专利名称：新的头孢烯化合物的水溶性抗生素组合物和水溶性盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的头孢烯化合物的水溶性抗生素组合物及其盐。
更具体讲，本发明涉及水溶性抗生素组合物及其制备方法，该组合物包括头孢烯化合物结晶体和药物上可接受的碳酸盐。
此外，本发明涉及新的头孢烯化合物的盐及其制备方法，涉及包括上述化合物及其盐的药物组合物，并涉及它们的用途。
以前，已经制备了许多包括在下列化学式(Ⅱ)范围内的化合物，例如，在欧洲专利公开号0027599和0188255中所叙述的。
其中R1是脂族烃的残基，它可以有合适的取代基，和R2是杂鎓基(低级)烷基。
上述头孢烯化合物或其酸加成盐显示了高度的抗菌活性，能抑制包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的各种各样致病菌。然而，由于它的结晶态在水中的溶解度低以及它的无定形固态物的稳定性低，因此妨碍了它作为注射用药剂的发展。
为克服这些缺点，本发明的发明人进行了深入的研究，因此，他们从研究中发现，头孢烯化合物(Ⅱ)的结晶体或其酸加成盐在水中的溶解度可通过用碳酸盐制成所述结晶的组合物而显著地改进，即在一种碳酸盐的存在下，将该头孢烯化合物(Ⅱ)的结晶溶于水。
另外，本发明人继续他们的研究，并发现在所述的组合物的水溶液中，制备成由头孢烯化合物(Ⅱ)衍生的新的头孢烯化合物盐，并且它在水中是具很高溶解度。
因此，，本发明的第一目的是提供水溶性抗生素组合物，该组合物包括头孢烯化合物和药物上可接受的碳酸盐的晶体。
本发明的第二目的是提供制备上述抗生素组合物的方法。
本发明的第三目的是提供水溶性的新的头孢烯化合物的盐，它能有效地抗许多致病微生物。
本发明的第四目的是制备新的头孢烯化合物的盐的方法。
本发明的第五目的是提供包括新的头孢烯化合物的盐的药物组合物的方法。
本发明的第六目的是提供新的头孢烯化合物用于治疗在人类或动物中致病菌引起的感染性疾病的用途。
关于该头孢烯化合物(Ⅱ)和下文将提到的新的头孢烯化合物盐(Ⅰ)，当然所有所述的化合物包括顺式异构体，反式异构体及其混合物。该顺式异构体是表示一个具有用下式表示的基团的几何异构体
(其中R1如下述定义)和该反式异构体是表示另一个具有下式基团的几何异构体
(其中R2如下述定义)并且在本发明中顺式异构体是优选的。
水溶性抗生素组合物本发明的水溶性抗生素组合物是新颖的物质并包括按下列化学式的头孢烯化合物结晶体或其酸加成盐，及其药物上可接受的碳酸盐。
其中R1和R2各如上述定义。
关于用于头孢烯化合物(Ⅱ)的符号R1和R2的定义，以及在本发明指定包括的范围内的实例和说明将在下面详加解释。
除另有规定外，术语“低级”是指一个具有1-6个碳原子的基团。
合适的脂族烃可以包括环状的或非环的脂族烃，如可以包括具有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，优选的是具有1-4个碳原子的烷基;低级链烯基可以包括具有2-6个碳原子的直链或支链的低级链烯基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、2-戊烯基、5-己烯基等。
象这样定义的脂族烃残基可以具有一个或多个，最好是1-2个合适的取代基，这类合适取代基可以是用于头孢菌素领域中的一个惯用基团如羧基、卤素(如氟、氯、溴等)、氰基、氨基、羟基等。
杂鎓基(低级)烷基的合适杂鎓基部分可以是一个惯用的基团，该基团用作为在头孢烯菌素区域的3位上的取代基，更优选的是它可以包括5至10原子的单环或双环的杂环基团，该基团含有季氮原子，它可以具有一个或多个合适的取代基如氨基甲酰基等。
上述定义的杂鎓基的合适实例可以是吡啶鎓基、环奎宁鎓基或下式的基团，
它们分别可以具有氨基甲酰基。
该杂鎓基(低级)烷基的合适低级烷基部分可以是如上述例示的具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基。
头孢烯化合物(Ⅱ)的合适的酸加成盐是常规的非毒性的、半、一或二-药物上可接受的酸加成盐，该盐是通过该头孢烯化合物(Ⅱ)和单或多元酸形成的，并可以包括无机的酸加成盐(如盐酸盐、硫酸盐等)或有机的酸加成盐(如乙酸盐等)等，在这些盐中最优选的是盐酸盐和硫酸盐。
头孢烯化合物(Ⅱ)或其酸加成盐可以它的水合物形式存在。
化合物(Ⅱ)或其酸加成盐的合适水合物可以包括一水合物、二水合物等，它能用于制备本发明的水溶性抗生素组合物，这些水合物中最优选的是它的二水合物。
合适的药物上可接受的碳酸盐是碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、碳酸铵、碳酸氢铵等。
该药物上可接受的碳酸盐相对于该头孢烯化合物(Ⅱ)或其酸加成盐的比例并没有特别的限定，可以在符合下述条件情况下选择任何一种比例，该条件是能使头孢烯化合物(Ⅱ)易于溶解，但不会给患者带来有害的影响。
该药物上可接受的碳酸盐相对于头孢烯化合物(Ⅱ)或其酸加成盐的优选比例为1∶5至10∶1(摩尔比)，这比例的选择取决碳酸、头孢烯化合物(Ⅱ)和其酸加成盐的种类。
更具体讲，该药物上可接受的碳酸盐相对于头孢烯化合物(Ⅱ)的酸加成盐的合适比例是使得该药物上可接受的碳酸盐对于头孢烯化合物Ⅱ的酸加成盐的比例，大体上在0.5∶1至4∶1当量范围之内，最好为1∶1至3∶1当量比。
因此，通常象碳酸氢钠这样的一元碱，对于每摩尔头孢烯化合物(Ⅱ)的一元酸的酸加成盐，当该酸的碱度为1时，是使用0.5至4摩尔比例，最好为1至2摩尔比例而象碳酸钠那样的二元碱，对于每摩尔头孢烯化合物(Ⅱ)的一元酸加成盐，当该酸的碱度为1时通常使用0.25至2摩尔范围之内，最好为0.5至1摩尔。
本发明的抗生素组合物是按常规方法，将头孢烯化合物(Ⅱ)的结晶或其酸加成盐与药物上可接受的碳酸盐混合而制成的。在这个混合操作中，还可以掺入某些其它已知的药物添加剂，包括局部麻醉剂如利度卡因盐酸盐，卡波卡因盐酸盐等。这样得到的组合物通常是以无菌方式封装入小药瓶内。
然而，本发明水溶性抗生素组合物的活性组分的剂量更取决于患者的年龄和病情，按照本发明提供用于治疗由致病微生物引起的感染疾病有效的平均单一剂量，基于无水化合物(Ⅱ)为约10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和100mg的化合物(Ⅱ)。通常，每天的施药量按单体可为1mg-约600mg之间，或甚至于更多的量。
