微粒体甘油三酯转移蛋白的构象限制性芳族抑制剂及方法

专利名称：微粒体甘油三酯转移蛋白的构象限制性芳族抑制剂及方法
技术领域：
本发明的领域本发明涉及新的构象限制性芳族化合物(该化合物可以抑制微粒体甘油三酯转移蛋白)，以及涉及用此化合物降低血脂和治疗动脉粥样硬化的方法。
本发明的背景微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)催化甘油三酯(TG)、胆甾醇酯(CE)和磷脂酰胆碱(PC)在小的单层囊泡(SUV)之间的转运(Wetterau &Zilversmit,Chem.Phys.Lipids 38,205-22(1985))。当转移速率以每次转移的供体脂质百分率表示时，相对于磷脂转运而言，MTP对于中性脂质的转运(TG和CE)显示明显的偏爱。已经从小牛肝脏中分离并鉴定了该蛋白(Wetterau & Zilversmit,Chem.Phys.Lipids 38,205-22(1985))。纯化的蛋白的聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)分析表明所述转移蛋白为表观分子量为58000和88000的两种亚单位的复合物，因为当在非变性条件下进行纯化的MTP电泳时只存在一条带，而当在十二烷基磺酸钠(SDS)存在下电泳时鉴定到表观分子量为58000和88000的两条带。在此将此两种多肽分别称为58kDa和88kDa，或分别称为MTP的58kDa和88kDa组分，或者分别称为MTP的低分子量亚单位和高分子量亚单位。
小牛MTP的58000分子量组分的鉴定表明它为以前鉴定的多功能蛋白，即蛋白二硫化物异构酶(PDI)(Wetterau et al.,J.Biol.Chem.265,9800-7(1990))。(1)小牛的MTP的58000kDa组分的氨基末端25个氨基酸与小牛PDI的相同，及(2)根据58kDa-88kDa蛋白复合物离解后小牛MTP表示的二硫化物异构酶活性，所有这些证据支持在所述转移蛋白中存在PDI。此外，对小牛PDI抗体的升高，蛋白(其本身无TG转移活性)能够从含有纯化的小牛MTP的溶液中免疫沉淀小牛TG转移活性。
PDI正常在内质网的腔内新合成的二硫键合蛋白折叠和装配中起作用(Bulleid & Freedman,Nature 335,649-51(1988))。它催化半胱氨酸残基形成二硫键的适当的配对，因此催化二硫键合蛋白的适当的折叠。此外，已报道PDI与人脯氨酰基4-羟化酶的β亚单位相同(Koivuetal.,J.Biol.Chem.262,6447-9(1987))。PDI在小牛转移蛋白中的作用不清楚。它似乎确实是所述转移蛋白的必需组分，因为不论是通过低浓度变性剂(胍盐酸盐)、离液序列高的试剂(高氯酸钠)还是通过非变性洗涤剂(辛基葡萄糖苷)从小牛MTP的88kDa组分中离解PDI时均会导致转移活性的丧失(Wetterau et al.,Biochemistry 30,9728-35(1991))。分离的小牛的PDI无明显的脂质转移活性，这表明88kDa多肽为所述转移蛋白或者它付予所述蛋白复合物转移活性。
调查了大鼠MTP活性的组织和亚细胞分布(Wetterau & Zilversmit,Biochem.Biophys.Acta875,610-7(1986))。在肝脏和小肠中发现脂质转移活性。在血浆、大脑、心脏或肾脏中发现很小的或无转移活性。在肝脏中，MTP为位于微粒体部分腔内的可溶性蛋白。发现在光滑和粗糙微粒体中浓度大约相同。
血β-脂蛋白缺乏症是一种以血浆脂蛋白(它含有阿朴脂蛋白B(阿朴B))实际不存在为特征的常染色体隐性疾病(Kane & Havel inThe Metabolic Basis of Inherited Disease,Sixth edition,1139-64(1989))。血浆TG水平可以低至几个mg/dl，而且在脂肪消化后不升高。血浆胆甾醇水平通常仅为20-45mg/dl。这些异常是由于在肝脏中极低密度脂蛋白(VLDL)和小肠中乳糜微粒的装配和/或分泌中的遗传缺陷的结果。该缺陷的分子基础以前没有测定。在检测的患者中，甘油三酯、磷脂和胆甾醇的合成似乎是正常的。尸体解剖发现，所述患者无动脉粥样硬化症(Schaefer et al.,Clin.Chem.34,B9-12(1988))在几个种属中都排除阿朴B基因和血β-脂蛋白缺乏症之间有关系(Talmud et al.,J.Clin.Invest.82,1803-6(1988)和Huang et al.,Am.J.Hum.Genet.46,1141-8(1990))。
患有血β-脂蛋白缺乏症的患者受多种疾病的折磨(Kane & Havel,同上)。患者具有在其肠细胞和肝细胞中的脂肪吸收障碍和TG蓄积。由于TG-丰富血浆脂蛋白的不存在，因此在脂溶性维生素(例如维生素E)的转运中存在缺陷。这导致红细胞的棘红细胞增多症、脊髓小脑的共济失调及fasciculus cuneatrs和股薄肌的退化、外周神经病、变性色素视网膜病和蜡样质肌病。血β-脂蛋白缺乏症患者的治疗包括脂肪摄入的饮食限制和饮食补充维生素A、E和K。
在体外，MTP催化脂质分子在磷脂膜之间的转运。假定它与在体内所起的作用相似，因此在脂质代谢中起作用。MTP的亚细胞(微粒体部分的腔)和组织分布(肝和肠)使推测它在血浆脂蛋白的装配中起作用，因为这些部位是血浆脂蛋白的装配部位(Wetterau & Zilversmit,Biochem.Biophys.Acta 875,610-7(1986))。MTP催化TG在膜之间转运的能力与该假设一致，表明MTP可以催化TG从其在内质网(ER)膜的合成部位转运至ER腔内的初生脂蛋白颗粒。
Olofsson及其同事研究了脂蛋白在HepG2细胞中的装配(Bostromet al.,J.Biol.Chem.263,4434-42(1988))。他们的结果表明小的前体脂蛋白随时间变大。这与随着它们的装配加入或转移脂质分子至初生的脂蛋白的结果一致。MTP在该过程中可能起作用。Howell和Palade(J.Cell Biol.92,833-45(1982))从大鼠肝脏的肝Golgi部分分离到初生的脂蛋白支持该假设。有一个随脂质和蛋白组成的变化存在的粒度的谱。发现了含有阿朴B的高密度脂蛋白(HDL)密度的颗粒。Higgins和Huston(J.Lipid Res.25,1295-1305(1984))报道从Golgi中分离的脂蛋白同样比从内质网中分离的大，这再一次表明脂蛋白的装配是逐渐的过程。然而，在现有技术没有直接的证据证明MTP在脂质代谢或者血浆脂蛋白的装配中起作用。
最近的报道(Science,Vol.258,page 999,1992；D.Sharp et al,Nature,Vol.365,page 65,1993))证明引起血β脂蛋白缺乏症的缺陷是在MTP基因，其结果在MTP蛋白。具有血β脂蛋白缺乏症的个体无MTP活性，这是由于MTP基因突变的结果，部分突变已经得到鉴定。这些结果表明在含有脂蛋白(例如VLDL,LDL的前体)的阿朴B的合成中需要MTP。因此得出结论MTP的抑制剂可以抑制VLDL和LDL的合成，并因此可以降低动物和人类的VLDL水平、LDL水平、胆甾醇水平和甘油三酯水平。
加拿大专利申请号2091102(1994年3月2日公开)(对应美国申请序列号117362,1993年9月3日提交(文件DC21b)，在此引入作为参考)报道MTP抑制剂，它们也可以阻断人肝细胞系(HepG2细胞)中的含有脂蛋白的阿朴B的产生。这进一步支持MTP抑制剂可以降低体内含有脂蛋白和脂质的阿朴B的水平的看法。该加拿大专利申请公开了鉴定MTP抑制剂的方法，该MTP抑制剂的结构式如下
其名称为2-[1-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2,3-二氢-3-氧代-1H-异吲哚盐酸盐和下式
其名称为1-[3-(6-氟代-1-四氢萘酮(tetralanyl)-甲基]-4-O-甲氧基苯基哌嗪。
欧洲专利EP0643057A1(1995年3月15日公开)公开结构如下的MTP抑制剂，包括其药学上可接受的盐和阴离子
其中X为CHR8,
R8、R9和R10独立为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或环烷基烷基；Y为-(CH2)m-或
其中m为2或3；R1为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基(其中烷基具有至少2个碳原子)、二芳基烷基、芳基链烯基、二芳基链烯基、芳基炔基、二芳基炔基、二芳基烷基芳基、杂芳基烷基(其中烷基具有至少2个碳原子)、环烷基或环烷基烷基(其中烷基具有至少2个碳原子)；所有前述的R1基团可任选通过可以利用的碳原子被1、2或3个选自卤素、氯代烷基、烷基、链烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳基烷基、烷基巯基、芳基巯基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芴基、杂芳基烷基、羟基或氧代基的基团取代；或R1为结构如下的基团
R11为一个键、多至6个碳原子的亚烷基、亚链烯基或亚炔基、亚芳基(例如
或混合的亚芳基亚烷基(例如
其中n为1至6；R12为氢、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、卤代烷基、芳基烷基、芳基链烯基、环烷基、芳氧基、烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷基或环烷基烷基；Z为一个键、O、S、N-烷基、N-芳基或具有1至5个碳原子的亚烷基或亚链烯基；R13、R14、R15和R16独立为氢、烷基、卤素、卤代烷基、芳基、环烷基、环杂烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、硝基、氨基、硫代基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基硫代基、芳基硫代基、羧基、氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或芳氧基；或R1为
其中p为1至8，及R17和R18分别独立为H、烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基，至少R17和R18之一不为H；或R1为
其中R19为芳基或杂芳基；R20为芳基或杂芳基；R21为H、烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、环烷基、环烷基烷基或环烷基烷氧基；R2、R3、R4独立为氢、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳基烷基、烷基巯基、芳基巯基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基或卤代烷基；R5为至少有2个碳原子的烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、环链烯基、环链烯基烷基、多环链烯基、多环链烯基烷基、杂芳基羰基，所有的R5和R6取代基通过可利用的碳原子被1、2或3个选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基环烷基、芳基炔基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳基偶氮基、杂芳基羰基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基(其中所述氨基包括1个或2个为烷基或芳基或任何其他定义中提到的芳基化合物的取代基)、硫醇基、烷基硫代基、芳基硫代基、杂芳基硫代基、芳基硫代烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰氨基的基团任选取代；前提为当R5为CH3时，R6不为H；且R5为苯基时，所述苯基优选包括邻位的疏水取代基，例如烷基、卤代烷基、芳基、芳氧基或芳烷基；R6为氢或C1-C4烷基或C1-C4链烯基；R7为烷基、芳基或芳基烷基，其中烷基或烷基部分可任选被羰基取代。
在式Ⅰ化合物中(其中X为CH2,R2、R3和R4分别为H),R1不为3,3-二苯基丙基。
在式Ⅲ化合物中(其中R2、R3和R4之一为6-氟代，其他为H)，R7不为4-O-甲氧基苯基。
美国专利申请序列号472067(1995年6月6日提交(文件DC21e))公开下式的化合物
或
或
或
或
其中Q为
或
X为CHR8,
R8、R9和R10独立为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基；Y为-(CH2)m-或
其中m为2或3；R1为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、其中烷基具有至少2个碳原子芳基烷基、二芳基烷基、芳基链烯基、二芳基链烯基、芳基炔基、二芳基炔基、二芳基烷基芳基、其中烷基具有至少2个碳原子的杂芳基烷基、环烷基或其中烷基具有至少2个碳原子的环烷基烷基，所有可任选通过可利用的碳原子被1、2、3或4个选自卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳基烷基、烷基巯基、芳基巯基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芴基、杂芳基烷基、羟基或氧代基的基团取代；或R1为下式的芴基型的基团
R1为下式结构的茚基型基团
Z1和Z2为相同或不同并独立为一个键、O、S、
前提为就B而言，至少Z1和Z2之一不是一个键；R11为一个键、多至10个碳原子的亚烷基、亚链烯基或亚炔基；亚芳基或混合的亚芳基-亚烷基；R12为氢、烷基、链烯基、芳基、卤代烷基、三卤代烷基、三卤代烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基链烯基、环烷基、芳氧基、烷氧基、芳基烷氧基或环烷基烷基，前提为(1)当R12为H、芳氧基、烷氧基或烷基烷氧基时，那么Z2为
或一个键；(2)当Z2为一个键时，那么R12不能为杂芳基或杂芳基烷基；Z为一个键、O、S、N-烷基、N-芳基或1至5个碳原子的亚烷基或亚链烯基；R13、R14、R15和R16独立为氢、烷基、卤素、卤代烷基、芳基、环烷基、环杂烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、硝基、氨基、硫代基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基硫代基、芳基硫代基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或芳氧基；R15a和R16a独立为氢、烷基、卤素、卤代烷基、芳基、环烷基、环杂烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基硫代基、芳基硫代基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或芳氧基；或R1为下式结构的基团
其中p为1至8，R17和R18分别独立为H、烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基，至少R17和R18之一不是H；或R1为下式结构的基团
其中R19为芳基或杂芳基；R20为芳基或杂芳基；R21为H、烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、环烷基、环烷基烷基或环烷基烷氧基；R2、R3、R4分别独立为氢、卤素、烷基、链烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳基烷基、烷基巯基、芳基巯基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基或卤代烷基；R5独立为烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、环链烯基、环杂烷基、杂芳氧基、环链烯基烷基、多环链烯基、多环链烯基烷基、杂芳基羰基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氧基、环烷基氨基，所有的基团可任选通过可利用的碳原子被1、2、3或4个选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基环烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基偶氮基、杂芳基羰基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、硫醇基、烷基硫代基、芳基硫代基。杂芳基硫代基、芳基硫代烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基硫代基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基的基团取代；R6为氢或C1-C4烷基或C1-C4链烯基；所有的基团可任选被1、2、3或4个基团(可以独立为以上R5所定义的任何取代基)取代；R7为烷基、芳基或芳基烷基，其中烷基本身或作为部分芳基烷基可任选被氧代基
；取代；
可以相同或不同，独立选自5元或6元杂芳基；其N-氧化物
和其药学上可接受的盐；前提为在第一式中X为CH2，及R2、R3和R4分别为H，那么R1不是3,3-二苯基丙基，在第五式中，R2、R3和R4之一为6-氟代，其他为H，那么R7不是4-(2-甲氧基丙基)。
本发明的简述根据本发明，提供为MTP抑制剂并具有下式结构的新的化合物，包括其药学上可接受的盐
其中q为0、1或2；A为(1)一个键；(2)-O-；或(3)
其中R5为H或低级烷基，或R5与R2形成4至8元碳环或杂环环系。
B为下式结构的芴基型基团
(上述B也称为芴基型环或部分)；或B为下式结构的茚基型基团
(上述B也称为茚基型环或部分)；Rx为H、烷基或芳基；R1为H、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、(烷基或芳基)3Si(其中每个烷基或芳基是独立的)、环烷基、环链烯基、取代烷基氨基、取代的芳基烷基氨基、芳基、芳基-烷基、芳基氨基、芳基氧基、环杂烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂芳基氧基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳基硫代基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、烷基硫代基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、杂芳基硫代基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、-PO(R13)(R14)(其中R13和R14独立为烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环杂烷氧基或环杂烷基烷氧基)；R1可以为氨基羰基(其中所述氨基可任选被一个或两个芳基、烷基或杂芳基基团取代)；氰基、1,1-(烷氧基或芳氧基)2烷基(其中所述两个芳基或烷基取代基可以独立定义或相互连接形成环，例如1,3-二氧六环或1,3-二氧戊环，在2位上与L1连接(或在为R2时与L2连接))；1,3-二氧六环或1,3-二氧戊环，在4位上与L1连接(或在为R2时与L2连接)。
所述R1基团可以具有一个至四个取代基，取代基可以是R3或R1基团中的任何一个，且可以为下述的优选的R1的取代基中的任何一个。
R1可以被下列优选的取代基取代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂芳氧基羰基氨基、脲基(其中所述脲基氮可以被烷基、芳基或杂芳基取代)、杂环羰基氨基(其中所述杂环通过氮原子或碳原子连接到羰基基团上)、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、
其中J为CHR23,
或
R23、R24和R25独立为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基；R20、R21和R22独立为氢、卤素、烷基、链烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳基烷基、烷基巯基、芳基巯基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基或卤代烷基；这些优选的取代基可以直接连接于R1或者通过打开的位置的亚烷基链连接。
R2和R1可以相同或不同，可以独立为任何所述R1的基团、H、多卤代烷基(例如CF3CH2、CF3CF2CH2或CF3)或环杂烷基，可以被一个至四个作为R3所定义的任何基团或作为R1优选的取代基取代。
L1为在直链上含有1至10个碳原子的连接基团，包括亚烷基、亚链烯基或亚炔基，它可以在连接链上含有下列任一基团一个或两个烯基(alkenes)、一个或两个炔基(alkynes)、一个氧、可任选被烷基或芳基取代的氨基、氧代基；可以被一个至五个烷基或卤素基团(优选F)取代。
L2可以与L1相同或不同，可以独立为上述L1的任何基团或单键。
R3、R3’、R4和R4’可以相同或不同，独立选自H、卤素、CF3、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、链烯基、链烯基氧基、炔基、炔基氧基、链烷酰基、硝基、氨基、硫醇基、烷基硫代基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、氰基、Ar、Ar-烷基、ArO、Ar-氨基、Ar-硫代基、Ar-亚磺酰基、Ar-磺酰基、Ar-羰基、Ar-羰基氧基或Ar-羰基氨基，其中Ar为芳基或杂芳基，Ar可任选包括1、2或3个另外与Ar稠合的环；R3a和R3b可以相同或不同，独立为R3基团中除羟基、硝基、氨基或硫代基外的任何基团；
可以相同或不同，可独立代表在环中可含有1、2、3或4个杂原子(独立为N、S或O)的5元或6元杂芳基；及包括N-氧化物。
X(在芴基型环中)是一个键或选自下列基团之一(1)
(2)-O-(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
其中
Y为O、N-R6或S；n’为0、1或2；R6为H、低级烷基、芳基、-C(O)-R11或-C(O)-O-R11；R7和R8相同或不同，独立为H、烷基、芳基、卤素、-O-R12或R7和R8一起为氧形成酮；R9、R10、R9’和R10’相同或不同，独立为H、低级烷基、芳基或-O-R11；R9”和R10”相同或不同，独立为H、低级烷基、芳基、卤素或-O-R11；R11为烷基或芳基；R12为H、烷基或芳基。
下列前提适于式Ⅰ化合物(a)当R1为未取代的烷基或未取代的芳基烷基时，L1不能含有氨基；(b)当R1为烷基时，L1在相邻的位置上不能含有氨基和氧代基(形成酰氨基)；(c)当R2L2A-为H2N-时，R1L1不能含有氨基；(d)当R1为氰基时，L1不能多于2个碳原子；(e)R1L1必须包含至少3个碳原子。
就本发明的化合物ⅠA和ⅠB而言，R2L2不能具有直接连于S=(O)q或CRx(OH)上的O或N原子，对于ⅠA而言ⅠA和R2L2不能为H。
就本发明的化合物Ⅰ、ⅠA和ⅠB而言(其中R1或R2为环杂烷基)，R1或R2不包括1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基或1-(2-氧代-吡咯烷基)。
式Ⅰ、ⅠA和ⅠB化合物的药学上可接受的盐包括碱金属盐例如锂、钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐及锌或铝盐，其他阳离子例如铵、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脱氢枞胺，以及药学上可接受的阴离子例如氯化物、溴化物、碘化物、酒石酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐及天然存在的氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸、丙氨酸等的盐，以及其前体药物酯。
此外，根据本发明，提供预防、抑制或治疗动脉粥样硬化症、胰腺炎或肥胖症的方法，其中以降低微粒体甘油三酯转移蛋白活性的量给予如上述所定义的式Ⅰ、ⅠA或ⅠB化合物(并包括前述前提(a)、(b)、(c)、(d)和(e)排除的化合物)。
而且，根据本发明提供降低血浆脂质水平、胆甾醇和/或甘油三酯，或抑制和/治疗血脂过多、高脂血、血脂蛋白过多、高胆甾醇血、高甘油三酯血和/或血糖过多、非胰岛素依赖性糖尿病(Ⅱ型糖尿病)，其中以降低微粒体甘油三酯转移蛋白活性的量给予如上述所定义的式Ⅰ、ⅠA或ⅠB化合物(并包括前述前提(a)、(b)、(c)、(d)和(e)排除的化合物)。
本发明的详述除特别指明外，下列定义适用于本说明书中所用的术语。
术语“MTP”指多肽或蛋白复合物(1)如果是由生物(如牛、人等)获得，可以由匀浆组织的微粒体部分分离而得；及(2)刺激甘油三酯、胆甾醇酯或磷脂由合成磷脂载体、膜或脂蛋白转移至合成的载体、膜或脂蛋白，它同胆甾醇酯转移蛋白不同[Drayna et al.,Nature 327,632-634(1987)](可以具有相似的催化性质)。
在本说明书中所用的术语“稳定”动脉粥样硬化症指减缓新的动脉粥样硬化的损害的发展和/或抑制新的动脉粥样硬化损害的形成。
在本说明书中所用的术语“引起动脉粥样硬化症的消退”指减少和/或消除动脉粥样硬化的损害。
