护基的除去可以利用温和条件下易于转化为游离羧基的酯形式作为酯保护基，可列举的酯保护基例如为叔丁基，对硝基苄基，对-甲氧基苄基，二苯甲基，烯丙基，等。
这些保护基可按如下除去二苯甲基于-40℃-室温下用三氟乙酸和苯甲醚，苯酚，甲苯酚或三乙基硅烷；在醇如乙醇中或在四氢呋喃中用Pd/C和氢；大约0℃-50℃下用乙酸中的BF3-醚合物；叔丁基于大约-10℃-室温下用含或不含苯甲醚，苯酚，甲苯酚或三乙基硅烷的甲酸或三氟乙酸和溶剂如二氯甲烷；对-硝基苄基于大约0℃-室温下在丙酮/水中用硫化钠；或在醇如乙醇中或在四氢呋喃中用Pd/C和氢；对-甲氧基苄基在约0℃-50℃下用甲酸；或在约-40℃-室温下用三氟乙酸和苯甲醚，苯酚或三乙基硅烷；烯丙基于2-乙基己酸钠或钾盐存在下的Pd(O)催化的烷基转移反应，例如见《有机化学杂志》1982，47，587。
为了按照本发明方法的实施方案(c)生产式I羧酸的易水解酯，式I羧酸优选与含所需酯基的相应卤化物，优选碘化物反应，可借助碱如碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐或有机胺如三乙胺促进该反应。酯化优选在惰性有机溶剂如二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺，二甲亚砜或，尤其是，二甲基甲酰胺中进行。该反应优选在大约0℃-40℃的温度下进行。
式I化合物的盐和水合物或所述盐的水合物按本发明方法实施方案(d)的生产可按本身已知的方法进行；例如，通常在溶剂如水或有机溶剂(例如乙醇，甲醇，丙酮等)中，式I羧酸或其盐与等量所需碱反应。相应地，通过加入有机或无机盐来成盐，成盐温度不重要，通常在室温下成盐，但可在稍高于或低于室温下，例如0℃-+50℃范围内成盐。
水合物的生产通常在生产过程中自动发生或由初始无水产物的吸湿性能引起。为控制水合物的生产，完全或部分无水的式I羧酸或其盐可暴露于潮湿环境(例如大约+10℃-+40℃)。
按照本发明获得产物的方法例子见下面反应方案1。方案1表明获得本发明化合物例如式II化合物的方法。
方案1
方案1维悌希反应1-3其中7-氨基保护基为烯丙氧羰基且羧基保护基为烯丙基的已知3-异氧杂头孢烯醛(1)与维悌希试剂(2)的反应产生偶合产物(3)。该反应在碱存在下进行，碱或为无机碱(氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾等)，有机碱(叔胺)，有机锂化合物如丁基锂或苯基锂或环氧化物如1，2-环氧丁烷。使用无机碱时，优选溶剂为水和与水混溶的溶剂(丙酮，四氢呋喃或醇等)；使用有机碱时，优选惰性溶剂如二氯甲烷，氯仿，苯，四氢呋喃；使用有机锂时，优选苯和四氢呋喃；使用环氧化物时，优选环氧化物本身(例如，1，2-环氧丁烷)。反应温度范围为-20℃-80℃。优选条件在实施例中举例说明。
在方案1的正常维悌希反应中，E异构体为主产物。总是形成少于10％的Z异构体，其量取决于试剂和条件。
维悌希试剂(2)的生产可用本身已知的方法进行；例如，用欧洲专利申请EPA 0620255中描述的Dowex催化剂环化N-取代的二溴化物。脱保护3-4除去羧酸保护基Rh和氨基保护基Rf，所用反应条件取决于保护基的性质。
氨基保护基为烯丙氧羰基且羧基保护基为烯丙酯时，使用就地产生的Pd(O)。氨基保护基为叔丁氧基羰基且羧基保护基为二苯甲基时，使用三氟乙酸，温度为大约-20℃-大约室温。酰化3-4可用已知试剂，优选酸酐，亚硫酰氯，草酰氯，二环己基碳化二亚胺，双-〔苯并噻唑基-(2)〕二硫化物，N-羟基苯并三唑或2-卤代N-甲基-吡啶鎓盐活化的有机酸进行化合物(4)的酰化。反应在含或不含碱(无机或有机碱)的情况下进行，取决于活化方法和溶剂的范围，可以使用从水和与水混溶的溶剂到惰性溶剂如氯仿，二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)。如果必要，可用适于除去保护基的反应条件进一步脱去R3基。
化合物(5)的2-羧酸功能基转化成体内易水解的前药酯。
方案2表明方案1的异氧杂头孢烯醛的生产。
方案2
Z＝苄氧羰基；THP＝四氢吡喃基；DMB＝2，4-二甲氧基苄基；Alloc＝烯丙氧基羰基；TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基；DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯。
方案2的原料的生产在下面称为“制备例1-9”中的描述举例说明。
实施例1-23表明按维悌希反应方案1，1-3制备二烯丙基乙烯基异氧杂头孢烯。