在现有的水溶性抗生素组合物中，头孢烯化合物(Ⅱ)的酸加成盐是现有的水溶性抗生素组合物中比较好的组成，因为包括头孢烯化合物(Ⅱ)的酸加成盐的该组合物溶解溶解速度快于那些包括相应的游离头孢烯化合物(Ⅱ)的组合物。头孢烯化合物(Ⅱ)或其盐以及它们的结晶体能按本说明书下文提到的制备合按上述提到的欧洲专利公开文件所叙述的方法来制备。
新的头孢烯化合物盐类在本发明人对上述水溶性抗生素组合物的研究期间，他们发现由该头孢烯化合物(Ⅱ)衍生的新的头孢烯化合物盐的一些类型是在所述组合物的水溶液中形成。作为它们继续研究的结果，本发明人在制备本发明的新头孢烯化合物的水溶性盐方面取得了成功。
新的头孢烯化合物的盐(Ⅰ)能如下表示。
新的头孢烯化合物的盐(Ⅰ)包括按下式的阳离子和阴离子
其中R1和R2分别如上述定义。
关于符号R1和R2的定义，这里可以举出与头孢烯化合物(Ⅱ)那些提到的相同的R1和R2作为实例。
新的头孢烯化合物的盐(Ⅰ)能通过下列图示说明的方法制备。
该新的头孢烯化合物的盐(Ⅰ)包括按下式阳离子和阴离子
合适的阳离子可以是药物上可接受的阳离子，如碱金属阳离子(如钠离子、钾离子等)，碱土金属阳离子(如钙离子、镁离子等)，铵离子等，而最合适的药物上可接受的阳离子是钠离子。
在该阳离子是一个多价阳离子的情况下，通常它与对于该阳离子化合价成等当量的阴离子形成盐。
另外，应该注意到由于在该目的盐(Ⅰ)的分子里存在两个甲酸基(carboxylato)离子，因此能形成不同类型的盐。当两个甲酸基化离子中的一个离子与一个阳离子形成盐时，另一个甲酸基离子可以与R2杂鎓基离子形成分子内盐。
再进一步，该两个甲酸基离子可以同时与阳离子形成盐，在这种情况下，杂鎓基离子与来自用于其制备方法的碱的一种阴离子形成盐。
下文详述用于制备目的盐(Ⅰ)的方法。
该目的盐(Ⅰ)能在碱性的存在下通过化合物(Ⅱ)或其盐与二氧化碳或碳酸盐反应来制备。
起始化合物(Ⅱ)的合适盐是常规的药物上可接受的无毒性的盐，可以包括无机盐如金属盐如碱金属盐(如钠盐、钾等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)，铵盐等;还可以包括有机盐如有机胺盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、普鲁卡因盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基亚乙基-二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)甲盐、苯乙基苄胺盐、二苄基亚乙基二胺盐等)等;也包括有机羧酸或磺酸盐(如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等);并包括无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等);以及与碱性的或酸性的氨基酸所成的盐(如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐等)等等。
二氧化碳能以不同的状态提供，如干冰、碳酸气等。
在这个反应中，阳离子可以是药物上可接受的阳离子，它是由用于制备目的盐(Ⅰ)所用的碱来提供的，最好的碱是碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)，碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁、氢氧化钙等)，弱酸的上述碱或碱土金属盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钙等)，或是能提供药物上可接受的阳离子的任何其它碱。
用于该反应的合适的碳酸盐可以是与在水溶性抗生素组合物中那些给定的药物上可接受的碳酸盐相同的盐。
该反应通常在常规溶剂如水、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其它对反应没有不利影响的任何有机溶剂。在这些溶剂中，亲水性溶剂可以与水混合使用。
对反应温度的要求并不严格，通常，该反应在冷却至加热的条件下进行。
本发明的目的盐(Ⅰ)是新颖化合物，它显示了高度的抗菌活性，能抑制包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的各种各样致病菌，此外，它同相应的游离氨基噻二唑化合物比较，在水中有更高的溶解性，因此它可用作抗菌剂。用于治疗场合时，按照本发明的盐能以常规的药物制剂形式使用，该药剂含有作为活性组分的所述盐与药物上可接受的载体相混合，这些载体可以是适用于口服、肠胃外或外部施药的例如有机的或无机的固体或液体赋形剂。该药物制剂可以是固体形式如胶囊、片剂、糖衣丸、油膏或栓剂;也可以是液体形式如溶液、悬浮液或乳剂。如有需要，在上述制剂中还可以包括辅助物质如稳定剂、湿润剂或乳化剂、缓冲剂和其它常用的添加剂如乳糖、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、甘醇等。
同时，该盐的服用剂量可以变化，这取决于患者的年龄和病情。提供用于治疗因致病菌引起的感染疾病的按照本发明的盐的平均单一剂量为约10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。通常，每天的施药量按单体为1mg-约6000mg之间或甚至更多些。
本发明的目的盐(Ⅰ)和头孢烯化合物(Ⅱ)的优选实例如下阳离子是钠离子;
R1为(C1-C4)烷基(较好是甲基、乙基或丙基)或(C2-C4)链烯基(较好是烯丙基);
R2为下式的一个基团
和R3为氢或氨基甲酰基。
现在为说明本发明组合物的应用，对各类组合物进行溶解试验，结果在下面表明。
在该溶解试验中，配制和实例均在下文加以叙述。
化合物A表示7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐二水合物结晶(顺式异构体)，化合物B表示