除特别指明外，在此单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“低级烷基”、“烷基”或“alk”包括在正链上含有1-40个碳原子，优选1-20个碳原子，更优选1-12个碳原子的直链和支链烃，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基。4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一基、十二基，其各种支链的异构物，以及包括1-4个取代基(可以为列举的R3基团或R4取代基中的任一个)的基团。
除特别指明外，在此单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“环烷基”包括含有1-3个环的饱和或部分未饱和(含有1或2个双键)的环烃基团，包括一环烷基、二环烷基和三环烷基，形成环的碳原子总数为3-20，优选4-12，且可以与1个作为芳基所述的芳环稠合，所述环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二基、环己烯基、
任何基团可任选被1-4个取代基(可为所列举的任何R3基团或R1取代基)取代。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用术语“环烯基”指含有5-20个碳，优选6-12个碳和1或2个双键的环烃。环链烯基的实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己二烯基和环庚二烯基，它可任选如环烷基所定义的被取代。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用术语“多环烷基”指含有5-20个碳和0-3个桥，优选6-12个碳和1或2个桥的桥连多环基团。多环烷基的实例包括[3.3.0]-二环辛基、金刚烷基、[2.2.1]-二环庚基、[2.2.2]-二环辛基等，并可任选如环烷基所定义的被取代。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用术语“多环烯基”指含有5-20个碳和0-3个桥并含1或2个双键，优选6-12个碳和1或2个桥的桥接多环基团。多环烷基的实例包括[3.3.0]-二环辛烯基、[2.2.1]-二环庚烯基、[2.2.2]-二环辛烯基等，并可任选如环烷基所定义的被取代。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用术语“芳基”指在环部分(例如苯基或萘基)中含有6-10个碳的一环和二环芳族基团，可任选包括1-3个与Ar稠合的另外的环(例如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)并可以通过可利用的碳原子被选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫代基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、其中所述氨基包括1或2个取代基(为烷基、芳基或其它定义中所提到的芳基化合物)的取代氨基、硫醇基、烷基硫代基、芳基硫代基、杂芳基硫代基、芳基硫代烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰氨基羰基或R3的任何基团，或列举的R1取代基的1,2或3个基团取代。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“芳烷基”、“芳基-烷基”或“芳基低级烷基”指上述具有1个芳基取代基(例如苄基或苯乙基或萘丙基或上述所定义的芳基)的烷基。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”“芳氧基”或“芳烷氧基”包括上述的连接一个氧原子的任一烷基、芳烷基或芳基。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“氨基”可任选被一个或两个取代基例如烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基和/或环烷基取代。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“低级烷基硫代基”、“烷基硫代基”、“芳基硫代基”或“芳烷基硫代基”包括上述任何连接一个硫原子的烷基、芳烷基或芳基。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“低级烷基氨基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”或“芳基烷基氨基”包括上述任何连接一个氮原子的烷基、芳基或芳基烷基。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“酰基”，如此处所定义，指连接羰基
的有机基团；酰基的实例包括链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、芳链烷酰基、杂芳酰基、环烷酰基等。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“链烷酰基”指连接于羰基上的烷基。
除特别指明外，此处单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“低级链烯基”或“链烯基”指在正链(包括1至6个双键)上有2-20个碳，优选有3-12个碳，更优选有1-8个碳的直链或支链链基团，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4,8,12-十四烷三烯基等，并可任选被1-4个取代基，即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、链烷酰氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇基、烷硫代基或任何R3基团或列举的R1取代基取代。
除特别指明外，此处单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“低级炔基”或“炔基”指在正链(在正链上包括1个三键)上有2-20个碳，优选有2-12个碳，更优选有2-8个碳的直链或支链基团，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基等，并可任选被1-4个取代基，即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、链烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇基和/或烷硫基或任何R3基团或列举的R1取代基取代。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“亚烷基”指如上述定义在两个不同的碳原子上具有单键连接其它基团的烷基，且可任选被上述定义的“烷基”取代。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“亚链烯基”和“亚炔基”分别指在两个不同的碳原子上具有单键连接的如上定义的链烯基和炔基。
适当的亚烷基、亚链烯基或亚炔基或在此定义的(CH2)m、(CH2)n或(CH2)p(可以包括亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团)，可任选包括1、2或3个取代基(包括列举的任何R3基团或R1取代基)。
亚烷基、亚链烯基和亚炔基的实例包括
此处单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“卤素”或“卤代”指氯、溴、氟和碘以及CF3，优选氯或氟。
术语“金属离子”指碱金属离子例如钠、钾或锂，及碱土金属离子例如镁和钙以及锌和铝。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“环杂烷基”指包括1-2个杂原子例如氮、氧和／或硫的5、6或7元饱和或部分不饱和环，通过一个碳原子或杂原子连接，如果可能，可任选通过连接基(CH2)p(如上所定义)，例如
等连接。上述基团可包括1-4个取代基例如烷基、卤代、氧代和/或所列举的任何R3基团或R1取代基。此外，任一上述环均可与环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基环稠合。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“杂芳基”指包括1、2、3或4个杂原子例如氮、氧或硫的5或6元芳环，该环与芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环稠合(例如，苯并噻吩基、吲哚基)，并包括可能的N-氧化物，例如
等。
Ar可以为上述所定义的芳基或杂芳基。
如上所定义可以相同或不同，并且可以在相邻的位置(即邻位或1,2-位)上连接于茚基或芴基的中心环上。其实例包括
其中u选自O、S和NR7a；R7a为H、低级烷基、芳基、-C(O)R7b、-C(O)OR7b；R7b为烷基或芳基。
包含上述基团的杂芳基基团可任选包括1-4个取代基，例如所列举的任何R3基团或R1取代基。此外，任一上述环可以与环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基环稠合。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“环杂烷基烷基”指上述所定义的通过碳原子或杂原子连接于(CH2)p链上的环杂烷基基团。
此处单独或作为另一个基团的一部分所用的术语“杂芳基烷基”或“杂芳基链烯基”指上述所定义的通过碳原子或杂原子连接于上述定义的-(CH2)p-链、亚烷基或亚链烯基的杂芳基基团。
此处所用术语“多卤代烷基”指上述所定义的包括2-9个，优选2-5个卤素取代基，例如F或Cl，优选F的“烷基”基团，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
优选的式Ⅰ化合物，其中A为NH，B为
X为一个键、氧或硫；R3和R4独立为H或F。
优选R1基团为芳基，优选苯基、杂芳基，优选咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基或吡啶基(优选被优选的R1取代基芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基之一取代)、PO(O烷基)2、杂芳基硫代基、苯并噻唑-2-硫代基、咪唑-2-硫代基、烷基或链烯基、环烷基例如环己基或1,3-二氧六环-2-基。
优选的R2基团为烷基、多氟代烷基(例如1,1,1-三氟乙基)、链烯基、芳基或杂芳基(优选被上述优选的R1取代基之一取代)或PO(O烷基)2。
如果R2为烷基、1,1,1-三氟乙基或链烯基，那么优选R1不是烷基或链烯基。
优选L1在直链中含有1-5个原子并且L2为一个键或低级亚烷基。
本发明的式ⅠA和式ⅠB的优选的实例包括那些其中B、L1、L2、R1和R2如式Ⅰ化合物的优选实例所列举的化合物，q为0或2,Rx为H。
也优选下列结构的化合物
其中B为
A为NH,L2为一个键，R2为CF3CH2,L1为-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-，且R1为包括2个氮原子的5元芳环的杂芳基，所述环可以与芳环稠合且在芳基部分可被取代。优选的R1基团的实例包括含有下列基团的取代的苯并咪唑基团
可以通过下列反应流程所述的实例方法制备式Ⅰ、ⅠA和ⅠB化合物。这些反应的实例性试剂和方法出现于此后和工作实施例中。
反应流程1(酰胺)制备式Ⅰ化合物，其中A为
流程1A
流程1B
一般认为在上述反应和下述反应中，除特别指明外，仅为说明列举在原料、中间体和终产品中为下列结构的“B”部分
可以理解在所有反应中所列举的原料、中间体和终产品中的“B”部分(除特别指明相反外)可以为任何芴基型的基团
以及任何的茚基基团
上述B部分(包括所有芴基型基团和所有茚基型基团)共指“芴基型”部分。在反应流程中应用第一个芴基型基团(如前段所列举的)仅为说明。任何以上所列举的3个芴基基团或4个茚基基团都可以在列举的反应流程中代替
流程1C原料酸Ⅱ和二价阴离子Ⅲ的制备
如上述所指，原料化合物Ⅳ也可以是
以上共称为“芴基型化合物”。
从流程1A中可以看出，根据本发明的另一个方面，在约-40℃至约室温的范围内的降低温度下，用碱例如氢氧化钾、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基氨化)锂或钾或正丁基锂在惰性有机溶剂如己烷、四氢呋喃或乙醚中处理酸Ⅱ在惰性有机溶剂例如四氢呋喃、二氧六环或乙醚中的溶液，同时维持反应混合物的温度低于约-40℃至约室温。用R1卤化物例如烷基卤，像3-苯基丙基溴处理所述反应混合物形成烷基化的产物Ⅲ。
上述的二价阴离子形成反应在R1卤化物酸Ⅱ摩尔比为约10∶1至约0.5∶1，优选约2∶1至约0.8∶1范围内进行。
作为选择，可以如流程1C(2)所示制备化合物Ⅲ，其中用碱，例如上述碱，像正丁基锂处理芴基型化合物Ⅳ，然后使所述化合物与R1卤化物例如烷基卤(如上述)反应得到化合物Ⅴ。用碱例如上述的如正丁基锂处理Ⅴ，接着用与CO2处理所述反应混合物(羧基化反应)得到Ⅲ。
从流程1C(1)可以看出，通过用碱(如上面流程1C(2)所述)，处理芴基型化合物Ⅳ，接着用CO2处理(羧基化反应)形成Ⅱ。
可以通过用亚硫酰氯或草酰氯在惰性有机溶剂例如二氯甲烷(可任选在二甲基甲酰胺(DMF)存在下)处理Ⅲ形成酰氯ⅢA而制备本发明的酰胺Ⅰa。
用胺(R2L2)R5NH在降低的温度下(温度范围为约-40℃至约室温下)处理酰氯ⅢA(未从所述反应混合物中分离)形成所述酰胺Ⅰa。
在进行上述反应形成酰胺Ⅰa时，在胺与酰氯ⅢA的摩尔比在约4∶1至约1∶1范围内使用胺，并可任选在叔胺或其他酸清除剂的存在下进行。
作为选择，如从流程1B中可以看出，通过使Ⅲ与酚例如苯酚、4-硝基苯酚或五氟苯酚和DCC(二环己基碳二亚胺)或EDCI(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)，可任选在HOBT(1-羟基苯并三唑)存在下反应使Ⅲ酯化(如流程6中所示)通过中间体芳基酯例如苯基、对-NO2-苯基或五氟苯基，接着用伯或仲胺处理得到Ⅰa可以制备酰胺Ⅰ。
在进行上述反应时，以胺与酯的摩尔比为约10∶1至约1∶1使用胺。
另外的从酸Ⅲ和R2R5NH形成酰胺Ⅰa的过程可以通过文献中的标准方法进行。
反应流程2(酰胺)式Ⅰa化合物的另外的制备方法其中A为
从反应流程2可以看出，也可以通过用烯丙醇使酸Ⅱ酯化(如流程5所述)，形成酯Ⅵ，将其用碱例如二异丙基氨化锂或双(三甲基甲硅烷基氨化)钾(可任选在氯化三有机甲硅烷，例如氯化三甲基甲硅烷存在下)得到烯醇酯Claisen重排酸产物Ⅶ来制备本发明结构Ⅰ的酰胺。然后用流程1所述的条件使酸Ⅶ转化为本发明的酰胺Ⅰa。
在进行上述反应时，所述碱处理和烯醇酯的Claisen重排在温度范围为约-20℃至约100℃，优选约25℃至约80℃进行形成Ⅰa，其中R1L1如上述流程2中所定义。
反应流程3(酰胺)式Ⅰc化合物的另一种制备方法其中
从反应流程3可以看出，可任选通过由酸Ⅱ形成酰胺(如反应流程1所述或通过其他所知的偶合方法)得到式Ⅷ化合物而制备本发明结构Ⅰ化合物。用碱例如二异丙基氨化锂或n-Buli或双(三甲基甲硅烷基)氨化钾处理Ⅷ，接着用烷基卤骤冷所述阴离子得到式Ⅰ化合物。在R5为H的特殊情况下，需要≥两个当量的碱以制备二价阴离子；可以用烷基卤捕获所述二价阴离子得到Ⅰ。
反应流程4酮Ⅰ(A为一个键)的制备
流程4A
可以如反应流程4A和4B所示制备本发明的式Ⅰ化合物，其中A=双键。
从流程4A可以看出，在标准方法下形成酰氯得到化合物Ⅺ，使其与Grignard试剂和碘化铜(Ⅰ)反应得到本发明化合物Ⅰ。
从流程4B可以看出，任选用碱处理X，接着用酰卤(R2L2COHal),优选酰氯或酰氟酰化形成酮得到本发明化合物Ⅰ。
反应流程5(酯类)酯Ⅰ(A- -O-)的制备流程5A:
由反应流程5A可以看出，通过用酸例如H2SO4或对-甲苯磺酸在醇如烯丙醇、乙醇或甲醇存在下进行酸催化的酸Ⅲ的酯化反应可以制备本发明式Ⅰ化合物，其中A=氧。作为选择，使酸Ⅲ活化为酰氯(用草酰氯或亚硫酰氯)接着任选在叔胺碱或其他酸清除剂存在下用醇处理得到式Ⅰ化合物。
各种活化的其他的方法包括混合酸酐的形成((CF3COO)2或i-BuOCOCl)或形成酰基咪唑(羰基二咪唑)或在DMAP(4-二甲氨基吡啶)存在下使用DCC或HOBT。这些活化的中间体在用醇处理时很容易形成酯。
流程5B包括酸Ⅱ酯化形成化合物Ⅻ，再烷基化后得到Ⅰe。
反应流程6(醇ⅠB类)醇(ⅠB)的制备流程6A:
可以用本领域熟知的方法，例如硼氢化钠还原式Ⅰd化合物(A=键)得到本发明ⅠBa(流程5A)的醇。
也可以使式Ⅰd酮与烷基金属，例如烷基锂或Grignard试剂反应得到本发明结构ⅠBb(流程6B)的叔醇类。
反应流程7(由异氰酸酯制得酰胺)酰胺Ⅰf(A为NH)的制备
可以用反应流程7A的方法由已知的化合物Ⅳ制备式Ⅰ化合物，其中A为-NH-(酰胺)。用碱例如n-BuLi处理化合物Ⅳ，接着使该阴离子与异氰酸酯反应得到化合物ⅩⅢ。如上所示可以将化合物ⅩⅢ进一步转化为式Ⅰf化合物。
用相似的方法，如流程7B所示，可以将化合物Ⅴ转化为式Ⅰf化合物。
反应流程8
其中PG为氧保护基团，例如t-Bu(CH3)2Si或tBu(Ph)2Si-
和Q1为烷基、三有机甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基或t-丁基二甲基甲硅烷基)、H，后者在碱例如丁基锂、氢化钠或双(三甲基甲硅烷基氨化)钠存在下
流程8A-流程8A化合物Ⅰm的另一个流程
流程8B
流程9-硫氧化反应
用本领域标准的硫氧化方法进行上述硫氧化为亚砜或砜的反应。适当的氧化剂包括过酸(例如m-氯过苯甲酸)和过碘酸钠。
可以通过反应流程8所列举的各种转化进行本发明化合物Ⅰ的修饰。通过卤化物Ⅰh的中间体可以将保护的醇ⅪⅤa转化为各种功能基。例如，通过磺酸酯(对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯)和碘化物置换(NaI或KI在丙酮或2-丁酮中)活化或者通过与三苯膦、Ⅰ2和咪唑反应将醇Ⅰq转化为本发明的卤化物Ⅰh。碘化物Ⅰh可以经历Arbuzov反应形成本发明Ⅰm的膦酸酯、次膦酸酯(phosphinates)和氧化膦。Arbuzov反应可以用亚膦酸酯、次膦酸酯和膦酸酯(例如R13R14PO烷基或R13R14pOSi(烷基)3或R13R14POH，后者在碱例如丁基锂、氢化钠或双(三甲基甲硅烷基氨化)钠存在下在温度约-20℃至约180℃范围内完成。作为选择，形成胺Ⅰl、硫醚Ⅰn或腈Ⅰo的置换反应可以容易地完成。为形成Ⅰl，可以在DMF中，在K2CO3或无K2CO3存在下用胺处理碘化物Ⅰh。在相似的条件下也可以形成硫醚Ⅰn。由KCN或NaCN在热的DMSO中制备腈Ⅰf。可以将醇氧化为羧酸。也可以将所述酸用作通过前述方法形成本发明的酰胺Ⅰk的中间体。在标准条件下可以将Ⅰn的硫原子氧化为亚砜Ⅰp或砜Ⅰq。
反应流程10(缩醛的制备)
(Rg1和Rg2独立为芳基、烷基，且Rg1和Rg2结合形成环，例如1,3-二氧六环)通过所述醇氧化为醛ⅩⅤ可以从醇Ⅰg制备本发明缩醛Ⅰs。完成该转化反应的优选的试剂为Swern氧化((COCl)2、DMSO、三乙胺)或Dess-Martin Periodinane。用过量的醇例如1,3-丙二醇或乙二醇在催化量的酸如H2SO4或对-甲苯磺酸存在下，可任选在脱水剂如4A分子筛或原甲酸三甲酯存在下将醛ⅩⅤ转化为缩醛。
反应流程11在R2中的膦酸酯的制备
流程11所示在N-烷基链上加入膦酸酯的加成方法。如下将羧酸Ⅱ转化为本发明的酰胺Ⅰt。将酸Ⅱ活化为酰氯(用草酰氯或亚硫酰氯)，接着用氨基醇例如1,5-氨基戊醇或1,3-氨基戊醇处理得到本发明酰胺Ⅰt。各种另外的活化方法包括形成混合的酸酐((CF3COO)2或i-BuOCOCl)或形成酰基咪唑(羰基二咪唑)或在DMAP存在下用DCC和HOBT。这些活化的中间体用氨基醇处理很容易形成酰胺。然后可以通过用磺酸酯(对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯)和碘置换反应(NaI或KI在丙酮或2-丁酮中)或通过与三苯基膦、Ⅰ2和咪唑反应将醇Ⅰt转化为碘化物Ⅰu。可以在Arbuzov反应中使碘化物Ⅰu与磷(Ⅲ)衍生物R13R14P(OQ1)例如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丁酯或(苯基)2POC2H5反应得到本发明的膦酸酯Ⅰv。
反应流程12硫代衍生物ⅠA的制备
反应流程12概述了制备本发明硫化物、砜和亚砜ⅠA的一般方法。用NaBH4还原酮ⅩⅥ得到醇ⅩⅦ。在硫醇(R2L2SH)例如丁烷硫醇存在下用酸(H2SO4或BF3-醚合物、TiCl4)处理使醇ⅩⅦ经历溶剂分解得到本发明的硫代化合物ⅠAa。另外的得到ⅠAa方法为通过形成乙酸酯(Ac2O)，接着进行溶剂分解反应。通过用碱处理并用烷基卤捕捉可以使硫醚ⅠAa烷基化(n-BuLi、R1L1Hal)得到本发明的硫化物ⅠAb。可以用mCPBA(m-氯代过苯甲酸)或NaIO4将ⅠAb硫醚氧化为亚砜ⅠAc。通过例如使用2或2以上当量的氧化剂，用mCPBA氧化由ⅠAb可得到砜ⅠAd。
作为选择，可以使酮ⅩⅥ与Grignard反应得到ⅩⅦ，使它经历溶剂分解反应(H2SO4、R2L2SH或BF3-醚合物、R2SH)得到硫化物ⅠAb。可以如上所述获得所述砜和亚砜。
反应流程13式Ⅰ化合物的制备，其中A为
其中R5优选为H,L1为上述定义的连接基团。
(反应顺序可以按流程18)1)Ar或
为芳基或杂芳基2)M为NO2、N-PG1、NHCORq、NHSO2Rs、N(PG2)CORq、N(PG2)SO2Rs氮保护基团(PG1)的实例为Stabse(-Si(CH3)2-CH2CH2-(CH3)2Si-)、BOC(t-丁基O-CO-)、双-BOC或苯二甲酰亚氨基。
3)PG2的实例为BOC、(CH3)3Si-或t-Bu(CH3)2Si-可以按反应流程13所示制备本发明的式Ⅰ化合物，其中A为
R5优选为H，L1为上述所定义的连接基团。
从流程13可以看出，如流程1所述用碱处理酸Ⅱ，与卤化物ⅩⅩ反应烷基化形成烷基化的中间体ⅢA。使ⅢA与胺ⅩⅪ(用流程1所述的酰胺形成方法)反应形成本发明的酰胺ID。
其中在ID中M为NO2、NHCORq或NHSO2Rs，ID代表终产物。
当M包括保护基团时，可以如流程18所示去除保护基团。
如果需要时，可以使用各种熟知的方法使酸Ⅱ经历与胺ⅩⅪ反应形成酰胺ⅩⅫ，然后使其烷基化形成ID。
反应流程14式Ⅰ、ⅠA或ⅠB化合物的制备，其中R1为芳基或杂芳基。
流程14(A)，其中连接杂原子T为在
上的取代基。
M和
如流程13中所定义。
T为(1)杂原子(O、NH、N(烷基)或S)，作为在
上的取代基通过连接基团L1”连接到
上，L1”可以为一个键或如L1所定义，或(如下所示)(2)氮原子，为Ar的环原子，在不存在L1”时，L1’为如L1所定义的连接基团，或为一个键。
Q为
注基团-L1’-T-L1”-定义L1。
反应流程14(B)，其中连接的氮原子为
上的环原子。
按流程18完成反应顺序。
可以如反应流程14(A)和14(B)所示制备本发明的式Ⅰ、ⅠA或ⅠB化合物，其中R1为芳基或杂芳基。
在流程14(A)中，可以分别通过使化合物ⅩⅩⅢ分别与化合物Ⅰ1、ⅠA1或ⅠB1可任选在流程1所述的碱的存在下偶合制备化合物Ⅰ、ⅠA或ⅠB(其中R1为芳基或杂芳基)。
需要时可以如流程18所示，使化合物Ⅰ、ⅠA、ⅠB、Ⅰ、ⅡA和ⅠB经历去保护和/或进一步转化。
在流程14(B)中，可任选在碱存在下，通过使ⅩⅩⅣ与Ⅰ1、ⅠA1或ⅠB1偶合制备式Ⅰ”、ⅠA”或ⅠB”化合物(其中R1为杂芳基，及
通过环氮原子连接于L1上)。
反应流程15化合物Ⅰ、ⅠA或ⅠB的制备，其中R1为
按流程18完成反应顺序
(按流程18完成反应顺序)可以如反应流程15所示制备本发明式Ⅰ、ⅠA或ⅠB化合物，其中R1为
在流程15中，使炔属原料化合物Ⅰ2、ⅠA2或ⅠB2在催化剂例如钯、Pd(Ph3P)4或Pd(Ph3P)2Cl2存在下并在胺(如BuNH2、Et3N)和铜(Ⅰ)盐(像CuI)存在下经历与ⅩⅩⅤ的Castro-Stevens交联偶合反应分别形成本发明的化合物Ⅰ3、ⅠA3或ⅠB3，并使Ⅰ3、ⅠA3或ⅠB3氢化形成本发明化合物Ⅰ4、ⅠA4或ⅠB4。
如果需要，可以如反应流程18所述使化合物Ⅰ3、ⅠA3、ⅠB3、Ⅰ4、ⅠA4或ⅠB4经历去保护及进一步转化。
反应流程16化合物Ⅰ、ⅠA或ⅠB的另一个制备方法，其中R1为
可按流程18完成顺序C…代表单或双C-C键，双键可以具有顺式或反式立体化学。
金属可以为卤化锌，卤化镁，SnBu3,B(烷基)2,B(OH)2
在反应流程16所示的另一个方法中，可以分别从化合物Ⅰ5、ⅠA5或ⅠB5开始，使它们在钯或镍催化剂存在下经历与ⅩⅩⅤ的交联偶合反应形成Ⅰ6、ⅠA6或ⅠB6，然后分别氢化形成Ⅰ4、ⅠA4或ⅠB4。
反应流程17化合物Ⅰ、ⅠA或ⅠB的制备方法，其中L1为含N部分
氧化裂解按流程18完成顺序臭氧在CH2C2l或CH3OH中，在低温(-78℃至25℃)下，接着为还原步骤Ph3P、(CH3)2S或Zn、乙酸；注-L1’CH2NHL1”定义L1或者，用NalO4/OsO4在t-BuOH或THF中，或可任选加入水的混合物
(Lemieux-Johnson反应)还原氨化NaBH4、NaBH3CN或NaB(OAc)3H，在CH2Cl2、MeOH、i-PrOH、t-BuOH、THF、DMF或其混合物中，可任选在酸性催化剂例如HCl或Ti(OCH(CH3)2)4存在下。
可以如反应流程17所示制备本发明式Ⅰ、ⅠA或ⅠB化合物，其中L1为含N部分，可以如在反应流程17中所示制备，其中使原料化合物Ⅰ7、ⅠA7或ⅠB7经历如上所述的氧化裂解分别形成Ⅰ8、ⅠA8或ⅠB8，使它们再与胺ⅩⅩⅥ反应经历如上述的还原氨化分别形成本发明Ⅰ9、ⅠA9或ⅠB9化合物。