随后的“实施例24-51”说明本发明终产物的生产。I基础醛的制备制备例1(方案2，1-2)(3S，4S)-〔1-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-氧代-4-〔(R)-和-〔(S)-四氢吡喃-2-基氧基甲基〕-氮杂环丁烷-3-基〕-氨基甲酸苄酯的1∶1混合物1g(5.25mmol)对甲苯磺酸一水合物加到107g(0.267mol)(2S，3S)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(羟甲基)-4-氧代-3-氮杂环丁烷基氨基甲酸苄酯在1升四氢呋喃中的悬浮液中。于室温下用2小时滴加41.6ml(38.6 g；0.458mol)3，4-二氢-2H-吡喃。反应混合物搅拌6天。用薄层色谱(洗脱剂乙酸乙酯/正-己烷1∶1，Rf离析物0.09，Rf产物0.18)控制反应。在旋转蒸发器上除去溶剂。用乙酸乙酯/正-己烷1∶1作洗脱剂经硅胶色谱纯化残余物。在正-己烷中搅拌所得晶体。滤出所得晶体，在高真空下干燥。产率110g(85％)白色结晶IR(cm-1)3294，1758，1686，1546，1293，1267MS(ISP)485.3(M+H)+；507.2(M+Na)+制备例2(方案2，2-3)(3S，4S)〔-2-氧代-4-〔(R)-和-〔(S)-四氢吡喃-2-基氧基甲基〕-氮杂环丁烷-3-基〕-氨基甲酸苄酯的1∶1混合物110g(0.227mol)(3S，4S)-〔1-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-氧代-4-〔(R)-和-〔(S)-四氢吡喃-2-基氧基甲基〕-氮杂环丁烷-3-基〕-氨基甲酸苄酯的1∶1混合物溶于1升乙腈并用0.5升水稀释。反应混合物加热至80℃。然后在2小时内分两次加入128g(0.467mol)过硫酸钾。加2N碳酸钠溶液，调节反应混合物pH至5.5。3小时后，反应混合物冷却至室温，用1.5升乙酸乙酯稀释，用氯化钠饱和。加入2N碳酸钠溶液，调节反应混合物pH至7。分离有机相，在硫酸镁上干燥，滤出，在旋转蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯/正-己烷7∶3作洗脱剂经硅胶色谱纯化残余物。产率60g(79％)，黄色油。IR(cm-1)3294，1764，1718，1536，1252MS(ISP)335.2(M+H)+；352.2(M+NH4)+；357.2(M+Na)+制备例3(方案2，3-4)(3S，4S)〔-2-氧代-4-〔(R)-和-〔(S)-四氢吡喃-2-基氧基甲基〕-氮杂环丁烷-3-基〕-氨基甲酸烯丙酯的1∶1混合物60g(0.179mol)(3S，4S)-〔-2-氧代-4〔(R)-和-〔(S)-四氢吡喃-2-基氧基甲基〕-氮杂环丁烷-3-基〕-氨基甲酸苄酯的1∶1混合物溶于800ml乙酸乙酯，在5g Pd/C(10％Pd)上氢化。在常压下在氢气下搅拌悬浮物。在玻璃纤维上吸滤出催化剂，在旋转蒸发器上浓缩滤液。高真空干燥所得无色油，将其溶于700ml二氯甲烷，并冷却至-20℃。剧烈搅拌反应混合物，加入15.9ml(15.6g，0.197mol)吡啶。在30分钟内滴加21ml(23.81g，0.197mol)氯代甲酸烯丙酯在100ml二氯甲烷中的溶液，使温度上升至-10℃。于-10℃再搅拌反应混合物2小时，用500ml二氯甲烷稀释，用水(500ml)，0.1M HCl(500ml)和20％氯化钠溶液(500ml)连续萃取。在硫酸镁上干燥有机相，滤出，在旋转蒸发器上浓缩。用乙酸乙酯/正-己烷1∶1作洗脱剂经硅胶色谱纯化残余物。产率44.8g(88％)无色油。IR(cm-1)3293，1764，1724，1537，1259MS(ISP)285，3(M+H)+；302，3(M+NH4)+；307，2(M+Na)+制备例4(方案2，4-5)(3S，4S)-〔3-烯丙氧基羰基氨基-2-氧代-4-〔(R)-和〔(S)-四氢吡喃-2-基氧基甲基〕-氮杂环丁烷-3-基〕-乙酸烯丙酯的1∶1混合物
12.3g(0.089mol)碳酸钾加入(3S，4S)〔-2-氧代-4-〔(R)-和-〔(S)-四氢吡喃-2-基氧基甲基〕-氮杂环丁烷-3-基〕-氨基甲酸烯丙酯(19.5g；0.068mol)的1∶1混合物在200ml二甲基甲酰胺中的溶液中。然后于室温下滴加13.5g(0.075mol)溴乙酸烯丙酯。搅拌反应混合物48小时，在玻璃纤维上吸滤。滤液在旋转蒸发器上浓缩。残余物溶解于500ml乙酸乙酯，并用20％氯化钠溶液萃取。在硫酸镁上干燥有机相，在旋转蒸发器上浓缩。用乙酸乙酯/正己烷1∶1作洗脱剂经硅胶色谱纯化残余物。产率16g(61％)，无色油。IR(cm-1)3312，1770，1726，1535，1420，1248MS(ISP)383.2(M+H)+；405.2(M+Na)+制备例5(方案2，5-6)2-〔(3S，4S)-3-烯丙氧基羰基氨基-2-氧代-4-〔(R)-和-〔(S)-四氢吡喃-2-基氧基甲基〕-氮杂环丁烷-1-基〕-4-(叔丁基甲硅烷基(silylanyl)氧基)-3-氧代-丁酸烯丙酯的1∶1混合物24g(0.063mol)(3S，4S)-(3-烯丙氧羰基氨基-2-氧代-4-〔(R)-和〔(S)-四氢吡喃-2-基-氧基甲基〕-氮杂环丁烷-1-基)-乙酸烯丙酯的1∶1混合物溶于300ml四氢呋喃并冷却至-78℃。于-78℃滴加1M双-三甲基甲硅烷基-氨基锂在四氢呋喃中的溶液(63ml，0.063mol)。30分钟后滴后8.03ml(0.063mol)三甲基氯代硅烷，反应混合物再搅拌45分钟。然后滴加1M双-三甲基硅烷基氨基锂在四氢呋喃中的另一份溶液(126ml，0.126mol)。30分钟后，加入14.4g(0.0689mol)叔丁基-二甲基甲硅烷氧基乙酰氯。于-78℃再搅拌反应混合物2小时。温度升至-20℃，于-20℃保持1小时，再冷却至-78℃，用氯化铵的饱和溶液(200ml)处理。温度升至0℃。加入2N HCl，调节反应混合物pH至5。然后加入300ml乙酸乙酯。用水(300ml)和氯化钠水溶液(300ml)洗涤有机相。