7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐结晶(顺式异构体)，化合物C表示7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐结晶，(顺式异构体)化合物D表示7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐硫酸盐水结晶，(顺式异构体)和化合物E表示7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐结晶(顺式异构体)，化合物F表示7-[2-烯丙氧基亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐半硫酸盐结晶(顺式异构体)化合物G表示7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐硫酸盐结晶(顺式异构体)。
溶解试验[试验样品]按实例1至11得到的药物制剂含有下列规定量的化合物A至E以及碳酸盐，分别用作试验样品(1)至(11)。
试验样品(1)
化合物A50mg碳酸钠9.3mg试验样品(2)化合物A50mg碳酸氢钠7.3mg试验样品(3)化合物A50mg碳酸钾12mg试验样品(4)化合物A50mg碳酸氢钾17.4mg试验样品(5)化合物A50mg碳酸氢钠14.6mg试验样品(6)化合物A50mg碳酸铵18.9mg试验样品(7)化合物A50mg碳酸氢铵13.8mg试验样品(8)化合物B50mg碳酸钠11.9mg试验样品(9)化合物C50mg碳酸氢钠8.4mg
试验样品(10)化合物D50mg碳酸氢钠22mg试验样品(11)化合物E50mg碳酸氢钠8.8mg作为对照，对下列参比试步斜闶匝椤 参比试样(1)化合物C50mg参比试样(2)化合物B50mg参比试样(3)化合物E50mg参比试样(4)化合物D50mg[试验方法]在室温，向所述的试验样品中加入蒸馏水后分别观察它们的溶解速度。在溶解试验样品中头孢烯化合物(Ⅱ)的浓度(W/V)在括弧中表示。
表1蒸馏水体积溶解速度(ml)(浓度)≤1分钟试验样品(1)0.25(20%W/V)≤1分钟试验样品(2)0.25(20%W/V)
≤1分钟试验样品(3)0.25(20%W/V)≤1分钟试验样品(4)0.25(20%W/V)≤1分钟试验样品(5)0.25(100%W/V)≤1分钟试验样品(6)0.25(20%W/V)≤1分钟试验样品(7)0.25(20%W/V)≤1分钟试验样品(8)0.25(20%W/V)≤几个小时试验样品(9)0.25(20%W/V)参比试样＊1(1)0.25微溶参比试样＊1(2)0.25微溶注＊1该样品溶于水时的最大浓度为4.07%(W/V)。
＊2该样品溶于水时的最大浓度为8.28%(W/V)。
表2蒸馏水体积溶解速度(ml)(浓度)≤1分钟试验样品(10)0.25(20%W/V)≤几个小时试验样品(11)0.25(20%W/V)参比试样＊3(3)0.25微溶参比试样＊4(4)0.25微溶注＊3该样品溶于水的最大浓度为2%(W/V)。
＊4该样品溶于水的最大浓度为10%(W/V)。
此外，为说明新的头孢烯化合物的盐(Ⅰ)的应用，关于本发明的有代表性的盐在体外的抗菌作用的试验数据于下文示出。
试验盐7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基甲酸基(carboxylatoamino)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠(顺式异构体)试验方法用下述的两倍琼脂平板稀释法测定在体外的抗菌作用。
在注入含有分级浓度试验盐的琼脂中心(HI-琼脂)，将一铂环量划线于Tryticase-大豆肉汤中过夜培养的试验菌珠上(每毫升含106活细胞)，在37℃培育20小时后，以μg/ml表示最小抑菌浓度(MIC)。
试验结果MIC(μg/ml)试验菌珠试验盐绿脓杆菌260.390举出下列制备和实例用于说明本发明。
制备1于室温条件下，向1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(2.75g)在四氢呋喃(40ml)和水(20ml)混合物的溶液里加入氰酸钾(2.65g)。该混合物用浓盐酸调节至pH5.0，在50℃搅拌40分钟，将混合物倒入50%氢氧化钾水溶液中，用氯仿萃取所形成的水溶液，萃取液用无水碳酸钾干燥并于真空蒸发干燥，结晶的残余物从乙醚中重结晶得到4-氨基甲酰基-1，4-二氮双环[3.2.2]壬烷(898.5mg)。
mp125-130℃
IR(液体石蜡)1640，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)1.50-2.30(4H，m)，2.90-3.40(6H，m)，3.50-3.80(2H，m)，4.05(1H，m)，4.73(2H，m)Massm/z169(M+)制备2(1)在-15℃，向二氯甲烷(100ml)和四氢呋喃(200ml)的混合溶液里加入2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氯(顺式异构体)64g和7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐。该混合物于-15℃搅拌1小时，将反应混合物倒入冰水中，用碳酸氢钠中和，分离有机物层，用硫酸镁干燥后于真空中蒸发，残余物用二异丙醚研制得7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(顺式异构体)(130.5g)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.2-3.8(2H，m)，3.93(3H，s)，4.43(2H，s)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.97(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，7.00(1H，s)，7.20-7.70(10H，m)，8.17(2H，s)，9.70(1H，d，J＝8Hz)(2)在0℃向7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(顺式异构体)(3g)在二氯甲烷(6ml)和苯甲醚(3ml)的溶液里滴加三氟乙酸(6ml)，混合物于0℃搅拌2小时，将混合物倒入二异丙醚和正己烷(1∶1V/V)的冷的混合物中，过滤收集沉淀物，经减压干燥得7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙嵫危ㄋ呈揭旃固澹 .50g)。