如果需要可以如流程18所示使化合物Ⅰ9、ⅠA9或ⅠB9经历去保护。
反应流程18在流程13至17中由含有M的中间体制备最终产物
在优选的方法中，当在Ⅰ13、ⅠA13或ⅠB13形成后，优选立即使中间体Ⅰ13、ⅠA13或ⅠB13与RqCOCl、RnN=C=O或RsSO2Cl反应，优选在位可以获得高产率的最终产物(Ⅰ11、ⅠA11、ⅠB11、Ⅰ12、ⅠA12、ⅠB12)。
1)Ω代表
2)
为芳基或杂芳基3)M为NO2、N-PG、NHCORq、NHSO2Rs、N(PG2)CORq、N(PG2)SO2Rs氮保护基团(PG1)的实例为Stabase(-Si(CH3)2-CH2CH2-(CH3)2Si-)、BOC(t-丁基O-CO-)及双-BOC。
4)PG2的实例为BOC、(CH3)3Si-或t-Bu(CH3)2Si-5)根据现有技术去保护。
通过给予治疗有效量的化合物以降低MTP的活性可将本发明的化合物用于在哺乳动物中动脉粥样硬化症的预防、稳定或消退。
用美国专利申请序列号117362(1993年9月3日提交)中提出的方法，使用由下列来源之一分离的MTP检测本发明化合物对MTP的抑制活性(1)牛肝脏微粒体，(2)HepG2细胞(人肝细胞瘤细胞)或(3)在杆状病毒中表达的重组人MTP。
通过给予治疗有效量的化合物以降低MTP的活性也可以将本发明的化合物用于在哺乳动物中降低血脂水平，例如胆甾醇或甘油三酯(TG)水平。
可以将本发明的化合物用于治疗各种用降低MTP活性的制剂治疗的各种症状或疾病。例如，本发明的化合物可以降低MTP的量或活性，因此可以降低血浆胆甾醇和TG水平以及TG、脂肪酸和胆甾醇的吸收，并因此用于治疗血胆甾醇过多、高甘油三酯血、血脂过多、胰腺炎、血糖过多和肥胖症。
本发明的化合物为可以降低MTP活性的制剂，可以给予各种需要此治疗的哺乳动物，例如猴子、狗、猫、大鼠、人等。这些制剂可以全身性给予，例如口服或肠道外。
可以将降低MTP活性或量的制剂掺入至常规系统的剂型中，例如片剂、胶囊剂、酏剂或注射剂。上述剂型也包括必要的生理上可接受的载体物质、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、填充剂(例如甘露醇)、抗氧剂(抗坏血酸或亚硫酸氢钠)等。尽管肠道外制剂同样令人满意，但是优选口服剂型。
必须根据年龄、体重和病人的状况以及给药途径、剂型和服法和期望的结果仔细调整给药的剂量。一般而言，上述剂型可以以每天约5至约500mg，一次给药或分成每天一至四次的剂量给药。
下列实施例代表本发明的优选的实施方案。除特别指明外，所有温度均以℃给出。
可以理解，当在下列实施例中给出包括未满足的化合价的杂原子的结构时，氢连接于此杂原子上以满足化合价的要求。
实施例1N-(苯基甲基)-9-(3-苯基丙基)-9H-芴-9-甲酰胺A.N-(苯基甲基)-9H-芴-9-甲酰胺用在二氯甲烷(6.0mg,12.0mmol)中的草酰氯和两滴DMF处理9-芴羧酸(2.10g,10.0mmol)的50ml二氯甲烷溶液。0.75小时后，减压浓缩所述混合物得到白色固体。用50ml二氯甲烷稀释所述固体，冷至0℃，用苄胺(1.17g,11.0mmol)和吡啶(0.87g,11mmol)处理。于室温下将澄清的黄色溶液搅拌3小时，用乙酸乙酯和水稀释。用硫酸钠干燥有机组分，浓缩为白色固体。将该固体与己烷研磨并在热甲醇中重结晶得到白色薄片状目标化合物2.60g(86％)。mp195-200℃。
TLC硅胶(3∶7乙酸乙酯／己烷)Rf=0.30。质谱(CI-NH3，+离子)m/z300(M+H),317(M+NH4)。
对C21H17NO计算值C,84.25；H,5.72；N,4.68实测值C,83.96；H,5.68；N,4.54。
B.N-(苯基甲基)-9-(3-苯基丙基)-9H-芴-9-甲酰胺于0℃以维持内部温度接近0℃的速率，将正丁基锂的己烷(1.0ml,2.4mmol)溶液滴加至部分A化合物(0.35g,1.17mmol)在THF(10ml)中的悬浮液中。于0℃将得到的亮橙色溶液搅拌0.5小时并用1-溴代-3-苯基丙烷(0.26g,1.30mmol)处理。将所述混合物缓慢温热至室温并搅拌3小时，用NH4Cl(20ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释。分层，干燥有机层(Na2SO4)并浓缩。残留物经硅胶(30g)柱层析纯化，用2∶8乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.33g(67％)的白色目标化合物。所述固体在热己烷中重结晶得到0.25g(51％)白色薄片状目标化合物。mp94℃。
TLC硅胶(3∶7乙酸乙酯/己烷)Rf=0.70。质谱(CI-NH3，+离子)m/z418(M+H),435(M+NH4)。
对C30H27NO计算值C,86.30；H,6.52；N,3.35
实测值C,85.99；H,6.47；N,3.21。
根据实施例1部分B中所述的方法由实施例1部分A制备实施例2-4的化合物。
实施例2
MS(Cl-NH3,+离子)m/e384(M+H)。
mp:79-82℃。
对C27H29NO计算值C,84.56；H,7.62；N,3.65实测值C,84.22；H,7.72；N,3.65。
实施例3
MS(Cl-NH3,+离子)m/e416(M+H)。
mp:134℃。
对C30H25NO计算值C,86.72；H,6.06；N,3.37实测值C,86.61；H,6.23；N,3.31。
实施例4
MS(Cl-NH3,+离子)m/e342(M+H),359(M+NH4)。
mp:96℃。
对C24H23NO计算值C,84.42；H,6.79；N,4.10实测值C,84.29；H,6.72；N,3.96。
实施例5(E)-N-乙基-9-(3-苯基-2-丙烯基)-9H-芴-9-甲酰胺
用在二氯甲烷(6.0ml,12.0mm0l)中的草酰氯和两滴DMF处理9-芴羧酸(2.10g,10.0mm0l)的50ml二氯甲烷溶液。0.75小时后，减压浓缩所述混合物得到白色固体。用50ml二氯甲烷稀释所述固体，冷至0℃，用乙胺(1.0g,22mmol)处理。于室温下将澄清的黄色溶液搅拌3小时，用乙酸乙酯和水稀释。用硫酸钠干燥有机组分，浓缩为白色固体。将该固体与己烷研磨并在热甲醇中重结晶纯化得到白色薄片状目标化合物2.60g(86％)。mp233-234℃。
B.(E)-N-乙基-9-(3-苯基-2-丙烯基)-9H-芴-9-甲酰胺于0℃以维持内部温度接近0℃的速率将正丁基锂的己烷(3.53ml,8.84mmol)溶液滴加至部分A化合物(1.00g,4.21mmol)在THF(25ml)的悬浮液中。于0℃将得到的淡黄色溶液搅拌0.5小时并用肉桂酰氯(0.79g,4.63mmol)处理。将所述混合物缓慢温热至室温并搅拌2小时，用水(40ml)和乙酸乙酯(40ml)稀释。分层，干燥有机层(Na2SO4)并浓缩。残留物与己烷研磨并在热甲醇中重结晶生成的固体得到1.20g(79％)白色针状目标化合物。mp144℃。
TLC硅胶(3∶7乙酸乙酯/己烷)Rf=0.6。
对C25H23NO计算值C,84.95；H,6.56；N,3.96实测值C,84.53；H,6.74；N,3.95。
可以根据实施例5部分B中所述的方法由实施例5部分A化合物制备实施例6-10的化合物。
实施例6
MS(Cl-NH3,+离子)m/e328(M+H)。
mp:126-128℃。
对C23H21NO计算值C,84.37；H,6.46；N,4.29实测值C,84.22；H,6.42；N,4.58。
实施例7
MS(Cl-NH3,+离子)m/e322(M+H)。
mp:70℃。
对C22H27NO计算值C,82.20；H,8.47；N,4.36实测值C,82.07；H,8.55；N,4.74。
实施例8
MS(Cl,+离子)m/e356(M+H)。
mp:72-73℃。
对C25H25NO+0.3H2O计算值C,83.08；H,7.16；N,3.88实测值C,82.84；H,7.89；N,3.78。
实施例9
MS(Cl-NH3,+离子)m/e280(M+H)。
mp:66-67℃。
对C19H21NO计算值C,81.68；H,7.58；N,5.01实测值C,81.60；H,7.87；N,5.08。
实施例10
MS(Cl-NH3,+离子)m/e306(M+H)。
mp:78℃。
对C21H23NO计算值C,82.59；H,7.59；N,4.59实测值C,82.37；H,7.74；N,4.57。
实施例119-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-丙基-9H-芴-甲酰胺A.N-丙基-9-芴-甲酰胺用草酰氯(12.5g,105mmol)和0.2ml的DMF处理9-芴羧酸(20.0g,95mmol)的200ml二氯甲烷溶液。0.75小时后，减压浓缩所述混合物得到白色固体。用100ml冷至-40℃的THF稀释所述固体，用丙胺(11.8g，200mmol)处理。于室温下将所述悬浮液搅拌3小时，用乙酸乙酯和水稀释。用硫酸钠干燥有机组分，浓缩为白色固体。将该固体与己烷研磨并在热甲醇中重结晶纯化得到白色薄片状目标化合物17.5g(87％)。mp197-199℃。
TLC硅胶(3∶7乙酸乙酯/己烷)Rf=0.30MS(CI-NH3，+离子)m/e252(M+H)。
B.(4-溴代丁基)膦酸二丁酯将1,4-二溴代丁烷(129g,600mmol)和亚磷酸三丁酯(15.0g,60mmol)的混合物加热至118℃(浴温)6小时。短程蒸馏(0.4mmHg,40℃)去除挥发物得到20g(100％)琥珀色油状部分b化合物。将所述油状物经硅胶快速柱层析纯化用1∶9丙酮/二氯甲烷洗脱。
TLC(1∶9丙酮/二氯甲烷)Rf=0.55。13C NMR(d6-丙酮)δ64.4(d,J=6Hz),33.1,33.0(d,J=22Hz),32.4(d,J=6Hz),24.0(J=140Hz),21.1(J=5Hz),18.5,13.0ppm.
C.(4-碘代丁基)膦酸二丁酯将部分B化合物(4.8g,14.58mmol)、碘化钾(20.0g,120mmol)和丙酮(200ml)加热回流2.5小时，并冷至室温。过滤所述固体并浓缩滤液。用乙醚稀释残留物并过滤。浓缩醚组分得到淡黄色油状目标化合物5.32g(97％)。
TLC(1∶9丙酮/二氯甲烷)Rf=0.55。
13C NMR(CDCl3)δ65.2(d,J=7Hz),33.7(d,J=17Hz),32.4(d,J=6Hz),24.2(J=140Hz),18.6,13.5,5.5 ppm.
D.9-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于-40℃以维持内部温度低于-35℃的速率用n-BuLi(5.20ml,13mmol)在己烷中的溶液处理部分A化合物(3.00g,11.95mmol)在30mlTHF中的溶液。将桔黄色溶液搅拌0.5小时并用部分C化合物(4.30g,11.50mmol)处理。将所述混合物温热至室温0.5小时，于室温下2小时后，用100mlNH4Cl溶液和100ml乙酸乙酯骤冷。干燥(MgSO4)有机组分并浓缩。将残留物经硅胶(400g)柱层析纯化，用1∶9丙酮/二氯甲烷洗脱得到无色油状的目标化合物4.30g(75％)。
TLC硅胶(7∶3乙酸乙酯／己烷)Rf=0.5。
质谱(ES,+离子)m/e500(M+H)。
对C29H42NO4P+0.6H2O计算值C,68.29；H,8.53；N,2.75；P,6.07实测值C,68.34；H,8.45；N,2.70；P,6.03。
实施例12(E)-9-(3-苯基-2-丙烯基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于0℃在氩气环境下，将2.5ml(3.98mmol)的n-BuLi(1.6M于己烷中)滴加至实施例11部分A化合物500mg(1.99mmol)的10mlTHF悬浮液中。于0℃将产生的桔色溶液搅拌0.5小时并同时加入305μl(2.19mmol)肉桂酰氯。将所述反应物温热至室温并搅拌1小时，用1∶1乙酸乙酯／水(30ml)稀释。干燥(Na2SO4)有机层并蒸发至干。在热甲醇中结晶纯化得到350mg(48％)为白色固体的目标化合物。
mp95-97℃。
TLC硅胶(1∶1己烷/乙酸乙酯)Rf=0.59。
MS(Cl-NH3,+离子)m/e368(M+H)。
对C26H25NO+0.62mol H2O计算值C,82.47；H,6.98；N,3.70实测值C,82.67；H,6.92；N,3.50。
可以按实施例11部分D或实施例12部分A的方法由实施例11部分A化合物制备实施例13-21化合物。
实施例13
MS(Cl-NH3,+离子)m/e370(M+H)。
mp:57-59℃。
对C26H27NO计算值C,84.51；H,7.36；N,3.79实测值C,84.53；H,7.41；N,3.70。
实施例14
MS(Cl-NH3,+离子)m/e308(M+H)。
mp:60-62℃。
对C21H25NO+0.05molC6H14计算值C,82.07；H,8.32；N,4.49实测值C,82.12；H,8.76；N,4.65。
实施例15
MS(Cl-NH3,+离子)m/e372(M+H)。
对C25H25NO2计算值C,80.83；H,6.78；N,3.77实测值C,80.48；H,6.90；N,3.71。
实施例16
MS(Cl-NH3,+离子)m/e368(M+H)。
对C26H25NO+0.31molH2O计算值C,83.71；H,6.92；N,3.75实测值C,83.84；H,6.95；N,3.62。
实施例17
MS(Cl-NH3,+离子)m/e337(M+H)。
对C21H24N2O2计算值C,74.97；H,7.19；N,8.33实测值C,74.94；H,7.17；N,7.80。
实施例18
MS(Cl-NH3,+离子)m/e296(M+H)。
mp:69-73℃。
对C19H21NO2+0.09molC21H25NO3计算值C,76.98；H,7.19；N,4.68实测值C,76.71；H,7.42；N,4.65。
实施例19
MS(Cl-NH3,+离子)m/e372(M+H)。
对C25H25NO2+0.86molH2O计算值C,77.60；H,6.96；N,3.62实测值C,77.92；H,6.54；N,3.88。
实施例20
MS(ES,+离子)m/e438(M+H)。
mp:45-47℃对C27H39NSiO2计算值C,74.09；H,8.98；N,3.20实测值C,73.83；H,9.34；N,3.25。
实施例21
MS(ES,+离子)m/e366(M+H)。
mp:120-123℃对C26H23NO+0.15molH2O计算值C,84.76；H,6.38；N,3.80实测值C,84.81；H,6.29；N,3.75。
实施例22
A.9-(3-苯基丙基)-9H-芴-9-羧酸于0℃用15分钟将40ml(100mmol,2.1eq)的2.5M正丁基锂的己烷溶液滴加至10g(48mmol,1eq)的(9H)-芴-9-羧酸的200ml THF溶液中。(第一个当量产生该羧酸的锂盐沉淀；由于二价阴离子的形成,溶液变为均一的。)于0℃将产生的二价阴离子的绿色溶液搅拌10分钟并用3分钟迅速加入10.1ml(66mmol,1.4eq)1-溴代-3-苯基丙烷。于0℃搅拌所述反应物并随着冰浴的融化使所述反应物温热至室温。16小时后，用水(1×200ml,2×50ml)萃取碱性反应混合物(pH约为14)。用5NHCl将合并的水层酸化(至pH约为1)并用乙醚(3×100ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的醚溶液，过滤并浓缩得到16.4g粘的金黄色油状物。经硅胶(250g)快速层析纯化，用含有0.1％乙酸的20％丙酮甲苯溶液洗脱得到12.6g黄色油状物。使所述产物在乙醚／己烷中缓慢蒸发结晶并随后在乙醚/己烷中重结晶得到10.5g(67％)为白色结晶状固体的目标化合物。
m.p.123-125℃TLC(硅胶,10％MeOH于CH2Cl2中，UV和I2)Rf=0.67。
B.9-(3-苯基丙基)-9H-芴-9-羧酸，4-硝基苯酯将100μl的DMF加至10g(30.4mmol,leq)的部分A化合物在100mlCH2Cl2中的溶液中。将所述溶液冷至0℃并用5分钟加入22.8ml(45.7mmol,1.5eq)的2.0M草酰氯的CH2Cl2溶液。于0℃将产生的起泡溶液搅拌1.5小时(至起泡停止)。浓缩所述溶液并将残留的油状物吸收于50ml CH2Cl2中并再浓缩。将得到的油状物溶于150mlCH2Cl2中，加入188mg(1.5mmol,0.05eq)的4-二甲氨基吡啶。将所述溶液冷至0℃，并加入5.1ml(36.5mmol,1.2eq)的三乙胺。向产生的深棕色浑浊溶液中加入12.79(91.3mmol,3eq)固体对硝基苯酚。加入后，所述反应物迅速变澄清，随着冰浴的融化使产生的澄清反应混合物温热至室温。(TLC显示40分钟后反应基本完全)。15小时后，用100ml冰冷的1N HCl洗涤所述反应物。通过棉花过滤有机溶液并浓缩得到24.84g粘的棕色油状物，使其吸附在硅胶(25g)上，并经硅胶(200g)层析用10％乙酸乙酯己烷液洗脱得到13.54g黄色固体。所述固体在乙醚/己烷中重结晶进一步纯化得到为淡黄色结晶固体的目标化合物13.2g(97％)。m.p.110-112℃。
TLC(硅胶，25％EtOAc于己烷中，UV和I2)Rf=0.39。
MS(CI,正离子)m/z467(M+NH4),450(M+H)。
对C29H23NO4计算值C,77.49；H,5.16；N,3.12实测值C,77.27；H,4.90；N,2.99。
C.
用下列方法通过在Zymark BenchmateWorkstation上进行的自动的方法制备目标化合物。
用Benchmate将1ml(80mg,0.18mmol,1eq)部分B化合物的THF(80mg/ml)的储存溶液输送至16mm×100mm的培养管中。取出所述管，放于天平上，通过Pipetman人工加入40mg(0.27mmol,1.5eq)的4-异丙基苄胺。使所述反应进行至TLC(硅胶,2％MeOH于CH2Cl2中，Rf=0.88，用UV和I2观测)显示部分B化合物消失表明所有进行的反应完成。
用Varian SAX阴离子交换柱(1g吸附剂，氯化物形式)在Benchmate上用下述的方法通过固相萃取纯化所述产物1)用5ml 300mM KOH的MeOH溶液洗涤注射器。
2)用5ml 300mM KOH的MeOH溶液洗涤注射器。
3)用10ml 300mM KOH(aq)的MeOH溶液老化柱子(0.25ml/sec)。
4)用10mlMeOH老化柱子(0.25ml/sec)。
5)用10mlCH2Cl2老化柱子(0.25ml/sec)。
6)将THF(1ml)加至反应混合物中。
7)将反应混合物加入SAX柱(0.5ml/sec)中并将洗脱液收集于第二个管中。
8)用1mlTHF洗涤柱子并将洗脱液收集于第二管中。
9)用2ml CH2Cl2洗涤柱子并将洗脱液收集于第二管中。
10)用10ml CH2Cl2洗涤注射器。
11)用5ml MeOH洗涤注射器。
12)用4ml 300mM KOH(aq)的MeOH溶液洗涤注射器。
1 3)用4ml 300mM KOH(aq)的MeOH溶液洗涤注射器。
该步骤后，用Varian SCX阳离子交换柱(500mg吸附剂)在Benchmate上用下述的方法进行第二个固相萃取
1)用10mlCH2Cl2老化柱子(0.25ml/sec)。
2)将反应混合物加入SCX柱(0.05ml/sec)中并将洗脱液收集于产物管中(配衡)。
3)用2ml CH2Cl2洗涤柱子并将洗脱液收集于产物管中。
4)用5ml CH2Cl2洗涤注射器。
5)用5ml CH2Cl2洗涤注射器。
用高速真空(speed vacuum)将所述产物溶液(约5ml)浓缩14小时得到为淡黄色油状物的目标化合物78mg(94％)。
HPLC纯度=94％；保留时间=9.5分钟。柱YMC-Pack ODS6.0×150mm C18,带有4×23mm OSDAS-5μm防护柱。缓冲液10mMKH2PO4(pH5.4,未校正)。洗脱液85∶15缓冲液∶乙腈平衡(isocratic)5分钟；线性梯度用9分钟从85∶15至5∶95缓冲液∶乙腈，接着5∶95缓冲液∶乙腈平衡2分钟，然后再用2分钟回到85∶15缓冲液∶乙腈。
MS(CI,+离子)m/z460(M+H)。
实施例23至58根据实施例22部分C的方法由实施例22部分B的化合物可以制备实施例23-58的化合物。
实施例23
mp73-75℃MS(CI,+离子)m/z384(M+H)。
对C27H29NO+0.04H2O计算值C,84.40；H,7.63；N,3.65实测值C,84.02；H,7.73；N,3.66。
实施例24
MS(CI,pos.离子)412(M+H).
实施例25
MS(CI,pos.离子)524(M+H).
实施例26
MS(CI,pos.离子)366(M+H).
实施例27
MS(CI,pos.离子)460(M+H).
实施例28
MS(CI,pos.离子)448(M+H).
实施例29
MS(电子离子谱，正离子)462(M+H).
实施例30
MS(电子离子谱，正离子)476(M+H).
实施例31
MS(电子离子谱，正离子)435(M+H).
实施例32
MS(电子离子谱，正离子)416(M+H).
实施例33
MS(电子离子谱，正离子)408(M+H).
实施例34
MS(电子离子谱，正离子)475(M+H).
实施例35
MS(电子离子谱，正离子)440(M+H).
实施例36
MS(电子离子谱，正离子)544(M+H).
实施例37
MS(电子离子谱，正离子)448(M+H).
实施例38
MS(电子离子谱，正离子)382(M+H).
实施例39
MS(电子离子谱，正离子)448(M+H).
实施例40
MS(电子离子谱，正离子)468(M+H).
实施例41
MS(电子离子谱，正离子)424(M+H).
实施例42
MS(电子离子谱，正离子)386(M+H).
实施例43
MS(电子离子谱，正离子)453(M+H).
实施例44
MS(电子离子谱，正离子)508(M+H).
实施例45
MS(电子离子谱，正离子)468(M+H).
实施例46
MS(电子离子谱，正离子)511(M+H).
实施例47
M.P.105-107℃MS(Cl,+ions)m/z448分析值C31H29NO2+0.15H2OC,82.69；H,6.56；N,3.11实测值C,82.36；H,6.37；N,2.99.
实施例48
M.P.104-105℃MS(Cl,+离子)m/z432分析值C31H29NOC,86.27；H,6.77；N,3.25实测值C,85.87；H,6.60；N,3.14.
实施例49
MS(Cl,+离子)m/z442分析值C30H35NO2C,81.59；H,7.99；N,3.17实测值C,81.93；H,8.11；N,3.04.
实施例50
MS(电子离子谱，正离子)433(M+H)
实施例51
MS(电子离子谱，正离子)447(M+H)实施例52
MS(Cl,+离子)m/z414(M+H)分析值C28H31NO2+0.1CH2Cl2C,79.97；H,7.45；N,3.32实测值C,80.29；H,7.57；N,3.27.
实施例53
MS(电子离子谱，正离子)458(M+H)
实施例-54
MS(电子离子谱，正离子)497实施例55
MS(电子离子谱，正离子)449(M+H)实施例56
MS(电子离子谱，正离子)471(M+H)
实施例57
MS(电子离子谱，正离子)412(M+H)实施例589-(3-苯基丙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺将草酰氯在二氯甲烷(1ml,2.0mmol)中的溶液加至实施例22部分A化合物(0.30g,0.90mmol)在5ml二氯甲烷的搅拌的悬浮液中。用1滴DMF处理所述反应物，搅拌2小时并浓缩。用10mlTHF稀释残留物，冷至-40℃，并用2,2,2-三氟乙胺(0.44g,7.5mmol)处理并温热至室温3小时。用20ml水和50ml乙酸乙酯稀释所述反应混合物。用15ml1M KOH萃取有机组分，干燥(MgSO4)并浓缩。将残留物经硅胶(50g)柱层析纯化，用己烷(100ml)接着用2∶8乙酸乙酯/己烷(300ml)洗脱得到0.28g(88％)为白色固体的目标化合物。使得到的固体在1.5ml10∶1乙醇/水溶液中重结晶得到0.19g(52％)针状目标化合物。mp86-88℃。
TLC硅胶(3∶7乙酸乙酯/己烷)Rf=0.7。
质谱(ES,+离子)m/z410(M+H)。
C25H22NOF3计算值C,73.34；H,5.42；N,3.42实测值C,72.98；H,4.94；N,3.35。
实施例59
A.
在氩气环境中将(9H)-9-芴羧酸(12g,57mmol)在250mlTHF中的溶液冷至0℃，加入2当量(71.25ml)1.6M正丁基锂的己烷溶液，接着加入正丙基碘(7.5ml,13.1g,77mmol)。将所述反应混合物于0℃搅拌6小时，TLC(硅胶MeOH∶CH2Cl2(1∶9))显示原料酸仍然存在，因此另外加入1ml正丙基碘，于0℃将所述反应物搅拌4小时。加入75ml水终止反应，用3NHCl将pH调节至pH1。用己烷(3×200ml)萃取所述反应混合物，用水和盐水洗涤己烷萃取物，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到为黄色油状物的粗产物，将其溶于250ml乙醇中并用DarcoG-60加热回流，通过硅藻土过滤并浓缩至约原体积的一半。缓慢加入水至所述混合物变浑浊。将混合物再加热并缓慢冷至室温得到10.5g(73％)的无色结晶状目标化合物。m.P.120-122℃。
C17H16O2(MW252.3)计算值C,80.93；H,6.39实测值C,81.01；H,6.22
用与实施例22部分B相似的方法，由实施例59部分A化合物(1.5g,5.95mmol)、4.5ml(8.92mmol)草酰氯、6滴二甲基甲酰胺(催化)、2.5g(17.8mmol)4-硝基苯酚和1ml(7.14mmol)三乙胺制备实施例59部分B化合物。
C.