在硫酸镁上干燥有机相，在旋转蒸发器上浓缩。用乙酸乙酯/正-己烷3∶7作洗脱剂经硅胶色谱纯化残余物。产率24g(70％)无色油。IR(cm-1)3316，2949，1775，1734，1650，1527，1251MS(ISP)555.3(M+H)+；572.4(M+NH4)+制备例6(方案2，6-7)2-〔(3S，4S)-3-烯丙基氧基羰基氨基-2-羟甲基-4-氧代-氮杂环丁烷-1-基〕-4-(叔-丁基甲硅烷基氧基)-3-氧代-丁酸烯丙酯于0℃分批将15.5g(0.060mol)溴化镁-乙醚化物加至乙-〔(3S，4S)-3-烯丙氧基羰基氨基-2-氧代-4-〔(R)-和-〔(S)-四氢吡喃-2-基氧基甲基〕-氮杂环丁烷-1-基〕-4-(叔丁基-甲硅烷基氧基)-3-氧代-丁酸烯丙酯的1∶1混合物(11.6g，0.020mol)在300ml乙醚中的溶液。2小时后于0℃加入150ml水。用饱和氯化钠溶液洗有机相，在硫酸镁上干燥。蒸发溶剂，用乙酸乙酯/正-己烷1∶1作洗脱剂在硅胶色谱上纯化残余物。产率5.9g(62％)，黄色油。IR(cm-1)3403，1735，1648，1520，1254MS(EI)470(M)；413(M-tBu)制备例7(方案2，7-8)(6S，7S)-7-烯丙基氧基羰基氨基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯于-30℃向2-〔(3S，4S)-3-烯丙氧基羰基氨基-2-羟甲基-4-氧代-氮杂环丁烷-1-基〕-4-(叔丁基-甲硅烷基氧基)-3-氧代丁酸烯丙酯(5.9g，0.0125mol)在100ml四氢呋喃中的溶液中加入4.9g(18.8mmol)三苯基膦。5分钟后，滴加2.7ml(17.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯。温度升至0℃，于0℃搅拌反应混合物30分钟。然后加入20ml饱和氯化铵溶液。用150ml乙酸乙酯稀释反应混合物。在硫酸镁上干燥有机相。蒸发溶剂，用乙酸乙酯/正-己烷3∶7作洗脱剂在硅胶上色谱纯化残余物。产率3.4g(60％)黄色油IR(cm-1)3320，1785，1717，1616，1540，1467MS(ISP)453.3(M+H)+；470.3(M+NH4)+制备例8(方案2，8-9)(6S，7S)-7-烯丙基氧基羰基氨基-3-羟甲基-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯3.4g(7.5mmol)(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯溶于20ml乙腈。溶液冷却至0℃。加入乙腈中的7.5ml(0.015mol)2N HF。反应混合物温热至室温，搅拌3小时。所得溶液冷却至0℃，用100ml乙酸乙酯稀释。加入饱和碳酸氢钠溶液，调节溶液pH至6.5。用饱和氯化钠溶液洗有机相，在硫酸镁上干燥。蒸发溶剂，用乙酸乙酯/正-己烷1∶1作洗脱剂在硅胶上色谱纯化残余物。产率2.3g(88％)油IR(cm-1)3474，3330，1777，1710，1611，1540MS(ISP)321.2(M+H-H2O)；339.2(M+H)+；361.1(M+Na)+制备例9(方案2，9-10)(6S，7S)-7-烯丙基氧基羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯845mg(2.5mmol)(6S，7S)-7-烯丙基氧基羰基氨基-3-羟甲基-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯溶于20ml二氯甲烷。于0℃加入47mg(0.39mmol)溴化钾，106mg(1.26mmol)碳酸氢钠和5ml水。然后加入59.7mg(0.38mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基。剧烈搅拌反应混合物，滴加2.5ml12％次氯酸钠溶液。30分钟后于0℃用100ml二氯甲烷稀释反应混合物。用500ml50％氯化钠溶液洗有机相，在硫酸镁上干燥，滤出。蒸发溶剂。产率780mg黄色油。IR(cm-1)3341，1793，1720，1687，1587，1534，1382MS(ISP)337.2(M+H)+；359.2(M+Na)+II二烯丙基乙烯基异氧杂头孢烯的制备；维悌希反应方案1，1-3实施例1(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯780mg(2.5mmol)(6S，7S)-7-烯丙基氧基羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯溶于30ml氯化乙烯和1，2-环氧丁烷的1∶1混合物。然后加入1.4g(2.75mmol)〔2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-3-吡咯烷基〕-三苯基-溴化鏻。剧烈搅拌白色悬浮物，加热至40℃。用薄层色谱(洗脱剂乙酸乙酯/正-己烷1∶1，Rf离析物0.39，Rf产物0.16)控制反应。3小时后用100ml二氯甲烷稀释反应混合物。用150ml饱和氯化钠溶液洗有机相，在硫酸镁上干燥。蒸发溶剂，用乙酸乙酯/正-己烷1∶1作洗脱剂经硅胶色谱纯化残余物。