IR(液体石蜡)1770，1630，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.63(2H，m)，3.93(3H，s)，4.57(2H，s)，5.18(1H，d，J＝5Hz)，5.83(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，8.10
(2H，宽S)，9.55(1H，d，J＝8H2)制备3在0℃，向7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐(顺式异构体)(1.03g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液里加入4-氨基甲酰基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(800mg)。混合物于0℃搅拌20分钟，将混合物倒入乙酸乙酯(150ml)中，过滤收集沉淀物并减压干燥，将该固体物溶于水(50ml)，经非离子吸附树脂“DiaionHP-20”(商标，Mitsubishi化学工业公司制造)(40ml)色谱层析，以5%异丙醇的水溶液洗脱，收集需要的部分经冻干得到7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[4-氨基甲酰基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-1-鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(顺式异构体)(359mg)。
mp140(分解)IR(液体石蜡)1770，1660，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.70-4.50(17H，m)，3.92(3H，s)，5.15(1H，d，J＝5Hz)，5.50-6.10(3H，m)，8.10(2H，s)，9.50(1H，d，J＝8Hz)Massm/z 566(M+)制备4于室温，向7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[4-氨基甲酰基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-1-鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(顺式异构体)(8.30g)的水(8.03ml)溶液里加入2N硫酸(8.03ml)。该溶液放置1小时，过滤收集无色结晶体，用冷冻水和丙酮洗涤，经五氧化二磷干燥得7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[4-氨基甲酰基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-1-鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐硫酸盐的无色结晶(顺式异构体)(6.18g)mp180℃(分解)IR(液体石蜡)1795，1645，1540cm-1NMR(D2O，δ)2.05-2.70(4H，m)，3.30-4.40(13H，m)，4.10(3H，s)，5.35(1H，d，J＝5Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)制备5按制备4的类似方法得到下列化合物结晶。
7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(4-氨基甲酰基-1-环奎宁鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐硫酸盐(顺式异构体)。
mp170-175℃(分解)IR(液体石蜡)1800，1660，1620，1550cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.40(6H，m)，3.00-4.80(10H，m)，3.95(3H，s)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.90(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，7.0-7.5(2H，m)，8.13(2H，s)，9.60(1H，d，J＝8Hz)制备6(1)于室温，向7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(顺式异构体)(6.87g)在水(200ml)中的悬浮液里加入1N盐酸(17.5ml)。
冻干上述水溶液得到无色粉末(6.4g)，将该粉末溶于水(6.4g)，该溶液在室温放置3小时，过滤收集沉淀的结晶，用冷冻水和乙醇洗涤，对真空经五氧化二磷干燥得到7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头呦 4-羧酸盐盐酸盐的酐和二水合物无色结晶体混合物(顺式异构体)(2.10g)。
mp175℃(分解)IR(液体石蜡)1755，1705，1655，1605cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.37，3.60(2H，ABq，J＝18Hz)，4.63(2H，m)，5.00-5.27(3H，m)，5.40(1H，m)，5.60(2H，m)，5.70-6.20(2H，m)，8.00-8.40(4H，m)，8.67(1H，t，J＝8Hz)，9.10(1H，d，J＝5Hz)，9.60(1H，d，J＝8Hz)元素分析实测值(2)将7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐的酐和二水合物的混合物(顺式异构体)(2g)在硝酸钾饱和水溶液上放置3天，得到7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐二水合物结晶(顺式异构体)(2.07g)。