用下列步骤在Zymark BenchmateWorkstation上通过进行自动化步骤制备实施例59化合物。
用Benchmate将1ml(44mg,0.11mmol,1eq)实施例59部分B化合物的THF储存溶液(44mg/ml)输送至16mm×100mm的培养管中。取出所述管，放于天平上，人工加入苯乙胺(24mg,0.17mmol)。使所述反应进行至TLC(硅胶,2％MeOH于CH2Cl2中，用UV和I2观测)显示实施例59部分B化合物消失表明所有进行的反应完成。
用与实施例22部分C相似的方法纯化产物得到产率为81％的无色固体目标化合物。MS(电子离子质谱，+离子)m/z356(M+H)。
实施例60-84
用实施例59部分C的方法由实施例59部分B的化合物制备实施例60-84的化合物。
实施例60
MS(电子离子谱，正离子)384(M+H)实施例61
MS(电子离子谱，正离子)386(M+H)实施例62
MS(电子离子谱，正离子)340(M+H)
实施例63
MS(电子离子谱，正离子)399(M+H)实施例 64
MS(电子离子谱，正离子)400(M+H)实施例65
MS(电子离子谱，正离子)446(M+H)
实施例66
MS(电子离子谱，正离子)359(M+H)实施例67
MS(电子离子谱，正离子)382(M+H)实施例68
MS(电子离子谱，正离子)399(M+H)
实施例69
MS(电子离子谱，正离子)372(M+H)实施例70
MS(电子离子谱，正离子)306(M+H)实施例71
MS(电子离子谱，正离子)372(M+H)
实施例72
MS(电子离子谱，正离子)357(M+H)实施例73
MS(电子离子谱，正离子)392(M+H)实施例74
MS(电子离子谱，正离子)291(M+H)
实施例75
MS(电子离子谱，正离子)384(M+H)实施例76
MS(电子离子谱，正离子)372(M+H)实施例77
MS(电子离子谱，正离子)432(M+H)
实施例78
MS(电子离子谱，正离子)392(M+H)实施例79
MS(电子离子谱，正离子)362(M+H)实施例80
MS(电子离子谱，正离子)370(M+H)
实施例81
MS(电子离子谱，正离子)336(M+H)实施例82
MS(电子离子谱，正离子)372(M+H)实施例83
MS(电子离子谱，正离子)366(M+H)
实施例84N-甲基-N-(苯基甲基)-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺
于氩气环境下将实施例59部分A化合物(2.02g,8mmol)在15ml无水二氯甲烷中的溶液冷至0℃。向所述反应混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(50μl)，接着用10分钟加入草酰氯(0.77ml,1.12g,8.8mmol)。于0℃搅拌15分钟后使所述反应物温热至室温并搅拌1小时。真空去除挥发物，将油状残留物重新在二氯甲烷中溶解几次，蒸发得到为无色固体的目标酰氯，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
B.N-甲基-N-(苯基甲基)-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于氩气环境下将实施例84部分A化合物(1mmol)在8ml无水THF中的溶液冷至0℃，加入2.1当量N-甲基-N-苄胺(255mg,2.1mmol)。于室温下搅拌2小时后，用25ml乙酸乙酯稀释所述反应物并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，经无水硫酸钠干燥。将粗产物经Merck EM硅胶快速层析纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱得到无色固体的纯的目标化合物186mg(53％)。m.p.73-74℃。
C25H25NO(FW355.48)计算值C,84.47；H,7.09；N,3.94实测值C,84.57；H,7.16；N,3.90。
实施例85-92根据实施例84部分B的方法由实施例84部分A的化合物制备实施例85-92的化合物。
实施例85
M.P.96-98℃Mass Spec.(CI)(M+H)+=308+分析值C21H25NOC,82.04；H,8.20；N,4.56实测值C,82.06；H,8.46；N,4.48.
实施例86
M.P.106-107℃Mass Spec.(CI)(M+H)+=348分析值C24H29NOC,82.95；H,8.41；N,4.03实测值C,82.71；H,8.22；N,3.82.
实施例87
M.P.60-62℃Mass Spec.(CI)(M+H)=308分析值C21H25NOC,82.04；H,8.20；N,4.56实测值C,82.09；H,8.35；N,4.42.
实施例88
M.P.62-64℃Mass Spec.(CI)(M+H)=322分析值C22H27NOC,82.20；H,8.47；N,4.36实测值C,81.86；H,8.19；N,4.41.
实施例89
M.P.102-103℃Mass Spec.(CI)(M+H)=343分析值C23H22N2OC,80.67；H,6.48；N,8.18实测值C,80.51；H,6.46；N,8.04.
实施例90
Mass Spec.(CI)(M+H)=400分析值C26H25NO3+0.1H2OC,77.87；H,6.33；N,3.49实测值C,77.87；H,6.35；N,3.53.
实施例91
M.P.113-115℃MS(CI,+离子)m/z334(M+H)
分析值C19H18NOF3C,68.46；H,.5.44；N,4.20；F,17.10实测值C,68.24；H,5.70；N,4.18；F,17.22.
实施例92
M.P.75-77℃MS(CI,+离子)m/z294(M+H)分析值C20H23NOC,81.87；H,7.90；N,4.77实测值C,81.88；H,8.18；N,4.70.
实施例939-(2-丙烯基)-N-(2-吡啶基甲基)-9H-芴-9-甲酰胺
于氩气环境下将固体KOH(6.8g,0.103mol)加至9H-芴-9-羧酸(10.83g,0.0515mol)的甲氧基乙醇溶液(100ml)中。约15分钟后，KOH溶解产生蓝-绿色的溶液。然后加入烯丙基溴(8.9ml,0.526mol)并于室温下搅拌2小时。使所述反应混合物于EtOAc/H2O间分配，用EtOAc将水层萃取两次。用1NHCl调节所述水层到pH2，用EtOAc将水层萃取两次，用硫酸钠干燥合并的有机层。真空蒸发得到11.63g棕色油状固体。将残留物用CH2Cl2、Et2O、EtOAc和己烷再蒸发得到橙色固体9.19g(70％回收率)。将部分物质(400mg)经快速层析纯化(两次，3×13cm)，用3％MeOH:CH2Cl2洗脱得到无色固体的目标化合物(160mg)。m.p.128-130℃。
MS:(CI,M+NH4+):m/z268。
C17H14O2.0.13H2O计算值C,80.80；H,5.69实测值C,80.80；H,5.61。
部分A化合物的另外的制备方法于0℃，氩气环境下向9-芴羧酸(5.28g,0.025mol)的THF(15ml)悬浮液中加入sodium hexamethyldisilizane(50ml,0.05mol,1M于THF中)，形成最初的固体，将最终的绿-棕色溶液搅拌5分钟，加入烯丙基溴(2.3ml,0.0265mol)，1小时后，将所述化合物倾至冷水中。用EtOAc萃取水层，用水洗涤有机层。用3NHCl将合并的水层的pH调至1，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空去除挥发物得到油状固体残留物(6.96g)。使残留物在EtOH/水中结晶得到2.81g无色固体。浓缩母液后，获得第二次收获(1.04g)和第三次收获(0.5g)的部分A化合物(4.35g,69％收率)。m.p.128-130℃。
于0℃在氩气环境下将草酰氯(2ml,0.023mol)加至部分A化合物(3.83g,0.015mol)的CH2Cl2(40ml)溶液中，然后加入DMF(90μl)。于0℃15分钟及室温1.5小时后，真空去除挥发物，将残留物在CH2Cl2中蒸发得到目标化合物，将其直接应用。
C.9-(2-丙烯基)-N-(2-吡啶基甲基)-9H-芴-9-甲酰胺于-5℃在氩气环境下向部分B酰氯(0.015mol)的THF(35ml)溶液中加入2-(氨基甲基)吡啶(3.4ml,0.033mol)，加入过量的THF(10ml)，以改善搅拌。15分钟后，将所述化合物置于室温下4小时。于0℃，用饱和的碳酸氢钠将所述反应混合物骤冷，用EtOAc将水层萃取3次，用H2O和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥。真空去除挥发物得到有色固体(5.1g)。将残留物经快速柱层析纯化(SiO2,10×20cm)，用2.5％MeOH∶CH2Cl2洗脱得到无色固体的目标化合物(2.67g,51％产率)。m.p.110-111℃。
MS:(CI,(M+H)+):341m/z。
C23H20N2O计算值C,81.15；H,5.92；N,8.23实测值C,80.95；H,5.99；N,8.21。
实施例94-102用实施例93部分C的方法由实施例93部分B化合物制备实施例94-102的化合物。
实施例94
mp 85.5-86.5℃MS(CI,(M+H)+)m/z292分析值C20H21NOC,82.44；H,7.26；N,4.81实测值C,82.31；H,7.44；N,4.77.
实施例95
mp 74-75.5℃MS(CI,(M+H)+)m/z292分析值C20H21NO·0.09 H2OC,81.98；H,7.29；N,4.78实测值C,82.02；H,7.33；N,4.74.
实施例96
mp 112.5-114℃MS(CI,(M+H)+)m/z326分析值C23H19NO·0.12 H2OC,84.32；H,5.92；N,4.27实测值C,84.35；H,5.76；N,4.24.
实施例97
mp 74.5-75.5℃MS(CI,(M+H)+)m/z368分析值C20H25NO·0.13H2OC,84.42；H,6.88； N,3.79实施例C,84.48；H,6.84；N,3.73.
实施例98
mp 80.5-81.5℃MS(CI,(M+H)+)m/z340分析值C24H21NOC,84.92；H,6.24；N,4.13实测值C,84.58；H,6.15；N,4.10.
实施例99
mp 87-88.5℃MS(CI,(M+H)+)m/z308分析值C20H21NO2C,78.15；H,6.89；N,4.56实测值C,78.05；H,6.83；N,4.47.
实施例100
mp 127-128℃MS(CI,(M+H)+)m/z341分析值C23H20N2OC,81.15；H,5.92；N,8.23实测值C,81.27；H,5.88；N,8.11.
实施例101
mp 68-71℃MS(CI,(M+H)+)m/z341
分析值C23H20N2OC,81.15；H,5.92；N,8.23实测值C,81.11；H,5.86；N,8.12.
实施例102
mp 87.5-88.5℃分析值C19H19NO·0.13H2OC,81.57；H,6.94；N,5.01实测值C,81.58；H,6.79；N,5.00.
实施例1039-(1-哌啶基羰基)-9-(2-丙烯基)-9H-芴于氩气环境下将EDCI(0.44g,2.27mmol)加至实施例93部分A化合物(0.495g,1.98mmol)、哌啶(0.39ml,3.94mmol)、羟基苯并三唑水合物(0.40g,2.96mmol)和N-甲基吗啉(0.22ml,2.00mmol)在DMF(6ml)中的0℃的悬浮液中，使所述反应物于室温下过夜。24小时后，用饱和的碳酸氢钠骤冷所述反应物，用EtOAc萃取水层两次，用硫酸钠干燥合并的有机物过夜。真空去除挥发物得到油状物(600mg)。将残留物经快速柱层析纯化(SiO2,3×17cm)，用CH2Cl2洗脱得到为无色固体的目标化合物(0.265g,42％产率)。m.p.64-66℃。
MS:(CI,+离子)m/z318(M+H)。
C22H23NO计算值C,83.24；H,7.30；N,4.41实测值C,83.25；H,7.32；N,4.36。
实施例104N-丁基-9-(2-丙烯基)-9H-芴-9-甲酰胺于氩气环境下，将氰尿酰氟(0.27ml,3.20mmol)加至实施例93部分A化合物(400mg,1.60mmol)的CH2Cl2(8ml)和吡啶(0.28ml)的溶液中。1.5小时后，使浑浊的反应混合物在冰水和CH2Cl2之间分配。用硫酸钠干燥有机层，真空去除挥发物得到油状固体残留物(420mg)。将所述粗品残留物直接用于下一反应。
于0℃氩气环境下，将正丁胺(0.3ml,3.04mmol)加至上述粗品残留物(1.5mmol)的THF(7ml)的溶液中，将所述反应物置于室温下。16小时后，用饱和的碳酸氢钠骤冷所述混合物，用EtOAc萃取水层两次，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。真空去除挥发物得到油状固体(470mg)。将残留物经快速柱层析纯化(SiO2,5×6cm)，用12.5％EtOAc己烷洗脱得到为无色固体的目标化合物(362mg,79％产率)。m.p.62.5-64℃。
MS:(CI,M+H+):m/z306。
C21H23NO计算值C,82.59；H,7.59；N,4.59实测值C,82.72；H,7.45；N,4.46。
实施例1059-[[2,2-双(三氟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲基-N-乙基-9H-芴-9-甲酰胺将30％H2O2(25μl)加至实施例102化合物(35mg,0.125mmol)和六氟丙酮水合物(40mg,0.207mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液中。几个小时后，加入MgSO4并将所述反应物搅拌24小时，加入第二次量的所述酮和30％H2O2。共48小时后，用硫代硫酸钠水溶液和饱和的碳酸氢钠骤冷所述反应物。用CH2Cl2将水层萃取两次，用硫酸钠干燥合并的有机层。真空浓缩有机层，将残留物经快速柱层析纯化(SiO2,2×6cm)，用1％EtOAc:CH2Cl2洗脱得到为无色固体的目标化合物(20mg,34％产率)。m.p.91-93℃。
MS:(CI,M+H+):m/z460。
C22H19F6NO3计算值C,57.52；H,4.17；N,3.05实测值C,57.51；H,4.00；N,2.93。
实施例1069-(2,3-二羟基丙基)-N-乙基-9H-芴-9-甲酰胺于氩气环境下，将OsO4(几个小的结晶)加至实施例102化合物(191mg,0.689mmol)和N-甲基吗啉-N-氧化物(215mg,1.59mmol)的丙酮∶H2O(4ml,9∶1)的悬浮液中。于室温下搅拌过夜后，冷却所述反应物然后用焦亚硫酸钠水溶液骤冷。将所述反应混合物搅拌15分钟，用EtOAc将水层萃取两次，用盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥并浓缩为油状物(220mg)。将残留物经快速柱层析纯化(SiO2,3×9cm)，用4∶1EtOAc∶CH2Cl2洗脱得到为无色吸湿性泡沫状物的目标化合物(106mg,49％产率)。
MS:(CI,M+H+):m/z312。
C19H21NO3.0.4H2O计算值C,71.64；H,6.90；N,4.40
实测值C,71.68；H,6.84；N,4.36。
实施例1079-(3-苯基丙基)-N-(3-羟基)丙基-9H-呫吨-9-甲酰胺
A.9-(3-苯基丙基)-9H-呫吨-9-羧酸于0℃用15分钟将37.2ml(93mmol,2.1eq)的2.5M正丁基锂的己烷溶液滴加至9-呫吨基羧酸(10g,44mmol,1eq)的200ml THF溶液中。(第一个当量产生所述羧酸的锂盐沉淀，随着二价阴离子形成溶液变为均一的)。于0℃将产生的桔色二价阴离子的溶液搅拌10分钟，用3分钟迅速加入9.4ml(62mmol,1.4eq)的1-溴代-3-苯基丙烷。于0℃搅拌所述反应物并随着冰浴的融化使其温热至室温。16小时后，用水(3×100ml)萃取所述碱性反应混合物(pH约为14)。用6N HCl酸化合并的含水层(至pH约为1)并用乙醚(3×100ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的醚溶液，过滤并浓缩得到17.04g粘的金黄色油状物。将所述油状物溶于热的己烷中并用少量的CH2Cl2使其完全溶解。浓缩该溶液得到黄色固体，使其在乙醚/己烷中重结晶得到为白色结晶固体的目标化合物13.3g(88％),m.p.137-138℃。
TLC(硅胶，10％MeOH于CH2Cl2中，UV和I2)Rf=0.52。
B.9-(3-苯基丙基)-9H-呫吨-9-羧酸，4-硝基苯酯将100μl的DMF加至10g(29.0mmol,1eq)的部分A化合物在100ml的CH2Cl2的溶液中。将所述溶液冷至0℃并用5分钟加入22.0Ml(43.6mmol,1.5eq)的2.0M草酰氯的CH2Cl2溶液。于0℃将产生的起泡溶液搅拌1.5小时(至起泡停止)。浓缩所述溶液并将残留的油状物吸收于50ml CH2Cl2中并再浓缩。将得到的油状物溶于150ml CH2Cl2中，加入188mg(1.52mmol,0.05eq)的4-二甲氨基吡啶。将所述溶液冷至0℃，加入4.9ml(34.8mmol,1.2eq)的三乙胺。向产生的深棕色浑浊溶液中加入12.1g(87.1mmol,3eq)的固体对硝基苯酚。加入后，所述反应物迅速变澄清，随着冰浴的融化使产生的澄清反应混合物温热至室温。(TLC显示40分钟后反应基本完全)。15小时后，用100ml冰冷的1NHCl洗涤所述反应物。通过棉花过滤有机溶液并浓缩得到24.22g粘的黄棕色油状物，经硅胶(200g)层析用25％己烷CH2Cl2溶液洗脱得到13.45g粘的金黄色油状物。使产物在乙醚/己烷中浓缩结晶，然后使粗的固体在乙醚/己烷中重结晶得到为灰白色结晶固体的目标化合物11.8g(87％)。m.p.93-94℃。
TLC(硅胶，25％EtOAc于己烷中，UV和I2)Rf=0.39。
MS(CI,正离子)m/z483(M+NH4),466(M+H)。
对C29H23NO5计算值C,74.83；H,4.98；N,3.01实测值C,74.61；H,4.71；N,2.88。
C.9-(3-苯基丙基)-N-(3-羟基)丙基-9H-呫吨-9-甲酰胺用下列方法通过自动的程序在Zymark BenchmateWorkstation上进行，制备目标化合物。
用Benchmate将1ml(80mg,0.18mmol,1eq)目标化合物的THF(80mg/ml)储存溶液输送至16mm×100mm的培养管中。取出所述管，放于天平上，人工加入3-氨基-1-丙醇(24mg,0.27mmol)。使所述反应进行至TLC(硅胶,2％MeOH于CH2Cl2中，用UV和I2观测)显示目标化合物消失表明所有进行的反应完成。
用与实施例22部分C相似的方法纯化产物得到产率为69％的淡色油状的目标化合物(55mg)。MS(电子离子质谱，+离子)402(M+H)。
实施例108-140用实施例107部分C的方法，可由实施例107部分B的化合物制备实施例108-140的化合物。
实施例108
MS(CI,+离子)540(M+H)实施例109
MS(CI,+离子)428(M+H)
实施例110
MS(CI,pos.离子)382(M+H)实施例111
MS(CI,pos.离子)476(M+H)实施例112
MS(CI,pos.离子)464(M+H)
实施例113
MS(CI,正离子)476(M+H).
实施例114
MS(电子离子谱，正离子)478(M+H).
实施例115
MS(电子离子谱，正离子)492(M+H).
实施例116
MS(电子离子谱，正离子)451(M+H).
实施例117
MS(电子离子谱，正离子)432(M+H).
实施例118
MS(电子离子谱，正离子)424(M+H).
实施例119
MS(电子离子谱，正离子)491(M+H).
实施例120
MS(电子离子谱，正离子)456(M+H).
实施例121
MS(电子离子谱，正离子)560(M+H).
实施例122
MS(电子离子谱，正离子)464(M+H).
实施例123
MS(电子离子谱，正离子)398(M+H).
实施例124
MS(电子离子谱，正离子)464(M+H).
实施例125
MS(电子离子谱，正离子)484(M+H).
实施例126
MS(电子离子谱，正离子)440(M+H).
实施例127
MS(电子离子谱，正离子)469(M+H).
实施例128
MS(电子离子谱，正离子)524(M+H).
实施例129
MS(电子离子谱，正离子)484(M+H).
实施例130
MS(电子离子谱，正离子)527(M+H).
实施例131
MS(电子离子谱，正离子)454(M+H).
实施例132
MS(电子离子谱，正离子)513(M+H).
实施例133
MS(电子离子谱，正离子)474(M+H).
实施例134
MS(电子离子谱，正离子)465(M+H).
实施例135
MS(电子离子谱，正离子)449(M+H).
实施例136
MS(电子离子谱，正离子)474(M+H).
实施例137
MS(电子离子谱，正离子)464(M+H).
实施例138
MS(电子离子谱，正离子)458(M+H).
实施例139
MS(电子离子谱，正离子)448(M+H).
实施例140
MS(电子离子谱，正离子)462(M+H).
实施例141
于-78℃以维持内部温度低于-40℃的速率将正丁基锂的己烷(1.70ml,4.20mmol)溶液滴加至芴-(9H)-9-羧酸(0.45g,2.18mmol)在THF(5ml)的悬浮液中。于-40℃将得到的淡黄色溶液搅拌0.5小时并用实施例11部分B化合物(0.60g,1.82mmol)处理。将所述混合物缓慢温热至室温并搅拌6小时，用0.1g(10mol％)四丁基碘化铵处理所述混合物并搅拌过夜。用0.1N HCl(25ml,2.50mmol)和乙酸乙酯(50ml)稀释所述混合物。分层，干燥有机层(Na2SO4)并浓缩得到1g粗品的油状物。将该物质经快速层析纯化(硅胶,用5％MeOH∶乙酸乙酯洗脱)并在己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷中重结晶得到为无色固体的目标化合物。mp123-125℃。
TLC硅胶(3∶7∶1丙酮/二氯甲烷/乙酸)Rf=0.45。
用7.59g(16.5mmol)实施例144部分A化合物、12.4ml(24.9mmol)草酰氯、100μl二甲基甲酰胺(催化)、101mg(0.8mmol)4-二甲氨基-吡啶、2.01g(19.8mmol)三乙胺和6.91g(49.6mmol)4-硝基苯酚在CH2Cl2(ml)中如实施例22部分B所述方法制备部分B的化合物。将粗产物经硅胶(400g)快速层析纯化，用二氯甲烷(3L)，然后用2％甲醇二氯甲烷液洗脱。将产物经硅胶(150g)快速层析进一步纯化，用7∶3己烷∶乙酸乙酯(3L)洗脱，接着用6∶4己烷∶乙酸乙酯(3L)洗脱得到为淡黄色油状的目标化合物6.29g(73％)。
TLC硅胶(9∶1甲苯∶丙酮，用UV和I2观测)Rf=0.27。
用20mg(0.36mmol)正丁胺处理104mg(0.18mmol)的部分B化合物在1mlTHF中的溶液16小时。用Varian SAX阴离子交换柱(1g吸附剂，氯化物型)用下述的方法通过固相萃取纯化所述产物1)用10ml 300mM KOH(aq)的MeOH溶液老化柱子。
2)用10mlMeOH老化柱子。
3)用10mlCH2Cl2老化柱子。
4)将反应混合物加入SAX柱并将洗脱液收集于产物管中。
5)用1mlTHF洗涤柱子并将洗脱液收集于产物管中。
6)用2ml CH2Cl2洗涤柱子并将洗脱液收集于产物管中。
该步骤后接着用Varian SCX阳离子交换柱(1mg吸附剂)用下述的方法进行第二次固相萃取1)用10mlCH2Cl2老化柱子。
2)将反应混合物加入SCX柱并将洗脱液收集于产物管中(配衡的)。
3)用2ml CH2Cl2洗涤柱子并将洗脱液收集于产物管中。
用高速真空将所述产物溶液(约5ml)浓缩14小时得到为澄清油状的目标化合物59mg(63％)。
HPLC纯度=90％；保留时间=13.0分钟。柱EMLichropshereC8 Select-B250mm。溶剂A:10％甲醇∶90％水∶0.2％H3PO4。溶剂B:90％甲醇∶10％水∶0.2％H3PO4。洗脱线性梯度用10分钟从30∶70 A∶B，接着用平衡100％B10分钟，。
MS(电子离子质谱，+离子)m/z598(M+H)。
实施例142-185用实施例141部分C的方法由实施例141部分B的化合物可以制备实施例142-175的化合物。例如，如果原料胺为盐，可以通过使所述胺在THF和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配或通过加入等摩尔量的三乙胺使所述胺碱游离。
注Bu代表正丁基。
实施例142
MS(ES，+离子)m/z598(M+H)。
实施例143
MS(ES,+离子)501(M+H).
实施例144
MS(ES,+离子)516(M+H).
实施例145
MS(ES,+离子)544(M+H).
实施例146
MS(ES,+离子)546(M+H).
实施例147
MS(ES,+离子)542(M+H).
实施例148
MS(ES,+离子)596(M+Na).
实施例149
MS(ES,+离子)548(M+H).
实施例150
MS(ES,+离子)562(M+H).
实施例151
MS(ES,+离子)576(M+H).
实施例152
MS(ES,+离子)590(M+H).
实施例153
MS(ES,+离子)578(M+H).
实施例154
MS(ES,+离子)578(M+H).
实施例155
MS(ES,+离子)578(M+H).
实施例156
MS(ES,+离子)592(M+H).
实施例157
MS(ES,+离子)627(M+H).
实施例158
MS(ES,+离子)594(M+H).
实施例159
MS(ES,+离子)578(M+H).
实施例160
MS(ES,+离子)564(M+H).
实施例161
MS(ES,+离子)m/z583(M+H).
实施例162
MS(ES,+离子)654(M+H).
实施例163
MS(ES,+离子)578(M+H).
实施例164
MS(ES,+离子)578(M+H).
实施例165
MS(ES,+离子)592(M+H).
实施例166
MS(ES,+离子)592(M+H).
实施例167
MS(ES,+离子)622(M+H).
实施例168
MS(ES,+离子)608(M+H).
实施例169
MS(ES,+离子)608(M+H).
实施例170
MS(ES,+离子)594(M+H).
实施例171
MS(ES,+离子)622(M+H).
实施例172
MS(ES,+离子)594(M+H).
实施例173
MS(ES,+离子)515(M+H).
实施例174
MS(ES,+离子)570(M+H).