产率950mg(78％)非晶形固体IR(cm-1)3426，1779，1711，1646，1566，1535，1390MS(ISP)486.2(M+H)+；503.2(M+NH4)+508.1(M+Na)+按前述实施例的步骤，制备下列其它化合物实施例2(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯与〔2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷基〕-三苯基溴化鏻反应。IR(cm-1)3436，1776，1710，1640，1530，1391，1309MS(ISP)480.2(M+H)+实施例3(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-(4-硝基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯与〔2-氧代-1-(4-硝基苄基)-3-吡咯烷基〕-三苯基溴化鏻反应。IR(cm-1)3423，1779，1712，1522，1387，1347MS(ISP)539.2(M+H)+；556.2(M+Na)+实施例4(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯与〔1-(环丙基)-2-氧代-3-吡咯烷基〕-三苯溴化鏻反应。IR(cm-1)3430，1780，1712，1643，1562，1388MS(ISP)444.4(M+H)+实施例5(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯
(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯与〔1-(异丁基)-2-氧代-3-吡咯烷基〕-三苯基溴化鏻反应。IR(cm-1)3496，1782，1712，1643，1563，1387，1252MS(ISP)458.4(M+H)+实施例6(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯与〔1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2-氧代-3-吡咯烷基〕-三苯基溴化鏻反应。IR(cm-1)3403，1777，1714，1644，1610，1508，1385MS(ISP)485.2(M+H)+实施例7(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-(3-硝基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯与〔1-(3-硝基苯基)-2-氧代-3-吡咯烷基〕-三苯基溴化鏻反应。IR(cm-1)3421，1778，1710，1642，1610，1560，1346MS(ISP)525.0(M+H)+；547.1(M+Na)+实施例8(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-(2-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯与〔1-(2-氟苯基)-2-氧代-3-吡咯烷基〕-三苯基溴化鏻反应。IR(cm-1)3404，1782，1711，1645，1565，1533，1504，1389MS(ISP)498.2(M+H)+实施例9(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔2-氧代-1-(2-吡啶基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯与〔1-(2-吡啶基)-2-氧代-3-吡咯烷基〕-三苯基溴化鏻反应。IR(cm-1)3404，1778，1712，1642，1567，1528，1469，1435，1386，1337，1309，1242MS(ISP)481.3(M+H)+实施例10(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯与〔1-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-3-吡咯烷基〕-三苯基溴化鏻反应。IR(cm-1)3434，1781，1711，1644，1562，1504，1388，1253MS(ISP)510.2(M+H)+实施例11(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-(4-羟基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯与〔2-氧代-1-(4-叔丁氧基羰基氧基-苯基〕-3-吡咯烷基〕-三苯基溴化鏻反应，得到(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-(4-叔丁氧基羰基氧基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯。IR(cm-1)3424，1761，1719，1509，1392，1149MS(ISP)596.3(M+H)+.