mp175(分解)IR(液体石蜡)1755，1705，1655，1605cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.37，3.60(2H，ABq，J＝18Hz)，4.63(2H，m)，5.00-5.27(3H，m)，5.40(1H，m)，5.60(2H，m)，5.70-6.20(2H，m)，8.00-8.40(4H，m)，8.67(1H，t，J＝8Hz)，9.10(1H，d，J＝5Hz)，9.60(1H，d，J＝8Hz)水含量6.69%(卡尔-费歇方法)制备7将7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(顺式异构体)(2g)的2N硫酸(2.1ml)溶液冻干得到粉末。将粉末溶于水(2.41ml)，将该溶液在5℃放置12小时。
过滤收集沉淀的结晶，风干后得到7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐硫酸盐(顺式异构体)(0.65g)的无色结晶体。
IR(液体石蜡)1788，1640，1538cm-1NMR(D2O，δ)8.98(2H，d，J＝6Hz)，8.63(1H，t，J＝7Hz)，8.14(2H，t，J＝6Hz)，5.96(1H，d，J＝5Hz)，5.89-5.32(2H，dd，J＝15Hz)，5.34(1H，d，J＝5Hz)，4.08(3H，s)，3.86-3.38(2H，dd，J＝18Hz)制备87-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐二水合物(顺式异构体)(10g)的结晶在减压条件下经五氧化二磷干燥得到7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶翁基)-甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐(顺式异构体)(9.4g)结晶。
mp175℃(分解)IR(液体石蜡)3400，3275，3175，2200，1790，1700，1660，1025，1015cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.47(2H，m)，4.63(2H，m)，5.00-5.27(3H，m)，5.40(1H，m)，5.60(2H，m)，5.70-6.20(2H，m)，8.00-8.40(4H，m)，8.67(1H，t，J＝8Hz)，9.10(1H，d，J＝5Hz)，9.60(1H，d，J＝8Hz)制备9按制备6的类似方法得到7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-丙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐二水合物结晶体(顺式异构体)。
IR(液体石蜡)1760，1705，1660，1615，1590，1540，1520cm-1NMR(D2O-NaOD，δ)0.90(3H，t，J＝8Hz)，1.70(2H，m)，3.17，3.63(2H，ABq，J＝18Hz)，4.20(2H，t，J＝8Hz)，5.23(1H，d，J＝5Hz)，5.28，5.55(2H，ABq，J＝15Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，8.00(2H，t，J＝7Hz)，8.50(1H，t，J＝7Hz)，8.90(2H，d，J＝7Hz)水含量7.94%(卡尔-费歇方法)制备10将7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(顺式异构体)(9.1g)用水(18ml)溶解，将该溶液于室温放置4小时。过滤收集沉淀的结晶体，用冷水洗涤，于真空经五氧化二磷干燥得到上述化合物的无色结晶体。
mp205-210℃(分解)IR(液体石蜡)1795，1660，1640，1620cm-1NMR(DMSO-d6-D2O，δ)3.02，3.46(2H，J＝18Hz)，4.62(2H，m)，5.06(1H，d，J＝5Hz)，5.10-5.50(4H，m)，5.71(1H，d，J＝5Hz)，5.80-6.00(1H，m)，7.94(2H，t，J＝6Hz)，8.44(1H，t，J＝6Hz)，8.90(1H，d，J＝6Hz)制备117-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(顺式异构体)(2g)溶于水(1ml)，该溶液在冰箱放置1小时后得到无色结晶体，过滤并先后用丙酮和乙醚洗涤得到上述化合物的无色结晶体。
IR(液体石蜡)1780，1670，1610cm-1NMR(DMSO-d6-D2O，δ)9.30(2H，d，J＝6Hz)，8.61(1H，t，J＝7Hz)，8.14(2H，t，J＝7Hz)，5.80-5.53(2H，m)，5.30-5.03(2H，m)，3.93(3H，s)，3.67-2.97(2H，dd，J＝17Hz)制备12(1)7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(顺式异构体)(4g)溶于0.2N硫酸(40ml)。将混合物冻干得到7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐半硫酸盐(顺式异构体)(4.1g)。
IR(液体石蜡)1770，1640，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.20，3.50(2H，ABq，J＝18Hz)，4.60(2H，m)，5.00-5.60(4H，m)，5.10(1H，d，J＝5Hz)，5.70-6.10(1H，m)，5.77(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，8.00-8.30(4H，m)，8.60(1H，t，J＝7Hz)，9.15(2H，d，J＝7Hz)，9.55(1H，d，J＝8Hz)(2)按制备10的类似方法得到7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐半硫酸盐结晶。(顺式异构体)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.20，3.50(2H，ABq，J＝18Hz)，4.60(2H，m)，5.00-5.60(4H，m)，5.10(1H，d，J＝5Hz)，