实施例175
用22mg(0.1 6mmol,0.9eq)的N-苯乙胺二胺处理104mg(0.18mmol)实施例141部分B化合物在1ml THF中的溶液48小时。用Varian SCX阴离子交换柱(1g吸附剂，0.6meq/g)用下述的方法通过固相萃取纯化所述产物1)用10mlCH2Cl2老化柱子(0.25ml/sec)。
2)将反应混合物加入SCX柱(0.05ml/sec)。
3)用10ml甲醇洗涤柱子。
4)用4ml1MNH3/甲醇洗涤柱子并将洗脱液收集于产物管中。
5)用2ml甲醇洗涤注射器。
该步骤后接着用Varian SAX阳离子交换柱(1g吸附剂，0.7meq/g)在Benchmate上用下述的方法进行第二次固相萃取1)用4ml甲醇洗涤注射器。
2)用10mlCH2Cl2老化柱子(0.25ml/sec)。
3)将由SCX柱得到的产物溶液加入SAX柱(0.05ml/sec)并将洗脱液收集于产物管中(配衡的)。
4)用2ml CH2Cl2洗涤柱子并将洗脱液收集于产物管中。
5)用4ml甲醇洗涤注射器。
用高速真空(speedvac)将所述产物溶液(约5ml)浓缩14小时得到为黄色半固体的目标化合物66mg(72％)。
MS(电子离子质谱)m/z577(M+H)。
用实施例175的方法由实施例141部分B的化合物制备实施例176-185的化合物。
实施例176
MS(ES,+离子)549(M+H).
实施例177
MS(ES,+离子)563(M+H).
实施例178
MS(ES,+离子)579(M+H).
实施例179
MS(ES,+离子)563(M+H).
实施例180
MS(ES,+离子)552(M+H).
实施例182
MS(ES,+离子)569(M+H).
实施例183
MS(ES,+离子)571(M+H).
实施例184
MS(ES,+离子)585(M+H).
实施例185
MS(ES,+离子)566(M+H).
实施例1869-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-(2,2,2-三氟-乙基)-9H-芴-9-甲酰胺用草酰氯在二氯甲烷(1.5ml,3.00mmol)中的溶液和两滴DMF处理实施例141部分A化合物(0.90g,2mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液。0.5小时后，将所述混合物减压浓缩为黄色的油状物。用10ml四氢呋喃稀释所述油状物，冷至0℃并用2,2,2-三氟乙胺(0.39g,4.00mmol)和三乙胺(0.2g,2.0mmol)处理。将所述混合物于室温搅拌3小时并用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)稀释。用1NHCl(5ml)洗涤有机组分，用硫酸钠干燥并浓缩为黄色油状物。将所述油状物经硅胶(100g)快速柱层析纯化，用1∶9丙酮/二氯甲烷洗脱得到0.69g(总产率为59％)为澄清油状的目标化合物。
TLC硅胶(1∶9丙酮/二氯甲烷)Rf=0.3。
质谱(CI-NH3,+离子)m/e540(M+H)。
C28H37F3NO4P+0.3H2O计算值C,61.76；H,6.95；N,2.57；F,10.47；P.5.69实测值C,61.71；H,6.78；N,2.62；F,10.66；P,5.47。
替换实施例1869-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-(2,2,2-三氟-乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
于0℃在氩气环境下，用10分钟将丁基锂(8.4ml,2.5M于己烷中，21mmol)滴加至9-芴羧酸(2.10g,10mmol)在THF(50ml)的溶液中。在加入第一个当量的丁基锂过程中，所述反应物变稠并产生白色沉淀，加入第二个当量后变为黄色和澄清。于0℃将所述反应物搅拌20分钟，然后用5分钟滴加顺式-1,4-二氯-2-丁烯(1.2ml,11mmol)。在加料过程中所述反应物颜色变淡，于0℃再搅拌3小时，然后倾至1NHCl(50ml)中，用CH2Cl2(3×50ml)萃取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，然后经MgSO4干燥。蒸发后得到含有结晶固体的黄色油状物3.5g。用己烷(20ml)研磨粗的残留物。倾出上清液，高真空下干燥残留物得到褐色固体的目标化合物2.93g。
于室温下，将20.0ml(40mmol)2M的草酰氯的二氯甲烷溶液加至10.0g(33.5mmol)部分A化合物的100ml的二氯甲烷搅拌溶液中，接着加入30μl的DMF。于室温下将所述反应物搅拌2小时，然后蒸发溶剂，将半固体残留物减压干燥(≈1mm压力)0.5小时。将残留物加入300ml乙醚溶解并冷至0℃。用7.30g(67mmol)的2,2,2-三氟乙胺处理所述混合物并温热至室温。用150ml乙酸乙酯和100ml 0.5M HCl稀释混合物。分层，干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。将残留物经硅胶(250g)快速柱层析纯化，用1∶9乙酸乙酯/己烷(800ml)，接着用1∶5乙酸乙酯/己烷(1L)洗脱。收集纯的组分并浓缩得到9.25g(73％)为白色固体的目标化合物。mp87-89℃
将部分B化合物(7.60g,20mmol)和亚磷酸三丁酯(25g,100mmol)加热至120℃24小时。用短程蒸馏(0.2mmHg,118℃)去除挥发物得到11.5g无色油状物。将所述油状物经硅胶(500g)快速柱层析纯化，用5∶95丙酮/二氯甲烷(1L)，接着用1∶5丙酮/二氯甲烷(1L)洗脱。收集纯的组分得到无色油状的目标化合物8.80g(82％)，其逐渐变为蜡状固体。
TLC硅胶(1∶5丙酮/二氯甲烷)Rf=0.5。
D.9-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺将8.50g(15.8mmol)部分C化合物在200ml乙醇中的悬浮液加热至40℃几分钟以使结晶固体完全溶解。用0.5g的10％Pd/炭处理产生的无色溶液，并将反应容器置于H2(气瓶压力)(balloon pressure)环境下。将所述反应混合物搅拌25小时，然后通过硅藻土滤饼过滤。将无色的滤液通过硅藻土滤饼过滤并浓缩得到8.3g(95％)为无色油状物的目标化合物。
随着放置所述油状物逐渐变为白色固体。mp:71-74℃
TLC硅胶(1∶5丙酮/二氯甲烷)Rf=0.5。
MS(ES,+离子)m/z540(M+H)。
C28H37F3NO4P计算值C,62.33；H,6.91；F,10.56；N,2.60；P,5.74实测值C,62.36；H,7.00；F,10.63；N,2.56；P,5.86。
实施例1879-(2-丙烯基)-9H-芴-9-羧酸乙酯于室温下将实施例93部分B化合物(275mg,1.04mmol)的乙醇(7ml)溶液搅拌1小时，然后置于-20℃下过夜。温热后，真空去除挥发物得到油状物(300mg)。将残留物经快速柱层析纯化(SiO2,3×9cm)，用5％EtOAc:己烷洗脱得到为无色油状物的目标化合物(211mg,73％收率)。
MS(CI)m/z296(M+NH4)+。
实施例1889-(4-氰基丁基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于室温下在氩气环境中将180mg(2.77mmol)氰化钾(KCN)加至400mg(0.92mmol)实施例11部分C化合物的1ml DMSO溶液中。于室温下将所述混合物搅拌18小时，然后用乙醚稀释所述反应物，用亚硫酸氢钠、碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。由热的己烷中重结晶得到225mg(74％)为白色固体的目标化合物。
mp:102-104℃。
TLC硅胶(95∶5二氯甲烷/异丙醇)Rf=0.43。
MS(CI-NH3,+离子)m/e333(M+H)。
C22H24N2O1计算值C,79.48；H,7.28；N,8.43实测值C,79.17；H,7.40；N,8.34。
实施例1891-[9-(3-苯基丙基)-9H-芴-9-基]-1-丁酮于氩气环境中将实施例22部分B的酰氯(4mmol)在15ml四氢呋喃中的溶液冷至-20℃并加入无水碘化铜(50mg)。用5分钟加入2M正丙基氯化镁在乙醚中的溶液(2ml,4mmol)。于-20℃将所述反应物搅拌2.5小时，然后于0℃搅拌30分钟。用饱和的氯化铵溶液骤冷所述反应物，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，用无水硫酸钠干燥。将粗品酮经MerckEM硅胶柱纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱得到850mg(64％)为无色油状物的目标化合物。
MS(CI,+离子)355(M+H)。
C26H26O计算值C,87.74；H,7.41实测值C,87.70；H,7.45。
实施例1909-(3-苯基丙基)-α-丙基-9H-芴-9-甲醇于氩气环境中将实施例189化合物(400mg,1.13mmol)在25ml甲醇中的溶液冷至0℃。用10分钟分次加入硼氢化钠(93mg,2.45mmol)，然后于0℃将所述混合物搅拌30分钟。用0.1N盐酸稀释所述反应物至pH4。用30ml水稀释所述反应物并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥。将粗产物经Merck EM硅胶柱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到345mg(86％)为无色油状物的目标化合物。
MS(CI,+离子)374(M+NH4)。
C26H28O+0.65H2O(FW 368.21)计算值C,84.79；H,8.02实测值C,84.83；H,7.94。
实施例1914-羟基-1-(9-丙基-9H-芴-9-基)丁酮于氩气环境下，将实施例59部分B化合物(1.07g,3.97mmol)在THF(10ml)中的溶液冷至0℃。加入碘化铜(Ⅰ)(38mg,0.20mmol)，接着用10分钟滴加 (14.5ml,0.3M于THF中，4.37mmol)。加入完毕，出现深红色，但随着搅拌很快扩散。于0℃将不透明的黄色反应物搅拌45分钟，然后加入饱和氯化铵(10ml)骤冷。用水(10ml)稀释所述反应物，用EtOAc(3×30ml)萃取。用饱和的NH4Cl、水和盐水(各10ml)洗涤合并的有机层，然后用MgSO4干燥。蒸发后得到1.3g黄色油状物，将其经硅胶(150g)快速层析纯化，用50％EtOAc/己烷加样，用25％EtOAc/己烷洗脱得到为无色油状物的目标化合物(885mg,76％)。
C20H22O2.0.5H2O计算值C,79.19；H,7.64实测值C,79.07；H,7.32。
实施例192N-[3-(二丁氧基氧膦基)丙基]-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺
将草酰氯在二氯甲烷(1ml,2.0mmol)中的溶液加至实施例59部分A化合物(0.44g,1.74mmol)在10ml二氯甲烷的搅拌的溶液中。用1滴DMF处理所述反应物，搅拌0.5小时并浓缩。用10mlTHF稀释残留物，冷至-40℃并用1,3-丙醇胺(0.26g,3.5mmol)处理，用3小时温热至室温。用20ml水和50ml乙酸乙酯稀释所述反应混合物。用水(3x)萃取有机组分，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗品醇不经进一步鉴定用于下一步骤。
于室温氩气环境中，用15分钟向0.50g(1.58mmol)所述粗品醇、0.46g(1.74mmol)三苯基膦和0.21g(3.15mmol)咪唑在10mlTHF的搅拌的溶液中滴加0.44g(1.74mmol)碘的10mlTHF溶液。加入完毕后，于室温下将所述反应物搅拌2小时，用100ml乙酸乙酯稀释，用饱和的Na2SO3溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)并浓缩。将残留物经硅胶(100g)快速层析纯化，用15∶85乙酸乙酯/己烷洗脱得到为白色固体的目标化合物0.42g(64％)。
TLC硅胶(1∶3乙酸乙酯/己烷)Rf=0.6。
质谱(CI-NH3,+离子)m/e420(M+H)。
B.N-[3-(二丁氧基氧膦基)丙基]-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺将部分A化合物(0.35g,0.83mmol)和亚磷酸三丁酯(1.2ml,1.9mmol)的混合物加热至120℃18小时。将所述混合物经短程蒸馏(0.2mmHg,110℃)纯化得到0.34g为无色油状物的目标化合物。将所述油状物经硅胶(50g)快速层析纯化，用1∶9异丙醇/二氯甲烷洗脱得到0.30g(78％)为无色油状物的目标化合物。
TLC硅胶(5∶95 2-丙醇/二氯甲烷)Rf=0.3。
质谱(ES,+离子)m/z486(M+H)。
C28H40NO4P+0.90H2O计算值C,67.04；H,8.39；N,2.79实测值C,67.09；H,8.54；N,2.72。
实施例193N-[5-(二丁氧基氧膦基)戊基]-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺
N-[5-(羟基戊基)-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺将草酰氯在二氯甲烷(1ml,2.0mmol)中的溶液加至实施例59部分A化合物(0.40g,1.58mmol)在10ml二氯甲烷的溶液中。用1滴DMF处理所述反应物，搅拌0.5小时并浓缩。用10ml THF稀释残留物，冷至-78℃并用1,5-戊醇胺(0.41g,4mmol)处理，用3小时温热至室温。用20ml水和50ml乙酸乙酯稀释所述反应混合物。用水(3x)萃取有机组分，干燥(MgSO4)并浓缩。将残留物经硅胶(100g)柱层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷(500ml)，接着7∶3乙酸乙酯/己烷(400ml)洗脱得到为油状物的目标化合物0.53g(98％)。所得油状物逐渐固化(放置4天)得到白色固体。
mp 48-51℃。
TLC硅胶(1∶1乙酸乙酯/己烷)Rf=0.3。
质谱(CI,+离子)m/z338(M+H)。
C22H27NO2+0.3H2O计算值C,77.13；H,8.11；N,4.09实测值C,77.10；H,8.23；N,4.00。
于室温氩气环境中，用15分钟向0.50g(1.50mmol)部分A化合物、0.47g(1.80mmol)三苯基膦和0.20g(3.00mmol)咪唑在10mlTHF的搅拌的溶液中滴加0.46g(1.8mmol)碘的10mlTHF溶液。加料完毕后，于室温下将所述反应物搅拌2小时，用100ml乙酸乙酯稀释，用饱和的Na2SO3溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)并浓缩。将残留物经硅胶(100g)快速层析纯化，用15∶85乙酸乙酯/己烷洗脱得到为无色油状物的目标化合物0.58g(87％)。
TLC硅胶(1∶9乙酸乙酯/己烷)Rf=0.3。
质谱(CI-NH3,+离子)m/e448(M+H)。
C.N-[5-(二丁氧基氧膦基)戊基]-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺将部分B化合物(0.28g,0.63mmol)和亚磷酸三丁酯(2ml,8mmol)的混合物加热至120℃18小时。经短程蒸馏(0.2mmHg,110℃)去除挥发物得到0.30g(88％)为无色油状物的目标化合物。
TLC硅胶(5∶95 2-丙醇/二氯甲烷)Rf=0.3。
质谱(ES,+离子)m/z536(M+Na),514(M+H)。
C30H44NO4P+1.0H2O计算值C,67.62；H,8.73；N,2.63；P,5.81实测值C,67.31；H,8.33；N,2.94；P,6.05。
实施例194N-[[4-(1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)苯基]-甲基]-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺
于-20℃将氯代甲酸异丁酯(0.56ml,4.30mmol)滴加至实施例59部分A化合物(1.0g,3.91mmol)和三乙胺(0.6ml,4.30mmol)在THF(10ml)的搅拌的溶液中。于-20℃搅拌30分钟后，通过多孔玻璃漏斗过滤含有白色沉淀的反应物得到澄清的溶液。于-20℃用30分钟向4-氨基苄胺(0.49ml,4.30mmol)在THF(10ml)的搅拌的溶液中滴加混合酸酐溶液。于-20℃将所述反应物搅拌3小时，然后温热至室温。加入二氯甲烷(300ml)稀释所述反应物。用H2O(2×50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤产生的溶液，用MgSO4干燥。减压去除挥发物得到为固体的目标化合物(1.2g,85％)。(mp96-99℃，在异丙醇/己烷中重结晶)。
将部分A化合物(500mg,1.39mmol)和邻苯二甲酸酐(206mg,1.39mmol)于150℃加热30分钟然后冷至室温。用甲醇(5ml)研磨所述反应物，过滤固体并真空干燥得到为黄色固体的目标化合物(440mg,65％)。
C.N-[[4-(1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)苯基]甲基]-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于0℃将硼氢化钠(33mg,0.86mmol)加至部分B化合物(420mg,0.86mmol)在THF/MeOH(1∶1,8ml)的搅拌的溶液中。于0℃将所述反应物搅拌30分钟，然后温热至室温。继续搅拌2小时。用乙酸骤冷所述反应物至反应物pH=5。加入二氯甲烷(150ml)稀释所述反应物，用饱和碳酸氢钠(2×30ml)、H2O(2×30ml)和盐水(2×30ml)洗涤所述溶液并用MgSO4干燥。蒸发得到黄色固体。于室温下将残留物溶于三氟乙酸(4ml)中。加入三乙基硅烷(0.42ml,2.58mmol)。于室温下将所述反应物搅拌30分钟然后蒸发至干。用甲醇(2ml)研磨残留物，过滤并干燥得到为白色粉末的目标化合物(260mg,64％)。
mp 238-240℃。
C32H28N2O2.0.4H2O计算值C,80.11；H,6.05；N,5.84实测值C,79.96；H,5.84；N,5.85。
实施例195(E)-9-[4-(二丁氧基氧膦基)-2-丁烯基]-2,7-二氟-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺
于-10℃,氩气环境中,将HBF4水溶液(71ml,1.13mol,48-50％)加至2,7-二氨基芴(7.17g,0.036mol)在THF(25ml)的悬浮液中。接近加料完毕，由于固体的形成搅拌变得困难，尽管酸完全加入后多数的固体进入到溶液中。加入亚硝酸钠的饱和水溶液(7.1g在11ml中，0.103mol)，1.5小时后过滤混合物，用5％HBF4水溶液、MeOH然后用乙醚洗涤，收集固体在过滤瓶上简单干燥。将得到的棕色固体(9.7g)用于下一步骤。
将上述固体悬浮于二甲苯(100ml)中并加热至110℃2小时，观测到气体产生，然后再回流2小时。从反应烧瓶中的黑色焦油中倾出溶液，高度真空去除挥发物得到黑褐色固体(7.5g)。使所述固体在热的EtOH中结晶得到为无色固体的目标化合物(1.4g)。将黑色焦油的乙醚洗涤液与母液合并并真空浓缩。将油状固体残留物(4.3g)经快速柱层析(SiO2,9×16cm)纯化，用己烷，然后用2.5％EtOAc己烷洗脱得到为无色固体的目标化合物(2.44g,总共3.84g,52％收率)。
于-5℃(冰/盐水浴)，氩气环境中将n-BuLi(3.4ml,8.50mmol,2.5M于己烷中)滴加至部分A(1)化合物(1.38g,6.82mmol)在THF(15ml)的溶液中。1.15小时后，加入破碎的固体CO2(过量)，接着加入Et2O(约5ml)，于室温下将所述反应物搅拌19小时。将棕色反应混合物冷至0℃，用2N HCl骤冷，用EtOAc将水层萃取两次。用Na2SO4干燥合并的有机层并真空蒸发得到粗的目标化合物(1.64g,98％回收率，掺杂有A(1)，用1HNMR观测)，无色固体适于下一步反应。用己烷研磨可以去除未反应的原料化合物A(1)。
于氩气环境中，将部分A2,7-二氟芴-9-羧酸(500mg,2.05mmol)在5mlTHF中的溶液冷至-30℃，并加入2当量2.5M正丁基锂的己烷溶液(1.64ml,4.1mmol)。于-30℃将所述混合物搅拌5分钟然后加入冷的(-30℃)1,4-二溴代-2-丁烯(2.14g,10mmol)在4ml THF的溶液中。于-30℃将所述反应混合物搅拌30分钟，然后用1N HCl骤冷并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。用水、盐水洗涤乙酸乙酯萃取物并经无水硫酸钠干燥。将粗的目标物质经Merck EM硅胶柱层析纯化，用5％异丙醇/二氯甲烷洗脱得到无色固体480mg(62％),m.p.142-146℃(质谱M+H=380)。
将部分B羧酸(476mg,1mmol)溶于12ml二氯甲烷中并加入DMF(50μl)。于氩气环境下将所述混合物冷至0℃，加入草酰氯(178mg,1.4mmol)并将混合物温热至室温，搅拌2.5小时。将所述混合物在二氯甲烷中蒸发几次得到为淡黄色固体的粗的酰氯。
于氩气环境下将酰氯溶于8mlTHF中并冷至0℃。加入三乙胺(152mg,1.5mmol)接着加入正丙胺(77mg,1.3mmol)。使所述反应物温热至室温并搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠使所述反应物骤冷并用二氯甲烷(4×20ml)萃取。将粗的产物经Merck EM硅胶柱层析纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱得到420mg(80％)为淡黄色油状物的目标化合物(质谱,M+H=421)。
D.(E)-9-[4-(二丁氧基氧膦基)-2-丁烯基]-2,7-二氟-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺将部分C化合物(400mg,0.95mmol)在亚磷酸三丁酯(1.8ml)中的溶液在90℃加热过夜。100℃真空去除过量的亚磷酸三丁酯并将油状残留物经Merck EM硅胶柱层析纯化，用3％异丙醇/二氯甲烷洗脱得到353mg(70％)为无色油状的目标化合物。
MS(CI,+离子)534(M+H)。
C29H38NF2PO4+0.3H2O计算值C,64.61；H,7.22；N,2.60实测值C,64.69；H,7.50；N,2.52。
实施例1969-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-2,7-二氟-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于氢气环境下(气瓶压力)将含有50mg10％钯炭的实施例195化合物(260mg,0.49mmol)的乙醇溶液搅拌14小时。将所述反应物通过0.2μm尼龙滤膜过滤去除催化剂并将溶剂蒸发得到235mg(90％)为无色油状的目标化合物。
MS(CI,+离子)536(M+H)。
C29H40NF2PO4+0.5H2O计算值C,64.73；H,7.54；N,2.60实测值C,64.78；H,7.50；N,2.55。
实施例1979-[4-(二乙氧基氧膦基)丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺将475μl(2.77mmol)亚磷酸三乙酯(纯品)加至400mg(0.92mmol)实施例11部分C化合物中。将所述混合物加热至120℃18小时并用球管(bulb to bulb)蒸馏(5mm,100℃)去除低沸点的杂质并得到黄色油状物。经50g硅胶快速层析纯化,用97∶3二氯甲烷/异丙醇洗脱得到为淡黄色油状的目标化合物300mg(75％)。
TLC硅胶(95∶5二氯甲烷/异丙醇)Rf=0.38。
MS(CI-NH3,+离子)m/e444(M+H)。
C25H34NO4P+0.75molH2O计算值C,65.20；H,7.85；N,3.04；P,6.73；实测值C,65.30；H,7.57；N,2.94；P,6.53。
实施例1989-[4-(二苯基氧膦基)丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺将600μl(2.77mmol)(纯品Aldrich)亚磷酸乙基二苯基酯加至400mg(0.92mmol)实施例11部分C化合物中。将所述混合物加热至120℃18小时。经100g硅胶快速层析纯化，用97∶3二氯甲烷/异丙醇洗脱得到白色固体，将其在热的甲醇中结晶进一步纯化，与水研磨得到为白色固体的目标化合物100mg(22％)。mp163-165℃。
TLC硅胶(95∶5二氯甲烷/异丙醇)Rf=0.34。
MS(CI-NH3,+离子)m/e508(M+H)。
C33H34NO2P计算值C,78.08；H,6.75；N,2.76；P,6.10实测值C,77.75；H,6.76；N,2.73；P,5.97。
13C NMR(75MHz,CDCl3)与标示的化合物一致。
实施例199[4-[9-(丁基硫代基)-9H-芴-9-基]丁基]膦酸二丁酯
于-20℃用三氟化硼醚合物(0.59g,4.17mmol)处理9-乙酰氧基-(9H)-芴(1.00g,4.46mmol)和丁烷硫醇(0.34g,3.79mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液。于-20℃将所述反应物搅拌1小时并温热至室温。搅拌18小时后，经硅胶(100g)柱层析纯化烧瓶内容物，用己烷接着用1∶9二氯甲烷/己烷洗脱得到为无色油状的目标化合物0.76g(98％)。
TLC硅胶(1∶9二氯甲烷/己烷)Rf=0.5。
13C NMR(CDCl3,75 MHz)δ145.1,140.6,127.8,127.4,125.4,119.7,48.8,31.1,27.4,21.8,13.5ppm.