595mg(1mmol)(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-(4-叔丁氧基羰基氧基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯溶于2ml二氯甲烷。于25℃加入2ml甲酸。28小时后蒸发溶剂。残余物溶于二氯甲烷/甲醇(9∶1)混合物并用水洗。在硫酸镁上干燥有机相，滤出，在旋转蒸发器上浓缩。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脱剂色谱纯化残余物。产率121mg(24.4％)非晶形固体IR(cm-1)3405，1775，1709，1636，1514，1391MS(ISP)496.1(M+H)+；518.0(M+Na)+II甜菜碱的释放方案1，3-4实施例13(E)-(6S，7S)-7-氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸330mg(0.679mmol)(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯溶于15ml四氢呋喃。室温下加入10mg(2mol％，0.0136mmol)钯-双-(三苯基膦)-二氯化物和0.54ml(3.39mmol)2-乙基己酸。3分钟内滴加0.90ml(988mg，3.39mmol)三丁基氢化锡。10分钟后得到黄色结晶。再搅拌悬浮物2小时，吸滤出晶体，用20ml四氢呋喃和30ml乙酸乙酯洗涤，高真空干燥。产率220mg(89％)IR(cm-1)3433，1773，1692，1643，1565，1266，1155MS(ISP)362.1(M+H)+；384.2(M+Na)+按上述实施例步骤制备下列其他化合物实施例14(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(4-硝基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸从(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-(4-硝基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯起始。IR(cm-1)3433，1766，1679，1638，1603，1520，1347MS(ISP)415.2(M+H)+实施例15(E)-(6S，7S)-7-氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸从(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯起始。
实施例16(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸从(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯起始。IR(cm-1)3433，1768，1683，1638，1563，1404，1364MS(ISN)318.3(M-H)-实施例17(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸从(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯起始。IR(cm-1)3431，1806，1771，1682，1644，1558，1406，1360MS(ISN)334.3(M-H)-实施例18(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸从(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-(5-甲基-异噁唑基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯起始。IR(cm-1)3436，1799，1701，1608，1508，1457MS(ISN)359.3(M-H)-；376.3(M-H+NH3)-实施例19(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(3-硝基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸从(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-(3-硝基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯起始。IR(cm-1)3432，1766，1689，1634，1529，1394，1347MS(ISN)399.2(M-H)-；416.3(M-H+NH3)-实施例20(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(4-羟基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸从(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-(4-羟基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯起始。IR(cm-1)3430，1770，1679，1634，1514，1401，1337MS(ISN)370.2(M-H)-.
实施例21(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(2-氟苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸从(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-(2-氟苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯起始。IR(cm-1)3432，1774，169 2，1638，1564，1504，1400MS(ISP)374.2(M+H)+.
实施例22(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔2-氧代-1-(2-吡啶基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸从(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔2-氧代-1-(2-吡啶基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯起始。IR(cm-1)3434，1773，1691，1635，1587，1469，1436，1391MS(ISN)355.3(M-H)-；372.3(M-H+NH3)-.
实施例23(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸从(E)-(6S，7S)-7-烯丙氧基羰基氨基-3-〔1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸烯丙酯起始。
IR(cm-1)3434，1770，1686，1636，1595，1503，1400MS(ISP)386.2(M+H)+；III甜菜碱的酰化方案1，4-5实施例24(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
按照欧洲专利申请EPA-0620225或H.Tsubouchi等人，《药物化学杂志》1995，38，2152-57于室温下向90mg(0.25mmol)(E)-(6S，7S)-7-氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸在8ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入33mg(0.27mmol)(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-硫代乙酸-S-苯并噻唑-2-基酯。室温下搅拌反应混合物20小时。蒸发二甲基甲酰胺。残余物溶于3ml乙酸乙酯。在玻璃纤维上吸滤所得结晶，并溶于3ml二甲基甲酰胺。然后加入0.1ml(0.2mmol)2N2-乙基-己酸钠溶液。蒸发溶剂，加1.5ml水，在疏水聚合物凝胶(洗脱剂水-乙腈)上色谱分离水相。合并且冻干含产物的级分。产率51mg(33％)淡黄色冻干物IR(cm-1)3430，1758，1668，1638，1532，1392MS(ISP)599.3(M+H)+；621.2(M+Na)+按上述实施例的步骤制备下列其他化合物实施例25(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
从(E)-(6S，7S)-7-氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基硫代乙酸-S-苯并噻唑-2-基酯制备。IR(cm-1)3430，1759，1668，1630，1596，1532，1392MS(ISP)593.3(M+H)+实施例26
(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(4-硝基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
从(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(4-硝基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基硫代乙酸-S-苯并噻唑-2-基酯制备。IR(cm-1)3427，1759，1669，1636，1604，1529，1390，1345MS(ISP)652.4(M+H)+；674.4(M+Na)+实施例27(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(环丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
从(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基硫代乙酸-S-苯并噻唑-2-基酯制备。IR(cm-1)3420，1759，1665，1631，1603，1532，1391MS(ISP)557.2(M+2H-Na)+；579.3(M+H)+实施例28(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(异丁基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