5.70-6.10(1H，m)，5.77(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，8.00-8.30(4H，m)，8.60(1H，t，J＝7Hz)，9.15(2H，d，J＝7Hz)，9.55(1H，d，J＝8Hz)(3)在室温将7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(顺式异构体)(5g)溶于1M硫酸(5ml)，向该混合物中加入异丙醇(50ml)，在室温将该混合物搅拌2小时。过滤收集沉淀的结晶，用异丙醇洗涤，于真空中用五氧化二磷干燥，得到7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐半硫酸盐结晶(1/2异丙醇的溶剂化物)(顺式异构体)(5g)。
IR(液体石蜡)1775，1640，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.15(3H，d，J＝6Hz)，3.23，3.70(2H，ABq，J＝18Hz)，4.00(0.5H，m)，4.70(2H，m)，5.00-5.50(5H，m)，5.50-6.20(2H，m)，8.07(2H，t，J＝7Hz)，8.57(1H，t，J＝8Hz)，8.93(2H，d，J＝7Hz)(1H，d，J＝Hz)，制备13(1)7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(顺式异构体)(4g)溶于0.4N硫酸(40ml)。将混合物冻干得到7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐硫酸盐(顺式异构体)(4.20g)。
IR(液体石蜡)1770，1640，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.20，3.50(2H，ABq，J＝18Hz)，4.60(2H，m)，5.00-5.60(4H，m)，5.10(1H，d，J＝5Hz)，5.70-6.10(1H，m)，5.77(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，8.00-8.30(4H，m)，8.60(1H，t，J＝7Hz)，9.15(2H，d，J＝7Hz)，9.55(1H，d，J＝8Hz)
(2)按制备10的类似方法得到7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐硫酸盐结晶(顺式异构体)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.20，3.50(2H，ABq，J＝18Hz)，4.60(2H，m)，5.00-5.60(4H，m)，5.10(1H，d，J＝5Hz)，5.70-6.10(1H，m)，5.77(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，8.00-8.30(4H，m)，8.60(1H，t，J＝7Hz)，9.15(2H，d，J＝7Hz)，9.55(1H，d，J＝8Hz)制备147-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(顺式异构体)(4g)溶于0.2N盐酸(40ml)。将混合物冻干得到7-[2-烯丙氧基亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐(顺式异构体)(4.0g)。
IR(液体石蜡)1770，1660，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.30，3.63(2H，ABq，J＝18Hz)，4.60(2H，m)，4.70-5.70(8H，m)，5.70-6.10(1H，m)，8.00-8.40(4H，m)，8.60(1H，t，J＝7Hz)，9.20(2H，d，J＝6Hz)，9.60(1H，d，J＝8Hz)制备可溶于水的抗生素组合物实例1组分摩尔当量化合物A1碳酸钠1上述组分进行无菌混合，并将该无菌的混合物封装入灭菌的干燥小玻璃瓶中，得到供注射用的药物制剂。
按实例1的类似方法得到包括下列组分的供注射用的药物制剂。
实例2组分摩尔当量化合物A1碳酸氢钠1实例3组分摩尔当量化合物A1碳酸钾1实例4组分摩尔当量化合物A1碳酸氢钾2实例5组分摩尔当量化合物A1碳酸氢钠2实例6组分摩尔当量化合物A1碳酸铵2实例7组分摩尔当量化合物A1碳酸氨铵2实例8
组分摩尔当量化合物B1碳酸钠1实例9组分摩尔当量化合物C1碳酸氢钠1实例10组分摩尔当量化合物D1碳酸氢钠3实例11组分摩尔当量化合物E1碳酸氢钠1实例12组分摩尔当量化合物F1碳酸氢钠2实例13组分摩尔当量化合物G1碳酸氢钠3制备新颖头孢烯化合物的盐实例14
于室温，向7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(顺式异构体)(1.15g)在50%含水丙酮(9.2ml)的溶液里加入碳酸氢钠(193mg)和干冰(4.4g)。混合物在封管内搅拌5小时，减压除去丙酮，剩余的溶液在非离子的吸附树脂“DiaionHP-20”(商标，Mitsubishi化学工业公司制造)进行色谱层析，用水洗脱，收集需要的部分，冻干得到7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基甲酸基-1 ，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐钠(顺式异构体)(500mg)。
IR(液体石蜡)3500-3100，1765，1660，1610，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.6(2H，m)，5.10(1H，d，J＝5Hz)，5.2(2H，m)，5.33 and 5.53(2H，ABq，J＝12Hz)，5.76(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，5.8-6.2(1H，m)，8.10(2H，t，J＝6Hz)，8.55(1H，m)，9.40(3H，m)，10.1(1H，brord s)FABMassm/z569(M+1)实例15