B.[4-[9-(丁基硫代基)-9H-芴-9-基]丁基]膦酸二丁酯于-78℃,用正丁基锂在己烷中的溶液(1.64ml,4.09mmol)处理部分A化合物(0.76g,2.99mmol)在10mlTHF中的溶液，接着用实施例11部分B溴化物(1.15g,3.50mmol)处理。将所述反应物搅拌0.5小时并温热至室温18小时。用30ml NH4Cl水溶液和30ml乙酸乙酯稀释烧瓶中的内容物。干燥有机层(Na2SO4)并浓缩。将残留物经硅胶(50g)柱层析纯化，用2∶98丙酮/二氯甲烷(500ml)，接着用5∶95丙酮/二氯甲烷洗脱得到为无色油状物的目标化合物0.90(66％)。
TLC硅胶(5∶95丙酮/二氯甲烷)Rf=0.6。
质谱(ES,+离子)m/e520(M+NH4),503(M+H)。
C29H43O3PS+1.35H2O计算值C,66.10；H,8.74；P,5.88；S,6.08实测值C,65.72；H,8.29；P,5.99；S,5.71。
实施例200[4-[9-(丁基磺酰基)-9H-芴-9-基]丁基]膦酸二丁酯于0℃一次性将3-氯代过氧苯甲酸(m-CPBA)
加至实施例199部分B化合物(0.35g,0.69mmol)在二氯甲烷(5ml)的悬浮液中。将所述混合物搅拌1小时，然后用0.1MKOH(20ml)和乙醚(30ml)稀释。干燥(Na2SO4)有机组分并浓缩。残留物经硅胶(50g)柱层析纯化，用1∶9丙酮/二氯甲烷洗脱得到为无色油状的目标化合物0.329(86％)。
TLC硅胶(1∶9丙酮/二氯甲烷)Rf=0.5。
质谱(CI-NH3,+离子)m/e535(M+H),413(M+H-C4H9SO2)。
C29H43O5SP+0.3H2O计算值C,64.40；H,8.14；P,5.73；S,5.93实测值C,64.38；H,7.94；P,5.63；S,5.52。
实施例201[4-[9-(丁基亚磺酰基)-9H-芴-9-基]丁基]膦酸二丁酯于0℃，一次性将3-氯代过氧苯甲酸(0.34g,50％(重量)≈0.80mmol)加至实施例199部分B硫化物(0.40g,0.80mmol)在二氯甲烷(5ml)的悬浮液中。将所述混合物搅拌1小时，然后用0.1M KOH(10ml)和乙醚(30ml)稀释。干燥(Na2SO4)有机组分并浓缩。将残留物经硅胶(50g)柱层析纯化，用2∶8丙酮/二氯甲烷洗脱得到为无色油状的目标化合物0.25g(60％)。
TLC硅胶(1∶4丙酮/二氯甲烷)Rf=0.3。
质谱(ES,+离子)m/e1054(2M+H),519(M+H)。
C29H43O4SP+0.85H2O计算值C,65.23；H,8.44；P,5.80；S,6.00实测值C,65.23；H,8.30；P,5.99；S,5.71。
实施例2025-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-丙基-5H-茚并-[1,2-b]吡啶-5-甲酰胺p178 185
于0℃氩气环境下，将六甲基二硅氮烷钠(21ml,1M于THF中)滴加至亚膦酸二丁酯(4g,0.021mol)的THF(10ml)溶液中，反应混合物变为黄色。20分钟后，加入1,4-二碘代丁烷(6.58g,0.021mol)，将所述反应物于0℃放置1.15小时，5℃放置过夜。用饱和的NH4Cl骤冷所述反应物并用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥有机层并浓缩为油状物(8g)。将残留物经快速柱层析纯化(SiO2,5×15cm)，用CH2Cl2洗脱，然后用10％EtOAc∶CH2Cl2洗脱得到为无色油状的目标化合物(1.9g,24％收率)。MS:(CI,M+H+):m/z377。
于氩气环境下，将4-氮杂-9-芴酮(4g,0.022mol)在肼水合物(4ml)和二甘醇(40ml)中的悬浮液加热至105-110℃1小时，然后将产生的桔黄色悬浮液加热至200℃1.5小时。冷却所述反应物，然后倾入H2O中。用EtOAc将水层萃取两次，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩为无色固体(3.8g)。将残留物在热的己烷中结晶(使用种晶)得到为无色固体的目标化合物(2.91g,76％产率，掺杂4％二甘醇)。mp91-93℃。MS:(CI,M+H+):m/z168。
C12H9NO.0.07H2O计算值C,85.56；H,5.47；N,8.31；实测值C,85.56；H,5.39；N,8.31。
于-10℃氩气环境下，将六甲基二硅氮烷(3ml,1M于THF中)滴加至部分B(1)化合物(405mg,2.42mmol)和异氰酸丙酯(227mg,2.67mmol)在THF(7ml)的溶液中，反应混合物变为红色。于15分钟和35分钟后，加入更多的异氰酸丙酯(200然后136mg,3.95mmol)。第三次加入异氰酸酯后反应溶液变为绿色，用饱和氯化铵骤冷所述反应物。用EtOAc将水层萃取两次，用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩为油状的固体(1g)。将其残留物与类似的反应物(由0.55mmol部分B(1)化合物而得)合并并经快速柱层析纯化(SiO2,5×9.5cm)，用30、35、40，然后用50％EtOAc∶CH2Cl2洗脱得到为无色固体的目标化合物(287mg,产率39％)。mp 171-172℃MS(电子离子质谱，M+H+):m/z253。
C.5-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-丙基-5H-茚并-[1,2-b]吡啶-5-甲酰胺于0℃氩气环境下，将n-BuLi(0.7ml,2.5M于己烷中)滴加至部分B化合物(200mg,0.793mmol)在(3ml,脱气的)THF的悬浮液中，所有的碱加入后红色固体沉入溶液中。10分钟后，加入部分A化合物(325mg,0.864mmol)并将所述反应物再搅拌2小时。用饱和的氯化铵骤冷棕色反应混合物，用EtOAc将水层萃取两次，用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩为棕色油状物(400mg)。将残留物经快速柱层析纯化(SiO2,5×9.5cm)，用27和35％CH3CN∶CH2Cl2洗脱，然后用4和10％iPrOH∶CH2Cl2洗脱得到为无色固体的目标化合物(184.5mg,46％产率)。mp93.5-96℃。
MS:(CI,M+H+):m/z501。
C26H41N2O4P4计算值C,67.18；H,8.25；N,5.60；P,6.19实测值C,67.24；H,8.28；N,5.61；P,5.83。
实施例203(E)-9-[4-(二丁氧基氧膦基)-2-丁烯基]-2,7-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
将实施例195部分B羧酸(465mg,1.23mmol)溶于10ml二氯甲烷中并加入DMF(50μl)。于氩气环境下将所述混合物冷至0℃，加入草酰氯(165mg,1.3mmol)，将混合物温热至室温并搅拌2.5小时。将混合物在二氯甲烷中蒸发几次得到为淡黄色固体的粗的酰氯。
将该酰氯溶于5mlTHF中并于氩气环境下冷至0℃。加入三乙胺(142mg,1.4mmol)，接着加入2,2,2-三氟乙胺(139mg,1.4mmol)。将所述反应物温热至室温并搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠骤冷所述反应物，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将粗的产物经Merck EM硅胶柱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到为淡黄色固体的目标化合物230mg(38％)(质谱,M+H=461)。
B.(E)-9-[4-(二丁氧基氧膦基)-2-丁烯基]-2,7-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺将部分A化合物(230mg,0.5mmol)在亚膦酸三丁酯(3m1)中的溶液在110℃加热过夜。于100℃真空去除过量的亚膦酸三丁酯，将油状残留物经Merck EM硅胶柱纯化，用3％异丙醇/二氯甲烷洗脱得到为无色固体的目标化合物186mg(68％),m.p.142-144℃。
MS:(CI,+离子)574(M+H)。
C28H33NF5PO4+0.3H2O计算值C,58.63；H,5.80；N,2.44；F,16.56；P,5.40实测值C,58.91；H,5.88；N,2.47；F,16.24；P,5.50。
实施例2049-[4-[4-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)苯基]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺A.9-[4-(4-氨基苯基)丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺A(1).9-[4-(4-硝基苯基)丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺
于室温氩气环境下，用5分钟将碘(1.40g,5.5mmol)在THF(5ml)中的溶液滴加至4-(4-硝基苯基)-1-丁醇(975mg,5mmol)、三苯基膦(1.44g,5.5mmol)和咪唑(749mg,11mmol)在THF(10ml)的溶液中。于室温下将深桔黄色溶液搅拌15分钟，用己烷(50ml)稀释，然后用10％亚硫酸氢钠、饱和碳酸氢钠和盐水(各20ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机层并过滤。向滤液中加入硅胶(4g)，并将所述混合物真空浓缩得到黄色粉末，将其经硅胶(120g)快速层析纯化，用25％CH2Cl2/己烷洗脱得到为淡黄色结晶固体的目标化合物(1.33g,87％)(mp44-45℃)。
A(1)b.9-[4-(4-硝基苯基)丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于0℃氩气环境下，用5分钟将丁基锂(1.8ml,2.5M于己烷中，4.4mmol)加至9-芴羧酸(购自Aldrich Chemical Co.)(420mg,2.0mmol)的THF(10ml)的溶液中。在加入过程中，反应物由澄清溶液变为白色悬浮液，然后变为黄色溶液。于0℃将反应物搅拌20分钟，用5分钟滴加部分A(1)a碘化物(671mg,2.2mmol)在THF(4ml)中的溶液。于0℃将反应物搅拌1.5小时，温热至室温，然后于室温搅拌3.5小时。用1N HCl骤冷反应物至pH＜2，用水(10ml)稀释，然后用EtOAc(2×20ml)萃取。用水和盐水(各10ml)洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥。蒸发得到残留物，将其与甲苯(10ml)共沸得到870mg深色泡沫状物。
于室温氩气环境下，将草酰氯(1.5ml,2.0M于CH2Cl2中,3.0mmol)加至上述制备的含有3滴DMF(于CH2Cl2中)(6ml)的粗酸的溶液中。向反应物中通气10分钟，然后于室温下搅拌1.5小时。真空浓缩反应物得到深色油状物，将其用CH2Cl2(5ml)稀释并于氩气环境下冷至0℃。用2分钟滴加丙胺(493μl,6.0mmol)，于0℃将反应物搅拌15分钟。使反应物在EtOAc(30ml)和水(10ml)之间分配。用1N HCl(2×5ml)和盐水(5ml)洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。蒸发得到974mg棕色油状物，将其溶于少量的CH2Cl2中，经硅胶(75g)快速层析纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱得到为蜡状的黄色固体的目标化合物(705mg,82％)。
mp 109-110℃。
C27H28N2O3计算值C,75.68；H,6.59；N,6.54实测值C,75.70；H,6.58；N,6.57。
A(2).9-[4-(4-氨基苯基)丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺将部分A(1)化合物(628mg,1.47mmol)和10％钯炭(74mg,0.07mmol)在EtOAc(5ml)中的混合物于室温下氢化(气瓶压力)5分钟，通过硅藻土并在EtOAc帮助下过滤，然后真空浓缩得到残留物，将其在高真空下干燥得到为黄色胶状物的目标化合物(588mg,100％)。
MS(CI,+离子)m/z399(M+H)。
C27H30N2O.0.3H2O计算值C,80.28；H,7.64；N,6.93实测值C,80.37；H,7.53；N,7.34。
B.9-[4-[4-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)苯基]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺将部分A化合物(342mg,0.859mmol)和邻苯二甲酸酐(127mg,0.859mmol)的混合物于140℃加热。反应物起泡(水产生)10分钟，然后将反应物再搅拌15分钟。将反应物冷至室温，将产生的玻璃状固体溶于少量的CH2Cl2中，经硅胶(50g)快速层析纯化，用35％EtOAc/己烷洗脱得到为黄色油状物的目标化合物(380mg,84％)。
MS(CI,+离子)m/z529(M+H)。
C35H32N2O3.0.2CH2Cl2计算值C,77.48；H,5.99；N,5.1 3实测值C,77.18；H,6.20；N,4.87。
实施例2059-[4-[4-[[(2-苯氧基苯基)羰基]氨基]苯基]-丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺将草酰氯(389μl,2.0M于CH2Cl2中，0.777mmol)加至2-苯氧基苯甲酸(Aldrich Chemical Co.)(111mg,0.518mmol)和DMF(2滴)在CH2Cl2(1.5ml)中的溶液中。反应物起泡10分钟，然后于室温氩气环境下搅拌1.5小时。真空浓缩反应物，然后将产生的残留物溶于CH2Cl2(1.5ml)中并于0℃氩气环境下滴加至实施例204部分A化合物(172mg,0.432mmol)和三乙胺(90μl,0.648mmol)在CH2Cl2(1.5ml)中的溶液中。于0℃将反应物搅拌10分钟，用CH2Cl2(20ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(5ml)和盐水(5ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥。蒸发得到黄色油状物，将其溶于少量的CH2Cl2中，经硅胶(50g)快速层析纯化，用30％EtOAc/己烷洗脱得到为黄色胶状物的目标化合物(211mg,82％)。
MS(CI,+离子)m/z595(M+H)。
C40H38N2O3.0.4CH2Cl2计算值C,77.18；H,6.22；N,4.46实测值C,77.18；H,6.20；N,4.87。
实施例2069-[4-[4-(1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)苯基]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于0℃氩气环境下，将硼氢化钠(22mg,0.574mmol)加至实施例204化合物(303mg,0.574mmol)在THF/EtOH(3∶7,5ml)的溶液中。于0℃将反应物搅拌30分钟，然后温热至室温过夜。用冰乙酸(几滴)将反应物调节至显微酸的pH，然后真空浓缩。使产生的残留物分配于CH2Cl2(20ml)和饱和的碳酸氢钠(5ml)之间。用盐水(5ml)洗涤有机层然后用硫酸钠干燥。蒸发得到285mg黄色泡沫状物。
将三乙基硅烷(137μl,0.861mmol)加至上述制备的羟基内酰胺中，接着加入三氟乙酸(2ml)。于室温氩气环境下，将反应物搅拌20分钟，然后真空浓缩。将产生的桔黄色油状物经硅胶(50g)快速层析纯化，用4％EtOAc/CH2Cl2洗脱得到为白色固体的目标化合物(243mg,82％)。
mp 147-148.5℃。
MS(CI,+离子)m/z515(M+H)。
C35H34N2O2计算值C,81.68；H,6.66；N,5.44实测值C,81.54；H,6.65；N,5.45。
实施例2079-[3-[4-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)苯基]丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺A.9-[3-(4-氨基苯基)丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺A(1).9-[3-(4-硝基苯基)-2-丙烯基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺
于-40℃，将二甲硫(1.64ml,22.3mmol)滴加至N-氯代琥珀酰亚胺(2.23g,16.7mmol)在二氯甲烷(40ml)的溶液中。于-40℃将所述反应物搅拌30分钟，然后温热至室温60分钟。将反应物再冷至-40℃，然后滴加4-硝基肉桂醇(2.50g,13.9mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液。将反应物于-40℃搅拌2小时，然后温热至室温过夜。加入乙酸乙酯(200ml)稀释反应物，用水(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤该溶液，用硫酸镁干燥。蒸发得到为粗的油状的目标化合物(2.50g,91％)。
9-[3-(4-硝基苯基)-2-丙烯基]-9-芴羧酸于0℃将正丁基锂(2.5M,4.2ml,10.5mmol)在THF中的溶液滴加至9-芴羧酸(1.0g,4.76mmol)在THF(20ml)的溶液中。于0℃将深色反应物搅拌20分钟，然后用5分钟滴加部分A(1)a氯化物(1.04g,5.24mmol)在THF(2ml)中的溶液。于0℃将反应物搅拌4.5小时，深色逐渐褪去。加入盐酸(1.0M,2ml)骤冷所述反应物。加入乙酸乙酯(200ml)并用水(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤有机层，用硫酸镁干燥。蒸发得到为黄色油状的目标化合物(1.7g,87％)。
A(1)c.9-[3-(4-硝基苯基)-2-丙烯基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于室温下将草酰氯在二氯甲烷(2.0M,3.34ml,6.67mmol)中的溶液滴加至部分A(1)b化合物(1.65g,4.45mmol)和DMF(1滴)在二氯甲烷(15ml)的溶液中。加料完毕后继续有逸出气体冒泡10分钟。于室温下将反应物搅拌60分钟，然后真空浓缩得到深色油状物。于氩气环境下将粗的酰氯溶于二氯甲烷(10ml)并冷至0℃。用3分钟滴加丙胺(1.1ml,13.4mmol)。于0℃将所述反应物搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(100ml)以便稀释所述反应物并用水(2×30ml)、HCl(1.0M,2×30ml)和饱和的碳酸钠溶液(2×30ml)、盐水(2×30ml)洗涤产生的溶液并用硫酸镁干燥。蒸发得到粗的胶状物。经硅胶(100g)快速层析纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液上样和洗脱。合并纯的组分并蒸发得到黄色固体(1.10g,60％)。将部分产物(300mg)在乙酸乙酯/己烷中重结晶得到为黄色固体的目标化合物(200mg,67％)。
m.p.143-146℃。
MS(CI,+离子)m/z413(M+H)。
C26H24N2O3.0.3H2O计算值C,74.73；H,5.93；N,6.70实测值C,74.54；H,5.75；N,6.67。
A(2).9-[3-(4-氨基苯基)丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于室温氩气环境下，将钯活性炭(10％,60mg)加至部分A(1)化合物(911mg,2.21mmol)在乙酸乙酯(10ml)的溶液中。于室温下将所述反应物氢化(气瓶压力)18小时。过滤反应物并将滤液蒸发得到720mg白色固体。将部分产物(500mg)在乙酸乙酯/己烷中重结晶得到为白色固体的目标化合物(350mg.60％)。
m.p.138-140℃。
MS(CI,+离子)m/z385(M+H)。
C26H28N2O.0.3H2O计算值C,80.09；H,7.39；N,7.18实测值C,80.01；H,7.31；N,7.17。
B.9-[3-[4-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)苯基]丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺根据实施例194的方法，使部分A化合物(360mg,0.94mmol)与邻苯二甲酸酐(140mg,0.94mmol)反应得到无色油状物450mg。所述产物在MeOH/H2O中结晶得到为白色固体的目标化合物(380mg,79％)。
m.p.148-151℃。
MS(CI,+离子)m/z515(M+H)。
C34H30N2O3.0.9H2O计算值C,76.93；H,6.04；N,5.28实测值C,76.88；H,5.73；N,5.23。
实施例2089-[3-[4-(苯甲酰氨基)]苯基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于0℃将苯甲酰氯(0.04ml,0.31mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液滴加至实施例207部分A化合物(100mg,0.26mmol)和三乙胺(0.04ml,0.39mmol)在二氯甲烷的溶液中。于0℃将所述反应物搅拌20分钟。加入乙酸乙酯(50ml)并用饱和碳酸氢钠溶液(2×30ml)、水(2×30ml)、盐水(2×30ml)洗涤溶液，用硫酸镁干燥。经硅胶(50g)快速层析纯化，用30％乙酸乙酯(己烷中)上样和洗脱。合并纯的组分并蒸发得到固体。将产生的固体在乙酸乙酯/己烷中重结晶得到为白色固体的目标化合物(52mg,41％)。
m.p.187-190℃。
MS(CI,+离子)m/z489(M+H)。
C33H32N2O2.1.0H2O计算值C,78.23；H,6.76；N,5.53实测值C,78.44；H,6.54；N,5.43。
实施例2099-[3-[(1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)苯基]丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺根据实施例194的方法，使实施例207部分(A2)化合物(350mg,0.68mmol)反应得到无色油状物300mg。所述产物在MeOH/H2O中结晶得到为白色固体的目标化合物(160mg,47％)。
m.p.122-125℃。
MS(CI,+离子)m/z501(M+H)。
C34H32N2O2.0.8H2O计算值C,79.29；H,6.58；N,5.44实测值C,79.28；H,6.51；N,5.29。
实施例2109-[5-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]戊基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺
于0℃氩气环境下，将9.4ml(23.90mmol)的正丁基锂(2.5M于己烷中)滴加至3.0g(11.95mmol)实施例11部分C化合物在30ml THF的混合物中。将该二价阴离子搅拌0.5小时，同时滴加1.9ml(14.34mmol)的6-溴代-1-己烯(Aldrich)。将反应物逐渐温热至室温并搅拌6天。用1∶1乙酸乙酯/水混合物稀释所述反应物并分离。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。经200g硅胶快速层析，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到为淡黄色固体的目标化合物3.0g(77％)。
m.p.54-56℃。
TLC硅胶(4∶1己烷/乙酸乙酯)Rf=0.27。
MS(CI-NH3,+离子)m/e334(M+H)。
C23H27NO计算值C,82.84；H,8.16；N,4.20实测值C,82.90；H,8.18；N,4.59。
于-78℃氮气环境下，向2.0g(6.00mmol)部分A化合物在20ml甲醇的溶液中通入O30.5小时。向溶液中充入氮气并用718mg(18.89mmol)硼氢化钠(约5片)处理。将所述混合物逐渐温热至室温并搅拌18小时，用乙醚稀释反应物并用氯化铵骤冷。用水、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。经硅胶200g快速层析，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到为无色油状物的目标化合物1.6g(80％)。
TLC硅胶(1∶1己烷/乙酸乙酯)Rf=0.13。
C22H27NO2+0.4molH2O+0.15molCH2Cl2计算值C,74.44；H,7.92；N,3.92实测值C,74.50；H,7.62；N,3.73。
于0℃氩气环境下，将620mg(9.13mmol)咪唑和1.4g(5.40mmol)三苯基膦加至1.4g(4.15mmol)部分B化合物在20ml THF的溶液中。于0℃将该混合物搅拌0.5小时，同时滴加1.4g(5.40mmol)碘在10mlTHF中的溶液。于0℃将反应物搅拌1.5小时，用己烷稀释，用亚硫酸氢钠、碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经50g硅胶快速层析，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到为白色固体的目标化合物1.57g(84％)。
TLC硅胶(1∶1己烷/乙酸乙酯)Rf=0.63。
MS(ES,+离子)m/e448(M+H)。
D.9-[5-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]戊基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于室温氩气环境下，将125mg(0.9mmol)碳酸钾加至200mg(0.45mmol)部分C化合物在5ml DMF的溶液中，接着加入114mg(0.54mmol)6-乙氧基-2-巯基苯并噻唑。将所述反应物搅拌18小时，用乙醚稀释，用水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。经50g硅胶快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/异丙醇洗脱得到为米色(biege)固体的目标化合物120mg(50％)。
m.p.67-70℃。
TLC硅胶(95∶5二氯甲烷/异丙醇)Rf=0.35。
MS(CI-NH3,+离子)m/e531(M+H)。
C31H34N2O2S2计算值C,70.15；H,6.46；N,5.28；S,12.08实测值C,69.95；H,6.20；N,5.22；S,12.11。
实施例2119-[4-[4-(苯甲酰基氨基)苯基]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于0℃氩气环境下，将苯甲酰氯(156μl,1.35mmol)滴加至实施例207部分A化合物(490mg,1.23mmol)和三乙胺(257μl,1.85mmol)在二氯甲烷(4ml)的溶液中。于0℃将所述反应物搅拌30分钟，用CH2Cl2(20ml)和CHCl3(20ml)稀释，用1N KOH(2×10ml)和水(10ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发得到黄色固体，将其吸附于硅胶(10g)上，然后经硅胶(150g)快速层析纯化，用5％EtOAc/CH2Cl2洗脱得到固体。使所述产物于50℃高真空干燥过夜得到为白色固体的目标化合物(412mg,67％)。
m.p.171-173℃。
C34H34N2O2.0.4H2O计算值C,81.24；H,6.82；N,5.57实测值C,80.88；H,6.83；N,5.33。
实施例2129-[5-(二丁氧基氧膦基)戊基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于氩气下，将1.2ml(4.45mmol)亚磷酸三丁酯(纯品)加至400mg(0.89mmol)实施例209部分A化合物中。将所述混合物加热至120℃18小时并用球管蒸馏(5mm,100℃)去除低沸点的杂质得到淡黄色油状物。经75g硅胶快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/异丙醇洗脱得到为淡黄色油状物的目标化合物440mg(96％)。
TLC硅胶(95∶5二氯甲烷/异丙醇)Rf=0.29。IR 3434,2959,2934,2872,1665,1508,1449,1244,1024,978,743cm-1.