从(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基硫代乙酸-S-苯并噻唑-2-基酯制备。IR(cm-1)3428，2959，1759，1665，1635，1533，1390MS(ISP)573.3(M+H)+；595.3(M+Na)+实施例29(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(5-甲基-异噁唑基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
从(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(5-甲基-异噁唑基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基硫代乙酸-S-苯并噻唑-2-基酯制备。IR(cm-1)3418，1759，1608，1506，1382MS(ISP)598.3(M+2H-Na)+；620(M+H)+实施例30(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
从(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(3-硝基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基硫代乙酸-S-苯并噻唑-2-基酯制备。IR(cm-1)3437，1758，1626，1529，1388，1346MS(ISP)638.3(M+2H-Na)+；660.3(M+H)+实施例31(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(4-羟基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
从(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(4-羟基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基硫代乙酸-S-苯并噻唑-2-基酯制备。IR(cm-1)3435，1758，1629，1513，1392MS(ISP)609.3(M+H)+实施例32(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(2-氟苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
从(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(2-氟苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基硫代乙酸-S-苯并噻唑-2-基酯制备。IR(cm-1)3430，1757，1675，1610，1530，1390MS(ISP)611.4(M+H)+实施例33(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔-2-氧代-1-(2-吡啶基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
从(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔2-氧代-1-(2-吡啶基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸起始。IR(cm-1)3439，1761，1631，1586，1534，1386.MS(ISP)616.3(M+Na)+；594.4(M+H)+实施例34(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶鎓-2-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸
使(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔2-氧代-1-(2-吡啶基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸(实施例33)与碘甲烷反应。IR(cm-1)3428，1780，1686，1634，1569，1382.MS(ISP)608.4(M+H)+实施例35(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠盐
从(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸起始。IR(cm-1)1758，1672，1601，1503，1390.MS(ISP)623.5(M+H)+实施例36(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(4-硝基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
从(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(4-硝基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基硫代乙酸-S-苯并噻唑-2-基酯制备。IR(cm-1)3429，1759，1672，1634，1603，1522，1390，1346MS(ISP)641.3(M+H)+；663.3(M+Na)+实施例37(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(4-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠盐
从(E)-(6S，7S)-7-氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基硫代乙酸-S-苯并噻唑-2-基酯制备。IR(cm-1)3429，1757，1674，1629，1594，1533，1390MS(ISP)582.3(M+H)+；604.2(M+Na)+实施例38(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(环丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
从(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基硫代乙酸-S-苯并噻唑-2-基酯制备。IR(cm-1)3426，3199，1758，1672，1630，1563，1535，1392MS(ISP)546.2(M+H)+；568.2(M+Na)+实施例39(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(5-甲基-异噁唑基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
从(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(5-甲基-异噁唑基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基硫代乙酸-S-苯并噻唑-2-基酯制备。IR(cm-1)3432，3197，1760，1679，1608，1562，1534，1506，1385MS(ISP)587.2(M+H)+；609.2(M+Na)+实施例40(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(异丁基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
从(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基硫代乙酸-S-苯并噻唑-2-基酯制备。IR(cm-1)3424，3196，1758，1672，1634，1534，1390MS(ISP)562.2(M+H)+；584.3(M+Na+H)+实施例41(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
从(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔(3-硝基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基硫代乙酸-S-苯并噻唑-2-基酯制备。IR(cm-1)3437，1759，1675，1632，1529，1345MS(ISP)649.2(M+H)+；671.3(M+Na)+实施例42(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
按照“抗生素杂志，XLIII卷，1564页，1990”于室温下向200mg(0.519mmol)(E)-(6S，7S)-7-氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-吡啶烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸在8ml二甲基乙酰胺中的悬浮液中加入(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基-乙酸-苯并三唑-1-基酯。室温下搅拌反应混合物20小时。蒸发二甲基甲酰胺。残余物溶于150乙酸乙酯/水(1∶1)。分离有机相，用水(50ml)萃取3次，在硫酸镁上干燥。蒸发溶剂，残余物溶于乙酸乙酯/正-己烷。得到(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸。产率204mg(49％)淡黄色结晶IR(cm-1)3437，1775，1677，1635，1503，1395MS(ISP)797.5(M+H)+；814.5(M+NH4)+于室温下将204mg(0.255mmol)(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸溶于1ml甲酸。1小时后于20℃真空下除去甲酸。残余物溶于100ml乙醚。在玻璃纤维上吸滤出结晶，并溶于3ml二甲基甲酰胺中。然后加入0.2ml(0.4mmol)2N2-乙基己酸钠溶液。蒸发溶剂，加3ml水，在疏水聚合物凝胶(洗脱剂水-乙腈)上色谱分离水相。合并和冻干含产物的级分。产率50mg(34％)浅黄色冻干物。IR(cm-1)3430，1758，1666，1630，1532；1503，1391.MS(ISP)555.2(M+H)+；572.4(M+NH4)+577.3(M+Na)+实施例43(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(异丁基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