按实例14的类似方法，将7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[4-氨基乙酰基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-1-鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐硫酸盐(顺式异构体)(1g)与碳酸氢钠(379mg)和干冰(4g)反应，得到7-[2-(5-氨基甲酸基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[4-氨基甲酰基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-1-鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐钠(顺式异构体)(463mg)。
mp140℃(分解)IR(液体石蜡)1770，1660，1620cm-1NMR(D2O，δ)2.0-2.6(4H，m)，2.8-3.20(1H，m)，3.25-4.25(12H，m)，4.10(3H，s)，5.35(1H，d，J＝5Hz)，5.90(1H，d，J＝5Hz)NMR(DMSO-d6，δ)1.80-2.30(4H，m)，2.70-4.40(13H，m)，3.92(3H，s)，5.10(1H，d，J＝5Hz)，5.70(1H，m)，6.12(2H，m)，9.50(1H，m)，9.90(1H，s)实例16
按实例14的类似方法，将7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(顺式异构体)(2.0g)与碳酸氢钠(1.11g)和干冰(8.36g)反应，得到7-[2-(5-氨基甲酸基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶翁基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐钠(顺式异构体)(550mg)。
IR(液体石蜡)1755cm-1NMR(DMSO-d6，δ)9.78(1H，s)，9.47(2H，d，J＝6Hz)，8.59(1H，t，J＝7Hz)，8.16(2H，t，J＝6Hz)，5.82-5.03(3H，m)，5.06(1H，d，J＝7Hz)，3.86(3H，s)，3.63-2.92(2H，dd，J＝18Hz)实例17
于室温，向7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐二水合物(顺式异构体)(50mg)和碳酸氢钠(14.6mg)的混合物中加入水0.25ml)，产生二氧化碳，混合物变成均相的溶液。将该溶于经高效液体色谱层析，用以“LichrosorbRP-18”(商标，Merk公司制造)作为载体的色谱柱(4mmφ×25cm)，乙腈和16.4mM磷酸盐缓冲液(pH＝7)的混合液(1∶9V/V)作为流动相，以1ml/低流量进行洗脱。
7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基甲酸基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐钠(顺式异构体)通过用UV测定仪在254nm检测。
实例18
通过7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐硫酸盐(顺式异构体)(50mg)和碳酸氢钠(22mg)进行反应制备7-[2-(5-氨基甲酸基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐钠(顺式异构体)并按实例17的类似方法进行检测。
按实例17的类似方法，通过7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-丙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐三水合物(顺式异构体)(100mg)和碳酸氢钠(29mg)进行反应，得到7-[2-(5-氨基甲酸基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-丙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-碳酸盐钠(顺式异构体)(141.5mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，t，J＝8Hz)，1.63(2H，m)，3.04，3.56(2H，ABq，J＝17Hz)，4.02(2H，t，J＝6Hz)，5.05(1H，d，J＝5Hz)，5.17，5.68(2H，ABq，J＝13Hz)，8.10(3H，m)，8.53(1H，t，J＝8Hz)，9.40(2H，m)，9.83(1H，s)
实例20
于室温，向7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(4-氨基甲酸基-1-环奎宁鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐硫酸盐结晶体(顺式异构体)(500mg)在50%含水丙酮(4ml)中的悬浮液里加入碳酸氢钠(323mg)。将碳酸气鼓泡通入该混合物4小时，再用水稀释，得到的混合物用非离子吸附树脂“DiaionHP-20”进行色谱层析(50ml)，用水洗脱，收集需要的部分，经冻干得到7-[2-(5-氨基甲酸基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(4-氨基甲酰基-1-环奎宁鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐钠(顺式异构体)(239.6mg)。
IR(液体石蜡)1765，1650，1610，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.20(6H，m)，3.0-4.0(10H，m)，3.90(3H，s)，5.10(1H，d，J＝5Hz)，5.67(1H，m)，7.00-7.50(2H，m)，9.25-9.65(1H，m)，9.98(1H，s).