1H NMR(300MHz,CDCl3)与标示化合物一致。
MS(CI-NH3,+离子)m/e514(M+H)。
C30H44NO4P计算值C,70.15；H,8.63；P,6.03实测值C,70.60；H,8.80；P,5.86。
13C NMR(75MHz,CDCl3)与标示化合物一致。
根据前述的方法制备下列化合物。
实施例213N,N-二乙基-9-(2-丙烯基)-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI,M+H)+m/z306。
C21H23NO.0.14H2O计算值C,81.90；H,7.62；N,4.55实测值C,82.11；H,7.52；N,4.34。
mp 84-86℃。
实施例214N-乙基-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI,M+H)+m/z280C19H21NO计算值C,81.68；H,7.58；N,5.01实测值C,81.45；H,7.77；N,5.06。
mp 96-97.5℃。
实施例215N-乙基-9-(2-丙烯基)-9H-呫吨-9-甲酰胺
MS(CI-NH3,+离子)m/e311(M+NH4),294(M+H)。
C19H19O2N计算值C,77.79；H,6.53；N,4.77实测值C,77.87；H,6.57；N,4.77。
mp 111-112℃。
实施例216N-乙基-9-(3-苯基丙基)-9H-呫吨-9-甲酰胺MS(CI-NH3,+离子)m/e372(M+H)。
C25H25NO2计算值C,80.83；H,6.78；N,3.77实测值C,80.77；H,6.88；N,3.83。
mp 130℃。
实施例2179-[(4-吗啉基)羰基]-9-丙基-9H-芴CI-质谱(M+H)=322C21H23NO2计算值C,78.47；H,7.21；N,4.36实测值C,78.43；H,7.11；N,4.18。
mp 92-94℃。
实施例2189-己基-N-丙基-9H-呫吨-9-甲酰胺MS(CI-NH3,+离子)m/e352(M+H)。
C23H29NO2计算值C,78.60；H,8.32；N,3.98实测值C,78.64；H,8.46；N,3.96。
mp 76-77.5℃。
实施例219N-甲氧基-N-甲基-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺CI-质谱(M+H)=296。
C19H21NO2计算值C,77.26；H,7.17；N,4.74实测值C,77.12；H,7.04；N,4.68。
mp 73.75℃。
实施例22010,11-二氢-5-(3-苯基-2-丙烯基)-N-丙基-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-甲酰胺MS(CI-NH3,+离子)m/e396(M+H)。
C28H29NO计算值C,85.02；H,7.39；N,3.54实测值C,84.66；H,7.46；N,3.46。
mp 159℃。
实施例221N-甲基-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺CI-质谱(M+H)=266。
C18H19NO+0.12H2O计算值C,80.82；H,7.25；N,5.24实测值C,80.90；H,7.26；N,5.16。
mp 145-146℃。
实施例2221-(9-丙基-9H-芴-9-基)-1-戊酮CI-质谱(M+H)=293C21H24O计算值C,86.20；H,8.24实测值C,85.86；H,8.14。
mp 56-58℃。
实施例223α-丁基-9-丙基-9H-芴-9-甲醇CI-质谱(M+NH4)=312+。
C21H26O+0.12H2O计算值C,85.05；H,8.92实测值C,85.05；H,8.87。
mp 88-90℃。
实施例2241-(9-丙基-9H-芴-9-基)-1-丁酮CI-质谱(M+H)=279。
C20H22O+0.1H2O计算值C,85.79；H,7.98实测值C,85.79；H,8.15。
mp65-67℃。
实施例225α,9-二丙基-9H-芴-9-甲醇CI-质谱(M+NH3)=298。
C20H24O+0.1H2O计算值C,85.15；H,8.64实测值C,85.15；H,8.72。
mp 83-85℃。
实施例22610,11-二氢-5-(2-丙烯基)-N-丙基-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-甲酰胺MS(CI-NH3,+离子)m/e320(M+H)。
C22H25NO计算值C,81.98；H,7.92；N,4.35实测值C,82.01；H,7.91；N,4.32。
mp 76-79℃。
实施例2279-(3-苯基丙基)-N-丙基-9H-噻吨-9-甲酰胺MS(CI-NH3,+离子)m/e402(M+H)。
C26H27NOS计算值C,77.77；H,6.78；N,3.49实测值C,77.60；H,6.83；N,3.42。
mp 130-131℃。
实施例228N,9-二丙基-9H-噻吨-9-甲酰胺MS(CI-NH3,+离子)m/e326(M+H)。
C20H23NOS计算值C,73.81；H,7.12；N,4.30实测值C,73.84；H,7.36；N,4.24。
mp 132-133℃。
实施例229
10,11-二氢-5-(3-苯基丙基)-N-丙基-5H-二苯并-[a,d]环庚烷-5-甲酰胺MS(CI,NH3,+离子)m/z398(M+H)。
C28H31NO+0.4H2O计算值C,82.90；H,7.93；N,3.45实测值C,82.99；H,7.95；N,3.36。
mp 109-112℃。
实施例230(E)-2,7-二氟-9-(3-苯基-2-丙烯基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI,M+H)+m/z404。
C26H23NF2O计算值C,77.40；H,5.75；N,3.47实测值C,77.32；H,5.70；N,3.33。
mp 124-126℃。
实施例2319-(3-苯基丙基)-N-(2-吡啶基甲基)-9H-芴-9-甲酰胺CI-质谱(M+H)=419C29H26N2O计算值C,83.22；H,6.26；N,6.70实测值C,83.42；H,6.31；N,6.62。
mp 115-116℃。
实施例2322,7-二氟-9-(3-苯基丙基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI,M+H)-m/z406。
C26H25F2NO.0.12H2O计算值C,76.62；H,6.24；N,3.44；F,9.32实测值C,76.64；H,6.33；N,3.42；F,9.12。
mp 99-100.5℃。
实施例2332,7-二氟-9-(3-苯基丙基)-N-(4-吡啶基-甲基)-9H-芴-9-甲酰胺MS(电子离子质谱,M+H)+m/z455+。
C29H24N2F2O.0.25H2O计算值C,75.88；H,5.38；N,6.10
实测值C,75.93；H,5.15；N,6.04。
mp 60-62℃。
实施例2349-(丁基硫代基)-9-丙基-9H-芴MS(CI-NH3,+离子)m/e297(M+H),207(M+H-C4H10S)C20H24S计算值C,81.03；H,8.16；N,10.81实测值C,81.40；H,8.47；N,10.85。
实施例2359-(丁基亚磺酰基)-9-丙基-9H-芴MS(ES,+离子)m/e625(2M+H),313(M+H)C20H24SO计算值C,76.88；H,7.74；N,10.26实测值C,77.12；H,7.78；N,9.93。
mp 57-59℃。
实施例2369-(4-羟基丁基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI-NH3,+离子)m/e324(M+H)C21H25NO2计算值C,77.99；H,7.79；N,4.33实测值C,77.89；H,7.92；N,4.35。
mp 73-75℃。
实施例2379-[4-(苯基硫代基)丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI-NH3,+离子)m/e416(M+H)C27H29NOS计算值C,78.03；H,7.03；N,3.37；S,7.71实测值C,77.70；H,7.26；N,3.35；S,7.51。
mp 50-53℃。
实施例2389-[3-(1,3-二噁烷-2-基)丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI-NH3,+离子)m/e380(M+H)。
C24H29NO3+0.32molH2O计算值C,74.82；H,7.75；N,3.64实测值C,74.75；H,7.33；N,3.64。
mp 127-128℃。
实施例2399-[3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI-NH3,+离子)m/e366(M+H)C23H27NO3计算值C,75.59；H,7.45；N,3.83实测值C,75.23；H,7.63；N,3.76。
mp 88-90℃。
实施例240顺式-N,9-二丙基-1H-噻吨-9-甲酰胺,10-氧化物MS(CI-NH3,+离子)m/e342(M+H)。
C20H23NO2S计算值C,70.35；H,6.79；N,4.10实测值C,70.25；H,6.86；N,4.10。
mp 201-204℃。
实施例2415-(2-丙烯基)-N-丙基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-甲酰胺MS(CI,M+H)+m/z293+。
C19H20N2O.0.1H2O计算值C,77.58；H,6.92；N,9.52实测值C,77.50；H,6.84；N,9.57。
mp 131-133.5℃。
实施例242(E)-5-(3-苯基-2-丙烯基)-N-丙基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-甲酰胺mp 153-154.5MS(CI,M+H)+m/z369+。
C25H24N2O计算值C,80.32；H,6.63；N,7.49实测值C,80.26；H,6.51；N,7.55。
实施例243
N-乙基-N-甲基-9-(2-丙烯基)-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI,M+H)+m/z292。
C20H21NO.0.06二氧六环计算值C,81.94；H,7.30；N,4.72实测值C,81.76；H,7.39；N,4.68。
实施例244N,9-二丙基-9H-噻吨-9-甲酰胺,10,10-二氧化物MS(CI-NH3,+离子)m/z380(M+Na)375(M+NH4),358(M+H)。
C20H23NO3S+0.60CH2Cl2计算值C,60.58；H,5.97；N,3.43实测值C,60.58；H,5.79；N,3.39。
mp 264-266℃。
实施例245反式-N,9-二丙基-9H-噻吨-9-甲酰胺,10-氧化物MS(CI-NH3,+离子)m/z342(M+H)。
C20H23NO2S+0.4H2O计算值C,68.92；H,6.88；N,4.02实测值C,68.96；H,7.18；N,3.98。
mp 147-150℃。
实施例2469-[3-(二丁氧基氧膦基)丙基]-N-(2-吡啶基-甲基)-9H-芴-9-甲酰胺CI-质谱(M+H)=535。
C31H39N2PO4S.0.5H2O计算值C,68.48；H,7.42；N,5.15；P,5.70实测值C,68.28；H,7.23；N,5.28；P,5.50。
实施例2471-(9-丙基-9H-芴-9-基)-2-(1-哌啶基)-乙酮一盐酸盐MS(ES)334(M+H)。
C23H28ClNO.H2O计算值C,71.21；H,7.79；N,3.61实测值C,71.01；H,7.75；N,3.93。
实施例248N-(5-羟基戊基)-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI,+离子)m/z338(M+H)。
C22H27NO2+0.3H2O计算值C,77.13；H,8.11；N,4.09实测值C,77.10；H,8.23；N,4.00mp 48.51℃。
实施例2499-(3-氰基丙基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(ES,+离子)m/z319(M+H)。
C21H22N2O计算值C,79.21；H,6.96；N,8.80实测值C,78.98；H,6.89；N,8.68mp 80-83℃。
实施例250N-[[4-[[(9-丙基-9H-芴-9-基)羰基]氨基]-苯基]甲基]-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI,+离子)m/z591(M+H)。
C41H38N2O2+0.3H2O计算值C,82.60；H,6.53；N,4.70实测值C,82.62；H,6.44；N,4.64mp 188-190℃。
实施例251N-[4-(4-氨基苯基)甲基]-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(ES,+离子)357(M+H)。
C24H24N2O+0.7H2O计算值C,78.10；H,6.94；N,7.59实测值C,78.26；H,6.70；N,7.48mp96-99℃。
实施例2529-[3-(二丁氧基氧膦基)丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI-NH3,+离子)m/e486(M+H)。
C28H40NO4P+0.75 molH2O计算值C,67.37；H,8.38；N,2.81；P,6.21实测值C,67.49；H,8.28；N,2.69；P,6.45。
实施例2534-(1-哌啶基)-1-(9-丙基-9H-芴-9-基)-1-丁酮一盐酸盐MS(ES)362(M+H)。
C25H32ClNO计算值C,75.45；H,8.10；N,3.52；Cl,8.91实测值C,75.41；H,8.18；N,3.36；Cl,8.72。
mp 148-150℃。
实施例254N-甲基-9-(3-苯基丙基)-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI,+离子)m/z342(M+H)。
C24H23NO+0.2H2O计算值C,83.51；H,6.84；N,4.06实测值C,83.55；H,6.69；N,4.02。
mp101-102℃。
实施例2552-(二甲基氨基)-9-(3-苯基丙基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI,M+H)-m/z413+。
C28H32N2O+0.34H2O计算值C,80.32；H,7.87；N,6.69实测值C,80.30；H,7.74；N,6.71。
实施例2569-[4-(二丁氧基氧膦基)-2-丁烯基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(ES)498(M+H)。
C29H40NO4P计算值C,70.00；H,8.10；N,2.81；P,6.22实测值C,69.85；H,8.15；N,3.13；P,6.19。
实施例2579-[4-(4-硝基苯基)丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(ES)429(M+H)。
C27H28N2O3计算值C,75.68；H,6.59；N,6.54实测值C,75.70；H,6.58；N,6.57。
mp 109-110℃。
实施例2589-[3-(4-硝基苯基)-2-丙烯基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI,+离子)413(M+H)。
C26H24N2O3.0.30H2O计算值C,74.73；H,5.93；N,6.70实测值C,74.54；H,5.75；N,6.67。
mp 143-146℃。
实施例2595-(3-苯基丙基)-N-丙基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-甲酰胺MS(CI,M+H)-m/z371+。
C25H26N2O计算值C,81.05；H,7.07；N,7.56实测值C,80.97；H,7.12；N,7.51。
mp 124.5-126℃。
实施例2609-[4-(4-氨基苯基)丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI)399(M+H)。
C27H30N2O.0.30H2O计算值C,80.28；H,7.64；N,6.93实测值C,80.37；H,7.53；N,7.34。
实施例2619-[3-(4-氨基苯基)丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(CI,+离子)385(M+H)。
C26H28N2O.0.3H2O计算值C,80.09；H,7.39；N,7.18实测值C,80.01；H,7.31；N,7.17。
mp 138-140℃。
实施例2629-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-9H-芴-9-羧酸甲酯
MS(CI,+离子)m/z473(M+H)。
C27H37O5P计算值C,68.63；H,7.89；N,6.55实测值C,68.37；H,7.96；N,6.21。
实施例263N,N-二丁基-9-[(丙基氨基)羰基]-9H-芴-9-丁酰胺MS(CI-NH3,+离子)m/e449(M+H)。
C29H40N2O2+0.29molH2O计算值C,76.75；H,9.01；N,6.17实测值C,76.71；H,8.92；N,6.21mp109-111℃。
实施例2649-(5-氰基戊基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺MS(ES,+离子)m/e347(M+H)。
C23H26N2O计算值C,79.73；H,7.56；N,8.09实测值C,79.25；H,7.55；N,7.76。
mp92-94℃。
实施例2659-[2-[[[4-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-苯基]磺酰基]氨基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
于0℃氩气环境下，用10分钟将丁基锂(18ml,2.5M于己烷中，44mmol)滴加至9-芴羧酸(4.2g,20mmol)在THF(200ml)的溶液中。于0℃将略微不均一的深黄色反应物搅拌30分钟，然后用3分钟滴加氯代乙腈(1.5ml,24mmol)。于0℃将桔黄色反应物搅拌30分钟，温热至室温并搅拌3小时。用水(2×100ml)萃取反应物，用Et2O(100ml)洗涤合并的水萃取物。用1N HCl将水层酸化至pH＜2并用CH2Cl2(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到微黄色固体4.7g(mp 138-145℃)。
于氩气环境下，将部分粗的羧酸(2.63g)溶于CH2Cl2(30ml)中。加入N,N-二甲基甲酰胺(40μl,0.53mmol)，接着加入草酰氯(8.0ml,2.0M于CH2Cl2中，15.9mmol)。所述反应物起泡几分钟，于室温下搅拌1.5小时。真空浓缩反应物然后真空干燥得到粗的酰氯。于0℃氩气环境下将三乙胺(4.4ml,31.8mmol)加至2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(1.71g,12.7mmol)在CH2Cl2(20ml)的悬浮液中。于0℃将产生的粘的淤浆搅拌5分钟，然后用5分钟滴加粗的酰氯在CH2Cl2(10ml)中的溶液。于0℃将所述反应物搅拌10分钟，用CH2Cl2(50ml)稀释，用1NHCl(2×20ml)和饱和碳酸氢钠(30ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发得到3.5g黄色泡沫状物，将其经硅胶(150g)层析纯化，用CH2Cl2洗脱得到为白色固体的目标化合物(2.74g,76％)(mp 159-159.5)。
将氧化铂(Ⅳ)(107mg,0.472mmol)加入部分A化合物(1.50g,4.72mmol)和氯仿(750μl,9.44mmol)的甲醇(15ml)溶液中。将所述反应混合物在室温下氢化(气瓶压力)3.5天，经硅藻土过滤，真空浓缩，得到1.71g粗品胺的盐酸盐。
于0℃氩气下，将4-硝基苯磺酰氯(612mg,2.77mmol)(使用前经己烷重结晶)的在二氯甲烷(1ml)中的溶液加入粗品胺盐酸盐和三乙胺(800μl,5.8mmol)在二氯甲烷(7ml)的溶液中。于0℃将混浊的反应物搅拌15分钟，用CH2Cl2(10ml)稀释，用饱和NaHCO3(2×5ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。蒸发得到1.36g黄色泡沫，将其溶于1∶1CH2Cl2∶30％EtOAc/己烷中，并经硅胶(150g)快速层析纯化，用30-50％EtOAc/己烷梯度洗脱得到白色固体状的目标化合物(783mg,59％)(mp 164.5-165.5)。
将部分B化合物(760mg,1.46mmol)和10％钯炭(77mg,0.073mmol)在EtOAc(8ml)中的混合物于室温下氢化(气瓶压力)2.5小时，通过硅藻土并在EtOAc(50ml)帮助下过滤，然后真空浓缩得到为白色泡沫状物的目标化合物(728mg,100％)。用二氯甲烷稀释目标化合物样品，真空浓缩，将其在高真空下干燥得到为白色固体的目标化合物(mp 184-186℃)。
D.9-[2-[[[4-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-苯基]磺酰基]氨基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺于150℃氩气环境下，将部分C化合物(290mg,0.593mmol)和邻苯二甲酸酐(92mg,0.623mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1ml)中的溶液加热9小时，然后冷至室温。在高真空下将溶剂蒸馏除去并将琥珀色油状残留物经硅胶(50g)快速层析纯化，用5％EtOAc/CH2CH2洗脱得到为白色固体的目标化合物(300mg,82％)。
mp 235-237℃C32H24F3N3O5S.0.4H2O计算值C,61.31；H,3.99；N,6.78；F,9.20；S.5.17实测值C,61.37；H,3.85；N,6.64；F,8.81；S,5.36。
实施例266(Z)-9-[4-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]-2-丁烯基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺
于0℃氩气环境下，用10分钟将丁基锂(8.4ml,2.5M于己烷中，21mmol)滴加至9-芴羧酸(2.10g,10mmol)在THF(50ml)的溶液中。在加入第一个当量的BuLi的过程中，反应物随着白色沉淀形成变粘稠，加入第二个当量后变为黄色和澄清的。于0℃将所述反应物搅拌20分钟。然后用5分钟滴加顺式-1,4-二氯-2-丁烯(1.2ml,11mmol)。在加入过程中反应物颜色变淡，于0℃搅拌3小时，然后倾至1NHCl(50ml)中并用CH2Cl2(3×50ml)萃取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机层并用硫酸镁干燥。蒸发得到含有结晶固体的黄色油状物3.5g。将粗的残留物与己烷(20ml)一起研磨。倾出上清液，将残留物在高真空下干燥得到褐色固体2.93g。
于室温氩气环境下将草酰氯(3.6ml,2.0M于CH2Cl2中,7.16mmol)加至上述制备的粗的酸(1.42g,4.77mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5滴)在CH2Cl2(15ml)中的悬浮液中。反应物起泡10分钟，然后于室温下将反应物搅拌1.5小时，此时所有的固体均已溶解。将反应物真空浓缩得到桔黄色油状物。将粗的酰氯溶于CH2Cl2(15ml)中并冷至0℃。用1分钟滴加丙胺(1.2ml,14.3mmol)，于0℃将反应物搅拌10分钟。使反应物分配于EtOAc(50ml)和水(20ml)之间。用1N HCl(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。蒸发得到1.7g桔色油状物，将其经硅胶(150g)快速层析纯化，用CH2Cl2洗脱得到淡黄色油状的目标化合物(1.38g,84％)。
B.(Z)-9-[4-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]-2-丁烯基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于室温氩气环境下，将400mg(2.94mmol)K2CO3加至500mg(1.47mmol)部分A化合物在5ml DMF的溶液中，接着加入466mg(2.20mmol)6-乙氧基-2-巯基苯并噻唑。于室温下将反应物搅拌5小时，于50℃下加热16小时。用乙醚稀释所述反应物并用水(2x)和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。经硅胶100g快速层析纯化，用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱得到为米色固体的目标化合物450mg(60％)。
mp 135-137℃。
C30H30N2O2S2+0.55molH2O计算值C,68.68；H,5.98；N,5.34；S,12.22实测值C,68.68；H,5.77；N,5.14；S,12.26。
实施例267
9-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-(2,2,2-三氟丙基)-9H-噻吨-9-甲酰胺
于0℃将19.5ml(48.7mmol)的2.5M丁基锂的己烷溶液加至5.00g(22.1mmol)呫吨羧酸在100mlTHF的搅拌的溶液中，接着加入3.05g(24.32mmol)顺式-1,4-二氯-2-丁烯。于0℃将反应物搅拌24小时，用250ml乙酸乙酯和100ml 0.5M HCl稀释该混合物。分层，干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。残留物经硅胶(250g)快速柱层析纯化，用30∶70∶0.5乙酸乙酯/己烷/乙酸洗脱得到为白色固体的目标化合物4.6g(66％)。mp134-135℃
于室温下将3.6ml(7.2mmol)2M的草酰氯在二氯甲烷中的溶液加至2.00g(6.35mmol)部分A化合物在100ml二氯甲烷的搅拌的溶液中，接着加入2滴DMF。于室温下将反应物搅拌2.5小时，然后蒸发溶剂并将半固体状残留物真空干燥(约1mm压力)0.5小时。加入300ml THF溶解残留物并冷至0℃。用0.9g(7mmol)三氟乙胺盐酸盐和1.41g(14mmol)三乙胺处理所述混合物并温热至室温。将混合物搅拌过夜并用150ml乙酸乙酯和50ml 0.5M HCl稀释。分层，干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。将残留物与热的甲醇研磨纯化得到为白色固体的目标化合物1.30g(52％)。
mp153-159℃
将部分B化合物(0.53g,1.34mmol)和亚膦酸三丁酯(3.0g,12mmol)的混合物加热至115-120℃24小时。用球形管蒸馏浓缩混合物残留琥珀色油状物。将残留物经硅胶(60g)快速柱层析纯化，用9∶1二氯甲烷/丙酮洗脱得到为无色油状物的目标化合物0.65g(86％)。
TLC硅胶(9∶1二氯甲烷/丙酮)Rf=0.4。
D.9-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-(2,2,2-三氟丙基)-9H-呫吨-9-甲酰胺用40mg10％Pd/炭处理部分C化合物(0.60g,1.06mmol)在乙醇(10ml)中的溶液并置于H2环境下18小时。用25ml乙醇稀释所述混合物并通过硅藻土滤饼过滤。将滤液浓缩为油状物，它逐渐固化得到为无色油状物的目标化合物0.32g(91％)，放置后它逐渐变为白色固体。mp102-105℃。
质谱(ES,+离子)m/z573(M+NH4),556(M+H)。
C28H37NO5PF3+0.65H2O计算值C,59.25；H,6.81；N,2.47；P,5.46实测值C,59.59；H,6.53；N,2.14；P,5.03。
实施例2689-[4-丁氧基[2-(4-吗啉基)乙氧基]氧膦基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
将1g(18.50mmol)KOH片加至1g(1.85mmol)实施例186化合物在10ml的3∶7水/正丁醇的溶液中。将所述混合物加热至100℃5天，此时蒸发去除正丁醇并冷冻干燥。将残留物在CHP20P凝胶柱(2.5cm直径×20cm高度)上经MPLC纯化，用水(11)，接着用通过逐渐向700ml水中加入500ml乙腈产生的梯度洗脱。收集组分#34至40。减压去除乙腈并将水溶液冷冻干燥得到为白色冷冻干燥物的目标化合物695mg(72％)。
TLC硅胶(8∶1∶1正丙醇/水/NH3水溶液)Rf=0.63。
MS(ES NH4OH,+离子)m/z525(M+H+CH3CN),501(M+NH4),484(M+H)。
C24H28NO4PF3K+0.93H2O计算值C,53.56；H,5.59；N,2.60；P,5.75实测值C,53.60；H,5.56；N,2.56；P,5.78。
B.9-[4-丁氧基[2-(4-吗啉基)乙氧基]氧膦基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺于室温氩气环境下，将35μl(0.25mmol)三乙胺滴加至130mg(0.25mmol)的部分A化合物在3ml甲苯的溶液中，接着加入95μl(0.75mmol)氯代三甲基硅烷。将反应物搅拌1小时，将其蒸发至干得到淡黄色固体。于室温氩气环境下将该固体溶于3ml二氯甲烷中并用2滴DMF处理，接着滴加189μl(0.38mmol)草酰氯(2.0M于二氯甲烷中)。将反应物搅拌0.5小时，然后蒸发至干得到黄色固体。于室温氩气环境下，将该固体溶于5mlTHF中并用46μl(0.38mmol)4-(2-羟甲基)吗啉处理。将反应物搅拌18小时，用乙醚稀释并用碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经100g硅胶快速层析纯化，用9∶1二氯甲烷/异丙醇洗脱得到无色油状物的目标化合物120mg(80％)。
MS(ES,±离子)m/z597(M+H),595(M-H).
计算值C30H40N2O5PF3C,60.39；H,6.76；N,4.70；F,9.55实测值C,60.12；H,6.45；N,4.58；F,9.59.