由(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基乙酸-苯并三唑-2-基酯反应制备(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(异丁基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸。IR(cm-1)3434，1778，1676，1635，1565，1532，1334.MS(ISP)747.5(M+H)+；764.5(M+NH4)+769.5(M+Na)+除去三苯甲游基保护基，得到(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(异丁基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠。IR(cm-1)3429，1757，1664，1632，1534，1390MS(ISP)505.2(M+H)+；522.2(M+NH4)+；527.2(M+Na)+实施例44(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(2-氟-苯基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
由(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(2-氟苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基乙酸-苯并三唑-2-基酯反应制备(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(2-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸。IR(cm-1)3435，1777，1682，1633，1503，1397MS(ISP)785.4(M+H)+；807.4(M+Na)+除去三苯甲游基保护基，得到(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(2-氟苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠。IR(cm-1)3422，1758，1669，1609，1532，1504.1392.MS(ISP)543.1(M+H)+；560.2(M+NH4)+实施例45(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(3-硝基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
由(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(3-硝基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基乙酸-苯并三唑-2-基酯反应制备(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸。IR(cm-1)3437，1758，1626，1529，1388，1346.MS(ISP)812.4(M+H)+；829.4(M+NH4)+；834.3(M+Na)+
除去三苯甲游基保护基，得到(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠。IR(cm-1)3434，1758，1668，1617，1529，1388.MS(ISP)570.2(M+H)+；587.3(M+NH4)+；592.2(M+Na)+实施例46(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(吡啶-2-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
由(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(吡啶-2-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基乙酸-苯并三唑-2-基酯反应制备(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(吡啶-2-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸。IR(cm-1)3430，1775，1684，1630，1532，1389，1309.MS(ISP)768.4(M+H)+；790.4(M+Na)+
除去三苯甲游基保护基，得到(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(吡啶-2-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠。IR(cm-1)3427，1758，1666，1628，1533，1386.MS(ISP)526.1(M+H)+实施例47(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(4-硝基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
由(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(4-硝基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基乙酸-苯并三唑-2-基酯反应制备(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(4-硝基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸。IR(cm-1)3435，1778，1678，1636，1522，1346.MS(ISP)826.5(M+H)+；843.5(M+NH4)+；848.4(M+Na)+除去三苯甲游基保护基，得到(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(4-硝基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠。IR(cm-1)3430，1756，1665，1633，1521，1346.MS(ISP)584.3(M+H)+实施例48(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(5-甲基-异噁唑基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
由(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-(5-甲基-异噁唑基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸和(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基乙酸-苯并三唑-2-基酯反应制备(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(5-甲基-异噁唑基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸。IR(cm-1)3435，1776，1685，1609，1505，1386.MS(ISP)772.4(M+H)+；794.3(M+Na)+除去三苯甲游基保护基，得到(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(5-甲基-异噁唑基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠。IR(cm-1)3435，1758，1609，1506，1384.MS(ISP)530.1(M+H)+；552.2(M+Na)+实施例49(E)-(6S，7S)-7-〔〔3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基羰基〕-氨基〕-3-〔(E)-1-(异丁基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
5.02g(18.45mmol)3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸(CAS登记号3919-76-4，Beilstein 5-27，6-27)溶于140ml乙腈。加入2.8g(27.6mmol)N-甲基-吗啉。然后加入7.36g2，2′-二硫代双苯并噻唑。在两小时内于0℃滴加5.36(32.3mmol)亚磷酸三乙酯在15ml乙腈中的溶液。溶液冷却至-10℃。吸滤出所得结晶，用乙腈和乙醚洗。得到3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-硫代羧酸S-苯并噻唑-2-基酯。产率6.59g(84.7％)IR(cm-1)3436，1669，1575，1425MS(E.I.+QI)＝420(M.)由(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸与3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-硫代羧酸S-苯并噻唑-2-基酯反应制备(E)-(6S，7S)-7-〔〔3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基羰基〕-氨基〕-3-〔(E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠。IR(cm-1)3429，1761，1667，1601，1561，1391.MS(ISP)589.2，591.2(M+H)+；606.2，608.2(M+NH4)+；611.2，613.2(M+Na)+实施例50(6S，7S)-3-((E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-7-〔2-(1-(甲基-1H-四唑-5-基硫基)-乙酰基氨基-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-羧酸钠盐