实例21
通过7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-烯丙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐半硫酸盐(顺式异构体)(50mg)与碳酸氢钠(15.3mg)进行反应，制备7-[2-(5-氨基甲酸基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-烯丙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐钠(顺式异构体)，按实例17的类似方法进行检测。
实例22
通过7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-烯丙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐磺酸盐(顺式异构体)(50mg)与碳酸氢钠(21mg)进行反应，制备7-[2-(5-氨基甲酸基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-烯丙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐钠(顺式异构体)，按实例17的类似方
通过7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-烯丙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐(顺式异构体)(50mg)与碳酸氢钠(15.6mg)进行反应，制备7-[2-(5-氨基甲酸基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-烯丙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐钠(顺式异构体)，按实例17类似方法进行检测。
权利要求
1.一种水溶性抗生素组合物，该组合物包括按下式的头孢烯化合物结晶或其酸加成盐和药物上可接受的碳酸盐
其中R1为可以具有合适取代基的脂族烃的残基，和R2为杂鎓基(低级烷基)。
2.按权利要求1的水溶性抗生素组合物，其中该头孢烯化合物是以酸加成盐的形式。
3.按权利要求2的水溶性抗生素组合物，其中该头孢烯化合物的酸加成盐对于碳酸盐的比例为1∶0.5至1∶4当量比。
4.按权利要求3的水溶性抗生素组合物，其中该头孢烯化合物的酸加成盐对于碳酸盐的比例为1∶1至1∶3当量比。
5.按权利要求4的水溶性抗生素组合物，其中R1为低级烷基或低级链烯基，R2为1-吡啶鎓基甲基，并且该药物上可接受的碳酸盐是碱金属碳酸氢盐或碱金属碳酸盐。
6.按权利要求5的水溶性抗生素组合物，其中R1为烯丙基或丙基。
7.按权利要求6的水溶性抗生素组合物，其中该头孢烯化合物的酸加成盐为7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐(顺式异构体)或为它的二水合物。
8.按权利要求7的水溶性抗生素组合物，其中的碱金属碳酸氢盐是碳酸氢钠，该头孢烯化合物的酸加成盐对于碳酸氢钠的比例为1∶1当量比。
9.一种制备水溶性抗生素组合物的方法，该方法包括将按下式头孢烯化合物的结晶或其酸加成盐与药物上可接受的碳酸盐进行混合
其中R1和R2分别同权利要求1的定义。
10.一种包括阳离子和阴离子的按下式的盐
其中R1为可以有合适取代基的脂族烃残基，R2为杂鎓基(低级)烷基。
11.按权利要求10的一种盐，其中该阴离子用下式表示
其中R1为低级烷基或低级链烯基，和R2为1-吡啶鎓基甲基、环奎宁鎓基甲基或按下式的基团
上述基团分别均可以具有氨基甲酰基。
12.按权利要求11的盐，其中R2为1-吡啶鎓基甲基，并且该阳离子为一种碱金属。
13.按权利要求12的盐，该盐为7-[2-烯丙氧亚氨基-2-(5-氨基甲酸基(carboxylatoamino)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐钠(顺式异构体)。
14.按权利要求12的盐，该盐为7-[2-(5-氨基甲酸基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-丙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1-吡啶翁基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐钠(顺式异构体)。
15.一种制备包括阳离子和阴离子的按下式盐的方法
其中R1为具有合适取代基的脂族烃的残基R2为杂鎓基(低级)烷基，该方法包括将按下式的头孢烯化合物或其盐，在碱存在下与二氧化碳反应，或与碳酸盐反应
其中R1和R2分别与上述定义相同。
16.一种药物组合物，包括按权利要求10的盐与药物上可接受的实质上无毒性的载体或赋形剂的混合物。
17.一种治疗感染疾病的方法，该方法包括给人或动物施用按权利要求10的盐。
18.按权利要求10的盐用于人或动物治疗感染疾病的用途。
全文摘要
一种水溶性的抗生素组合物，该组合物包括按上式的头孢烯化合物结晶或其酸加成盐和药物上可接受的碳酸盐及从所述头孢烯化合物衍生物的新颖头孢烯化合物盐。其中R
文档编号A61K31/545GK1031231SQ8810498
公开日1989年2月22日 申请日期1988年8月9日 优先权日1987年8月10日
发明者坂根和夫, 安田修祥, 西村伸太郎 申请人:藤泽药品工业株式会社