专利名称：一种青霉烷酸亚砜二苯甲酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及青霉烷酸亚砜二苯甲酯的制备方法。
背景技术：
如下式所示的青霉烷酸亚砜类化合物是是合成新型β -内酰胺酸抑制剂—— 他唑巴坦的重要中间体也是扩环获得碳孢烯和氧头孢烯类头-20 5°C孢菌-20 5°C 素一一核必需的关键中间体，其以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为起始原料。
权利要求
一种青霉烷酸亚砜二苯甲酯的制备方法，其特征在于它由以下四步反应制得青霉烷酸亚砜二苯甲酯FDA0000025846370000011.tif
2.如权利要求1所述的一种青霉烷酸亚砜二苯甲酯的制备方法，其特征在于第一步反 应的反应温度为-20 5°C，反应时间为1 3h ；化合物6-APA(ii)氢溴酸亚硝酸钠 的摩尔比=1 1 1.5 1 1.5，溶剂为水与乙醇，乙醇在溶剂中的容积比例为30 70%，反应生成物化合物(iii)用有机溶剂提取然后水洗，再转入第二步反应，所述有机溶 剂为二氯甲烷或氯仿。
3.如权利要求1所述的一种青霉烷酸亚砜二苯甲酯的制备方法，其特征在于第二步反 应的反应温度为-20 5°C，反应时间l_8h，在乙酰丙酮酸钼催化下与双氧水进行反应，对 反应产物混合物进行离心甩干，在20 25°C真空烘料，得化合物(iv)。
4.如权利要求1所述的一种青霉烷酸亚砜二苯甲酯的制备方法，其特征在于第三步反 应中将化合物(iv)溶于有机溶剂，反应温度为-20 5°C，反应时间为3 20h，在DCC以 及催化量的DMAP条件下与二苯甲醇进行缩合，得到化合物(ν)，然后采用以下步骤提纯化 合物(ν)加水以及碳酸氢钠水溶洗，有机相蒸馏回收有机溶剂，再加入甲苯进行结晶，离 心甩干得固体化合物(ν)。
5.如权利要求1所述的一种青霉烷酸亚砜二苯甲酯的制备方法，其特征在于在第四步 反应中，将化合物(ν)在-10 15°C，反应时间为0. 5 5. 0h，在锌粉与醋酸铵或氯化铵作 用下在水与四氢呋喃或乙酸乙酯与水做溶剂还原得到化合物(i)。
6.如权利要求1所述的一种青霉烷酸亚砜二苯甲酯的制备方法，其特征在于第二步反 应中，化合物(iii)与乙酰丙酮酸钼，双氧水的摩尔比1 0.01 1 1.0 2，用酸调pH =1. 5 3. 0，所用酸选自盐酸、硫酸、磷酸、草酸，反应温度-5V 0°C，双氧水的浓度为质 量百分数30-50%，反应溶剂为CH2CL2或氯仿。
7.如权利要求4所述的一种青霉烷酸亚砜二苯甲酯的制备方法，其特征在于第三步反 应中，化合物(iv) DCC 二苯甲醇DMAP的摩尔比1 1 2 1. 0 1. 1 0. 01 0. 05，有机溶剂为二氯甲烷或氯仿，温度为-20°C 5°C，反应时间为5 10. Oh。
8.如权利要求1所述的一种青霉烷酸亚砜二苯甲酯的制备方法，其特征在于第四步反 应中，化合物(ν)锌粉醋酸铵或氯化铵的摩尔比1 1.5 3 3 9。
9.如权利要求1所述的一种青霉烷酸亚砜二苯甲酯的制备方法，其特征在于第四步反应的产物带用以下方法提纯过滤，水相用THF或EA提取，合并有机相蒸馏有机相，加入甲 苯进行结晶，离心甩干得白色固体化合物(i)。
全文摘要
本发明提供一种青霉烷酸亚砜二苯甲酯的制备方法，它由以下四步反应制得青霉烷酸亚砜本发明制备方法采用氢溴酸做溴化剂代替溴化钾以及溴素，用双氧水做氧化剂代替过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸，既安全又环保；另外，双氧水在乙酰丙酮酸钼的催化作用下与化合物(iii)反应能够明显提高反应摩尔收率，反应摩尔收率达90％；用锌粉代替钯碳做还原剂，反应无需高压设备，本发明简化工艺操作步骤，易于工业化生产，降低生产成本。
文档编号C07D499/04GK101935324SQ20101027559
公开日2011年1月5日 申请日期2010年9月8日 优先权日2010年9月8日
发明者刘雨林, 包建华, 彭孙兵, 赵小平, 马俊 申请人:景德镇市富祥药业有限公司