5.2g(885mmol)(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)-乙酸(CAS登记号55862-52-7；Saito，Seiki等人，合成快讯(Synlett)(1993)，2，139-40，29)溶于100ml二甲基甲酰胺。然后加入3.44g(32.84mmol)N-羟基琥珀酰亚胺。然后加入6.78gN，N′-二环己基碳化二亚胺。几分钟后得到白色沉淀。再搅拌悬浮液5天。滤出结晶。真空除去二甲基甲酰胺。残余物溶于60℃的60ml乙醇乙酯，滤出，用30ml乙酸乙酯洗(3次)，高真空干燥。得到1-甲基-1H-四唑-5-基-硫基-乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯。产率6.54g(80.7％)IR(cm-1)3497，1740，1627，1415，1199MS(E.I.+QI)＝272(M+H)+由(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-〔1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸与(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)-乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯反应制备(6S，7S)-3-((E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-7-〔2-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)-乙酰基氨基)-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠。IR(cm-1)3434，1759，1677，1641，1597，1393.MS(ISP)492.2(M+H)+；509.1(M+NH4)+；514.0(M+Na)+实施例51(6S，7S)-7-乙酰基氨基-3-〔(E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸钠
(E)-(6S，7S)-7-氨基-3-(1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕-辛-2-烯-2-羧酸与乙酐(acetanhydride)反应。IR(cm-1)3439，1760，1674，1640，1599，1556，1392.MS(ISP)378.2(M+H)+；395.3(M+NH4)+；400.2(M+Na)+
权利要求
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为式a-g之一的残基
其中j为0，1，2或3；R3为氢，低级烷基，环烷基，氨基甲酰基-低级烷基，芳基-低级烷基；R10为氢，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基或环烯基，选择性地被至少一个选自卤素，氰基，硝基，氨基，巯基，烷硫基或氰基-甲硫基的基团取代的低级烷基或低级链烯基；R11为未取代的或被至少一个选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、三氟甲基或氨基甲基的基团取代的芳基；未取代的或被至少一个选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、三氟甲基、氨基甲基的基团取代的或被选择性取代的苯基取代的或与苯环稠合的杂环；R12为氨基，酰基氨基，羟基，硫酸基，羧酸盐，受保护的羧基或叠氮基。
5.权利要求4的化合物，其中R1为式a的残基。
6.权利要求5的化合物，其中R1为乙酰基。
7.权利要求4的化合物，其中R1为式b的残基。
8.权利要求7的化合物，其中R1为2，6-二氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基-羰基。
9.权利要求4的化合物，其中R1为式f的残基。
10.权利要求9的化合物，其中R1为1-甲基-四唑-5-基硫基乙酰基。
11.权利要求4的化合物，其中R1为式g的残基。
12.权利要求11的化合物，其具有式II结构，
其中R2如权利要求1定义，R3如权利要求4定义。
13.权利要求12的化合物，其中R3为氢，氨基甲酰基-低级烷基或环烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R3为氢，氨基甲酰基甲基或环戊基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R2为低级烷基，环烷基，芳基-低级烷基，芳基或杂环，未取代或被至少一个选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基的基团取代的低级烷基，芳基-低级烷基，芳基和杂环。
16.权利要求15的化合物，其中R2为异丁基，2，2，2-三氟乙基，环丙基，苯基，3-硝基苯基，4-羟基苯基，2-氟苯基，2-甲氧基苯基，4-硝基苄基，吡啶基，N-甲基-吡啶鎓-2-基或5-甲基-异噁唑基。
17.权利要求1的化合物，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)〕-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(4-硝基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(环丙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(异丁基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(5-甲基-异噁唑基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(4-羟基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔2-氧代-1-(2-吡啶基)-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基-吡啶鎓-2-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔1-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(4-硝基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(4-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(5-甲基-异噁唑基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基甲氧基氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(异丁基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(4-硝基-苄基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-(5-甲基-异噁唑基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(E)-(6S，7S)-7-〔-3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基羰基〕-氨基〕-3-〔(E)-1-(异丁基)-2-氧代吡咯烷-3-亚基甲基〕-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(6S，7S)-3-〔(E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-7-〔2-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)乙酰氨基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠，(6S，7S)-7-乙酰氨基-3-〔(E)-1-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-4-氧杂-1-氮杂-双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸钠。
18.一种特别适于预防和治疗传染疾病的药物制剂，其含有权利要求1-17中任一项的化合物和药用惰性载体。
19.生产权利要求1-17中任一项的化合物的方法，该方法包括(a)用酰化试剂处理下式III化合物或其酯或盐，
其中R2如权利要求1定义，或(b)为生产其中R1和/或R2可含游离氨基，羟基或羧基的式I化合物，除去式IV化合物或其盐中的氨基，羟基和/或羧基保护基，或将硝基还原为氨基
其中Rh为氢或羧基保护基，Rf同R1，Rg同R2，条件是至少满足下列条件之一(i)Rh为羧酸保护基，(ii)Rf为在R1下定义的带硝基，保护的氨基，保护的羟基和/或保护的羧基的残基，(iii)Rg为在R2下定义的带硝基，保护的氨基，保护的羟基和/或保护的羧基的残基，或(c)为生产式I化合物的易水解酯，将式I羧酸进行相应酯化，或(d)为生产式I化合物的盐或水合物或所述盐的水合物，将式I化合物转化成盐或水合物或转化成所述盐的水合物。
20.权利要求1-17中任一项的化合物用作特别适于预防和治疗传染性疾病的药物活性物质。
21.权利要求1-17中任一项的化合物作为或用于生产预防和治疗传染性疾病的药剂的用途。
22.权利要求1-17中任一项的化合物，按照权利要求19的方法或按其明显化学相当方法制备。
23.本文实质性描述的新化合物，制剂，工艺和方法。
全文摘要
本发明涉及通式Ⅰ的异氧杂头孢烯衍生物,其易水解酯,所述化合物的可药用盐以及式Ⅰ化合物和它们的酯和盐的水合物,其中R
文档编号C07D507/06GK1208416SQ97191738
公开日1999年2月17日 申请日期1997年1月9日 优先权日1996年1月16日
发明者C·胡伯施维仁, J－L·斯派克林 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司