实施例269
于室温氩气环境下，用20分钟将顺式-2-丁烯-1,4-二醇(15.36g,0.174mol)加至氢化钠(6.975g,60％矿物油的分散液，0.174mol)在200mlTHF中的淤浆中。产生气体并形成浓稠的沉淀。将淤浆搅拌16小时然后迅速用叔丁基二苯基氯代硅烷(47.82g,0.174mol)处理。所述反应物自动温热至40℃并形成澄清的溶液。15分钟后，用水骤冷所述反应物并用己烷萃取两次。合并有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。经快速层析纯化(12×30cm柱，二氯甲烷洗脱)得到为无色油状的目标化合物46.6g,82％。
于室温氩气环境下，将乙酸酐(2.4ml,22.5mmol)和DMAP(20mg,0.16mmol)加至部分A(1)化合物(6.53g,20.0mmol)和三乙胺(3.53ml,25.3mmol)在50ml二氯甲烷的搅拌的溶液中。2小时后，TLC表明无醇残留。于低于30℃温度下蒸发所述反应物并使残留物分配于10％柠檬酸和己烷之间。用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。将分离的无色的油状的目标化合物(7.02g,95％)不经纯化用于下一步骤。
将无水氯化铈(16.00g,64.9mmol)于抽真空并于油浴中加热至145℃的烧瓶中搅拌2小时。将所述烧瓶充入氩气，冷至室温然后在冰浴中冷至0℃。向该粉末中加入150mlTHF。将搅拌的淤浆温热至室温。14小时后，将所述烧瓶再一次冷至0℃并加入苯基氯化镁溶液(21.2ml,63.6mmol,3M于乙醚中)。将产生的黄色淤浆搅拌1.5小时，然后加入2-(2,3-二氢-1-茚酮)(Aldricn，经快速层析纯化)(5.45g,41.2mmol，新鲜层析纯化的)。30分钟后，用10％柠檬酸骤冷所述反应混合物并用乙醚萃取两次。干燥有机萃取物(MgSO4)并蒸发。经快速层析纯化(5×20cm柱，17∶3二氯甲烷/己烷)得到为无色油状的目标化合物6.66g,77％
将硫酸氢钾(6.4g,47mmol)加至部分A(3)化合物(纯品)(6.40g,30.4mmol)中。于氩气环境下搅拌所述混合物并置于油浴中加热至160℃20分钟。冷却产生的固体，分配于二氯甲烷和水之间。干燥有机层(MgSO4)并蒸发得到为白色固体的目标化合物(5.84g,100％)，mp163-164℃。将该化合物不经纯化用于下一步反应。
于0℃氩气环境下，用10分钟将正丁基锂(3.0ml,7.50mmol,2.5M于己烷中)加至部分A(4)化合物(1.481g,7.70mmol)在20mlTHF的溶液中。将产生的深桔黄色溶液搅拌1小时。用几小块THF洗涤的干冰使反应物骤冷。将产生的浓稠的黄色淤浆搅拌1小时并随后用20ml 2M氢氧化钾溶液处理。用乙醚将该溶液萃取两次，用3N硫酸将残留物水溶液的pH调至2。用乙酸乙酯将混合物萃取三次，合并萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发得到为淡黄色粉末的目标化合物(1.50g,82％)，mp 212-215℃。将该化合物不经纯化用于下一步反应。
将部分A(5)化合物(890mg,3.77mmol)、部分A(2)化合物(2.55g,3.77mmol)和三苯基膦(190mg,0.724mmol)的混合物从甲苯中蒸发两次。将所述混合物溶于20mlTHF中，于氩气环境下搅拌并用双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)(3.7ml,15mmol)处理。30分钟后，加入四(三苯基膦)钯(0)(430mg,0.39mmol)，并将反应物回流。16小时后，冷却该桔色溶液，蒸发并在甲醇中再蒸发两次。将胶状残留物溶于乙醚中并用10％柠檬酸洗涤一次。干燥有机萃取物(MgSO4)，蒸发并由甲苯中再蒸发一次。
于室温氩气环境下，向该产物在10ml二氯甲烷的搅拌的溶液中加入草酰氯(0.9ml,7.0mmol)，然后加入 DMF(0.05ml)。1小时后，蒸发所述反应物得到桔色油状物，将其溶于10mlTHF中。
于0℃，用10分钟将该溶液加至正丙胺(1.4mmol,16mmol)在10mlTHF的搅拌的溶液中。1小时后，用乙醚稀释所述反应混合物，用10％柠檬酸洗涤一次。干燥有机萃取物(MgSO4)并蒸发。经快速层析纯化(5×20cm柱，二氯甲烷洗脱)得到为桔色油状物的目标化合物1.50g,77％。
于室温氩气环境下，将四丁基氟化铵(10ml,10mmol,1M于THF中)加至部分A(6)化合物(2.15g,4.18mmol)在15mlTHF的搅拌的溶液中。1小时后，用盐水骤冷所述反应物并用乙酸乙酯萃取三次。干燥有机萃取物(MgSO4)并蒸发。经快速层析纯化(5×15cm柱，3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱)得到为无色玻璃状物的目标化合物1.09g,75％。
于室温氩气环境下，将763mg(2.3mmol)四溴代甲烷加至400mg(1.15mmol)部分A化合物和600mg(2.3mmol)三苯基膦在4mlTHF的溶液中。2小时后，于低于25℃蒸发所述反应混合物。经硅胶快速层析纯化(2.5×15cm柱，二氯甲烷洗脱)得到为白色固体的目标化合物，mp 82-84℃,440mg,95％。
于氩气环境下，将部分B化合物(350mg,0.853mmol)在2ml亚磷酸三丁酯中的搅拌的溶液加热至110℃2小时。将所述反应混合物于0.5mmHg及100℃下，经球形管蒸馏去除过量的亚磷酸三丁酯。将残留物经硅胶快速层析纯化(2.5×15cm柱，2∶1乙酸乙酯/己烷)得到为无色油状的目标化合物425mg,95％。
MS(电子离子质谱,+离子)m/e 524(M+H),541(M+NH4)C31H42NO4P.0.19H2O计算值C,70.64；H,8.10；N,2.66；P,5.88实测值C,70.64；H,8.11；N,2.56；P,6.18。
实施例2709-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-2,7-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
于氢气(气瓶压力)环境下将实施例203化合物(574mg,1mmol)在含有250mg 10％钯炭作为催化剂的25ml无水乙醇中搅拌48小时。搅拌24小时后过滤所述反应物并加入新的催化剂。通过0.45μm尼龙膜过滤所述反应物并蒸发溶剂得到为无色油状的目标化合物538mg(94％)。
质谱(CI)m/z576(M+H)C28H35NF5PO4计算值C,58.43；H,6.13；N,2.43；F,16.50；P,5.38实测值C,58.54；H,5.86；N,2.39；F,16.41；P,5.39。
实施例271
于室温氩气环境下，向
(3.20g,20.0mmol)在20ml二氯甲烷的搅拌的淤浆中加入15.0ml草酰氯(2M于二氯甲烷中,30.0mmol)和0.1mlDMF。将产生的黄色溶液搅拌一小时并于25℃蒸发。将半固体残留物重新溶于15mlTHF中并于-10℃氩气环境下滴加至正丙胺(3.5ml,43mmol)在25mlTHF的溶液中。一小时后，使所述反应混合物分配于乙酸乙酯和10％柠檬酸溶液之间。分离有机萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶快速层析纯化(5×20cm柱，1∶2乙酸乙酯/己烷洗脱)得到为黄色固体的目标化合物2.36g,59％,mp83-86℃。
于0℃氩气环境下，用20分钟将26.0ml双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M于甲苯中，13.0mmol)加至部分A化合物(1.28g,6.36mmol)在25mlTHF的搅拌的溶液中。形成深紫色的溶液。30分钟后，用10分钟加入(E)-1,4-二溴丁烯(4.0g,18.7mmol,Aldrich)在10mlTHF中的溶液。30分钟后，使所述反应混合物于乙酸乙酯和1M盐酸之间分配。分离有机萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶快速层析纯化(5×15cm柱，19∶81乙酸乙酯/己烷洗脱)得到为无色油状的目标化合物547mg,26％。
于氩气环境下，将部分B化合物(530mg,1.59mmol)在3.5ml亚磷酸三丁酯中的搅拌溶液加热至110℃3小时。将所述反应物于0.5mmHg 100℃经球形管蒸馏去除过量的亚磷酸三丁酯。将残留物经硅胶快速层析纯化(2.5×15cm柱，3∶1乙酸乙酯/己烷)得到为无色油状的目标化合物565mg,79％。
C25H38NO4P.0.25H2O计算值C,66.42；H,8.58；N,3.10；P,6.85实测值C,66.43；H,8.57；N,3.05；P,6.90。
MS(电子离子质谱,+离子)m/e448.2(M+H),465.3(M+NH4)。
实施例272(E)-9-[4-(二丁氧基氧膦基)-2-丁烯基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺
于0℃氩气环境下将双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(100ml,1M在THF中)滴加至9-芴羧酸(10g,0.048mol)在THF(150ml)中的悬浮液中。30分钟后，加入1,4-反式-2-丁烯(10.2g,0.048mol)并将所述反应物搅拌1小时。用1N HCl骤冷所述反应混合物并用EtOAc萃取水层三次。用Na2SO4干燥合并的有机物并真空浓缩得到油状固体的残留物(18g)。将该残留物经快速柱层析纯化(SiO2,10×25cm)，用6.5％MeOH∶CH2Cl2洗脱得到为油状固体的目标化合物(2.48g,15％收率)。MS:(CI,M+NH4+):m/z360+。
于氩气环境下，向部分A化合物(2.48g,7.22mmol)在CH2Cl2(30ml)的0℃的溶液中加入草酰氯(1.46g,11.4mmol)和DMF(0.1ml)。于室温下将所述反应混合物搅拌2.5小时并真空去除挥发物。将含有酰氯的粗的残留物与CH2Cl2共同蒸发并直接用于下一步反应。
于0℃氩气环境下，向酰氯(7.22mol)在THF(26ml)的溶液中加入正丙胺(0.899g,15.2mmol)并将该反应物搅拌1.45小时。温热至室温15分钟后，将所述混合物储存于-80℃过夜。使所述反应混合物分配于EtOAc和水之间，用EtOAc将水层萃取两次，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，蒸发得到为微桔色油状的目标化合物(2.79g,＞100％粗品回收率，含有EtOAc)。MS:(CI,M+H+):m/z384+。
C.(E)-9-[4-(二丁氧基氧膦基)-2-丁烯基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于氩气环境下，将部分B化合物(977mg,2.54mmol)和亚磷酸三正丁酯(2.75ml)加热至120℃17小时。真空去除挥发物得到油状物(1.26g)。将残留物经快速柱层析纯化(SiO2,5×10cm)，用2.5％MeOH∶CH2Cl2洗脱，于70℃真空加热过夜后得到为无色油状的目标化合物(120mg,10％由部分A化合物的产率)。分离到大部分含有残留亚磷酸三正丁酯为无色油状的目标化合物(1.07g)。MS:(CI,M+H+):m/z498。
C29H40NO4P.0.90H2O计算值C,67.78；H,8.20；N,2.73实测值C,67.75；H,7.91；N,2.76。
实施例2739-[4-[4-(苯甲酰氨基)-1H-咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
于0℃将正丁基锂(2.5M,211ml,530mmol)在THF中的溶液滴加至9-芴羧酸(50g,240mmol)在THF(1200ml)中的溶液中。于0℃将黄色反应物搅拌1小时，然后用30分钟滴加1,4-二溴代丁烷(31.3ml,260mmol)。于0℃将所述反应物搅拌30分钟，然后将反应物温热至室温30小时。用水(3×750ml)萃取该反应物。用乙醚(800ml)萃取合并的水层。用HCl溶液(1N,500ml)使水层酸化，然后用二氯甲烷(3×750ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。蒸发得到为白色固体的目标化合物(71g,85％)。
于0℃氩气环境下，向部分A(1)酸(60g,173mmol)和DMF(100μl)在CH2Cl2(600ml)的溶液中滴加草酰氯(104ml,2.0M于CH2Cl2中，208mmol)的溶液。于0℃将反应物搅拌10分钟，然后温热至室温并搅拌1.5小时。真空浓缩反应物得到为黄色油状的粗的酰氯。于0℃氩气环境下，向2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(25.9g,191mmol)在CH2Cl2(500ml)的悬浮液中加入三乙胺(73ml,521mmol)，接着滴加粗的酰氯在CH2Cl2(15ml)中的溶液。于0℃将反应物搅拌1小时，用CH2Cl2(500ml)稀释，用水(2×300ml)、1NHCl(2×300ml)、饱和碳酸氢钠(2×300ml)和盐水(2×300ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸发得到80g油状物，将其经硅胶(2.5kg)快速层析纯化。粗的产物用CH2Cl2和己烷混合物上样，用10％EtOAc/己烷(4L)至15％EtOAc/己烷(2L)至20％EtOAc/己烷(4L)梯度洗脱。合并纯的组分并蒸发得到为白色固体的目标化合物(52.5g,71％)(mp 88-92℃)。
于50℃氩气环境下，将部分A(1.55g,3.64mmol)、4-硝基咪唑(452mg,4.00mmol)和无水碳酸钾(552mg,4.00mmol)在DMF(5ml)中的混合物加热6小时，冷至室温，真空去除溶剂。使黄色残留物分配于EtOAc(50ml)和水(10ml)之间。用EtOAc(3ml)萃取水层。用水(3×10ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，然后用硫酸钠干燥。蒸发得到1.77g泡沫状胶状物，将其经硅胶(120g)快速层析纯化，用15％EtOAc/CH2Cl2洗脱得到为白色泡沫状物的目标化合物(1.51g,91％)。
C.9-[4-[4-(苯甲酰氨基)-lH-咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺将钯炭(10％)(35mg,0.033mmol)加至部分B化合物(300mg,0.655mmol)在无水EtOAc(2ml)的溶液中，于室温下将该混合物氢化(气瓶压力)过夜。用氩气使所述反应物脱气，冷至0℃，滴加苯甲酰氯(83μl,0.72mmol)。于0℃将反应物搅拌20分钟，通过硅藻土过滤，用EtOAc(5ml)洗涤。用饱和的碳酸氢钠(2×2ml)和盐水(1ml)洗涤棕色的滤液，然后用硫酸钠干燥。蒸发得到282mg深棕色油状物，将其经硅胶(50g)快速层析纯化，用2％MeOH/CH2Cl2洗脱得到为棕色泡沫状物的目标化合物(253mg,73％)。
MS(ES):533[M+H]C30H27F3N4O2.0.5H2O计算值C,66.53；H,5.21；N,10.35；F,10.52实测值C,66.60；H,5.13；N,10.19；F,10.86。
实施例2749-[4-[5-(苯甲酰氨基)-2-吡啶基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
于0℃氩气环境下，用5分钟将丁基锂(12.6ml,31.5mmol)滴加至9-芴羧酸(3.0g,14.3mmol)在THF(150ml)的溶液中。在加入过程中反应物变浑浊，完全加入后变澄清。于0℃将反应物搅拌30分钟，然后滴加对甲苯磺酸3-丁炔酯(9.6g,42.9mmol)。将琥珀色反应物温热至室温，然后搅拌24小时。用水(2×75ml)萃取反应液。用乙醚(50ml)洗涤合并的水层，然后用1NHCl(30ml)使水层酸化。然后用二氯甲烷(2×50ml)萃取浑浊的混合物，将合并的有机层用硫酸镁干燥。蒸发得到粗的桔色胶状物固体1.85g。
于氩气环境下，将部分(1.75g)粗的酸产物(1.75g)溶于CH2Cl2(20ml)中。加入催化量的DMF(26μl,0.33mmol)，接着缓慢加入草酰氯(5.0ml,2.0M于CH2Cl2中，10mmol)的溶液。起泡几分钟后，于室温将反应物搅拌1.5小时，并真空浓缩。将粗的酰氯溶于CH2Cl2(20ml)中并于0℃氩气环境下滴加至2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(1.08g,8.02mmol)和三乙胺(2.8ml,20mmol)在CH2Cl2(30ml)的悬浮液中。于0℃将反应物搅拌10分钟，用CH2Cl2(50ml)稀释，用1NHCl(2×20ml)、饱和碳酸氢钠(20ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥。蒸发得到深桔色半固体2.24g，将其溶于2∶1CH2Cl2∶10％EtOAc/己烷中并经硅胶(175g)快速层析纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱得到为黄色固体的目标化合物(1.16g,22％)(mp 109-113℃)。
将碘化铜(Ⅰ)(4mg,0.02mmo1)加至部分A化合物(343mg,1mmol)和2-溴代-5-硝基吡啶(203mg,1mmol)在三乙胺(3ml)和DMF(2ml)的混合物中。用氩气使黄色溶液脱气然后冷至0℃。加入双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(14mg,0.02mmol)并将反应物于0℃搅拌10分钟然后于室温搅拌6小时。用水(20ml)稀释所述反应物并用EtOAc(2×20ml)萃取。用水(3×10ml)洗涤合并的有机层然后用碳酸钾干燥。蒸发得到520mg棕色泡沫胶状物，将其经硅胶(65g)快速层析纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱得到为黄色泡沫状物的目标化合物(342mg,74％)。
C.9-[4-[5-(苯甲酰氨基)-2-吡啶基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺于室温，将部分B化合物(334mg,0.718mmol)和10％钯炭(38mg,0.036mmol)在EtOAc(2ml)中的混合物氢化(气瓶压力)6小时，在EtOAc(30ml)帮助下通过硅藻土过滤，然后真空浓缩得到为棕色胶状物的氨基吡啶292mg。
将部分胺(262mg,0.597mmol)溶于CH2Cl2(3ml)中，于氩气环境下冷至0℃，然后顺序滴加三乙胺(125μl,0.896mmol)和苯甲酰氯(77μl,0.658mmol)处理。于0℃将反应物搅拌1小时，用CH2Cl2(5ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(2×1ml)和盐水(1ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥。蒸发得到绿色泡沫状物360mg，将其经硅胶(50g)快速层析纯化，用50％EtOAc/己烷洗脱得到为黄色玻璃泡沫状物的不纯的产品。将该产物在EtOAc/己烷中重结晶进一步纯化。合并头两次收获物，于50℃在真空干燥箱中干燥过夜得到为灰白色固体的目标化合物(90mg,21％)。
mp 166-169℃。
MS(ES):544[M+H]C32H28F3N3O2.0.3H2O计算值C,70.01；H,5.25；N,7.65实测值C,70.06；H,4.98；N,7.33。
实施例2759-[4-[4-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]-1H-咪唑基-1-基]-丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
A.2-苯氧基苯甲酰氯于氩气环境下，向2-苯氧基苯甲酸(500mg,2.33mmol)和DMF(1滴)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中滴加草酰氯(1.3ml,2.0M于CH2Cl2中，2.6mmol)。加入后起泡逸出气体5分钟。于室温下将反应物搅拌1小时，然后真空浓缩得到为粗的黄色油状的目标化合物。
B.9-[4-[4-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]-1H-咪唑基-1-基]-丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺于室温向实施例273部分B化合物(640mg,1.4mmol)在无水EtOAc(5ml)中的溶液中加入钯炭(10％)(74mg,0.07mmol)并于室温将混合物氢化(气瓶压力)过夜。用氩气使所述反应物脱气，冷至0℃，加入三乙胺(290μl,2.10mmol)。用5分钟滴加部分A酰氯在CH2Cl2(2ml)中的溶液。于0℃将产生的浓稠的反应物搅拌30分钟并通过硅藻土过滤。用CH2Cl2(3×20ml)洗涤滤饼。用饱和的碳酸氢钠(10ml)和盐水(10ml)洗涤滤液，经硫酸镁干燥。蒸发得到1.0g深棕色泡沫状物，将其经硅胶(75g)快速层析纯化，用2％MeOH/CH2Cl2洗脱得到为黄色泡沫状物的目标化合物(670mg,77％)。。
MS(ES):625[M+H]。
C36H31F3N4O3计算值C,69.22；H,5.00；N,8.97；F,9.12实测值C,68.84；H,4.90；N,8.80；F,8.80。
实施例2769-[4-[(2-溴代-5-吡啶基)氨基]-丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺
根据实施例274部分A化合物的制备方法由9-芴羧酸(4.2g,20mmol)和4-溴代-1-丁烯(2.2ml,22mmol)制备目标化合物得到为白色固体的目标化合物(5.1g,84％)(mp 67-69℃)。
B.9-[4-[(2-溴代-5-吡啶基)氨基]-丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺于0℃氩气环境下，将部分A化合物(500mg,1.64mmol)在THF(2ml)中的溶液加至9-硼二环[3.3.1]壬烷(3.3ml,0.5M于THF中，1.64mmol)的溶液中。于室温下将澄清无色反应物搅拌5小时，然后进一步用二氧六环(10ml)稀释。加入无水磷酸钾(316mg,1.49mmol)，接着加入四(三苯基膦)钯(52mg,0.045mmol)。加入2-溴代-5-硝基吡啶(302mg,1.49mmol)并将反应物于60℃搅拌过夜，然后冷至室温。加入水(30ml)并将反应物在空气中剧烈搅拌2小时。用EtOAc(100ml,然后20ml)萃取反应混合物，用盐水(2×20ml)洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥。蒸发得到1.2g棕色油状物，将其溶于少量的CH2Cl2中并经硅胶(75g)快速层析纯化，用40％EtOAc/己烷洗脱得到200mg为黄色泡沫状物的不纯产物。另外层析用50％EtOAc/己烷洗脱得到为黄色固体的目标化合物(147mg,19％)。
mp 139-141℃。
MS(ES):478/480[M+H]C26H28BrN3O.0.3H2O计算值C,64.54；H,5.96；N,8.68实测值C,64.61；H,5.88；N,8.66。
实施例277-286根据前述的方法制备下列另外的化合物。
实施例2779-[2-[[[4-(苯甲酰氨基)苯基]磺酰基]氨基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺mp 235-236℃。
MS(ES):594(M+H)；1187(2M+H)C31H26F3N3O4S计算值C,62.72；H,4.41；N,7.08；F,9.60；S,5.40实测值C,62.56；H,4.45；N,7.00；F,9.54；S,5.21。
实施例2789-(4-苯基丁基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺mp 88-90℃。
MS(CI)384(M+H)C27H29NO计算值C,84.56；H,7.62；N,3.65实测值C,84.62；H,7.66；N,3.72。
实施例279
3-[(9-丙基-9H-芴-9-基)磺酰基]丙酸甲酯mp 74-77℃。
MS(FAB,+离子)m/z376(M+NH4)m/z359(M+H)C20H22O4S.0.29H2O计算值C,66.04；H,6.26；N,8.81实测值C,66.04；H,6.11；N,8.45。
实施例2809-[4-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺mp 109-111℃。
MS(ES,+离子)m/z517(M+H)C30H32N2O2S2+0.40molH2O计算值C,68.78；H,6.31；N,5.35；S,12.24实测值C,68.56；H,6.07；N,5.57；S,12.23。
实施例2819-[3-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺mp 82-85℃。
MS(ES,+离子)m/z503(M+H)C29H30N2O2S2+0.56molH2O计算值C,67.93；H,6.12；N,5.46；S,12.50实测值C,68.03；H,5.83；N,5.36；S,12.51。
实施例282(Z)-9-[4-(二乙氧基氧膦基)-2-丁烯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺mp 88-91℃。
MS(CI-NH3,+离子)m/z482(M+H)
C24H27NO4PF3计算值C,59.87；H,5.65；N,2.91；P,6.43；F,11.84实测值C,59.52；H,5.61；N,2.89；P,6.92；F,11.94。
实施例2839-[4-(二乙氧基氧膦基)丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺mp 87-89℃。
MS(FAB):m/z484(M+H)C24H29NO4PF3+0.13molH2O计算值C,59.33；H,6.07；N,2.88；P,6.37；F,11.73实测值C,59.09；H,5.98；N,2.95；P,6.51；F,11.92。
实施例2849-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-9H-芴-9-甲酰胺mp 56-57℃。
MS(ES,+离子)m/z590(M+H)C29H37NO4F5P计算值C,59.08；H,6.33；N,2.38；P,5.25；F,16.11实测值C,58.80；H,6.34；N,2.26；P,5.05；F,15.90。
实施例2859-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-丙基-9H-呫吨-9-甲酰胺mp 64-67℃。
MS(ES,+离子)m/z516(M+H)C29H42O5NP计算值C,67.55；H,8.21；N,2.72；P,6.01实测值C,67.25；H,8.17；N,2.68；P,5.99。
实施例2869-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,+离子)m/z657(M+NH4),640(M+H)C30H37NF7PO4计算值C,56.34；H,5.83；N,2.19；F,20.79；P,4.84实测值C,56.03；H,5.91；N,2.15；F,20.74；P,4.77。
根据前述方法和工作实施例制备本发明的下列化合物。
表
表(续)
表(续)
表(续)
表(续)
实施例2879-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-丙基-9H-茚并[2,1-b]吡啶-9-甲酰胺
将1-氮杂-芴(233mg,1.39mmol；根据熟知的方法(Kloc,K.Journalf.prakt.Chemie,319,959-967(1977)and Kloc,K.Heterocycles,9,849-852 1978))由苯并(f)喹啉制备)和异氰酸正丙酯(0.13ml,1.39mmol)的THF(5ml)的溶液通过冷至-78℃，抽真空，温热至室温，最后充入氩气脱气三次。于-10℃向脱气的溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(1.4ml,1M于THF中)。5分钟后，向该红色溶液中加入第二份异氰酸正丙酯(0.13ml,1.39mmol)。再过15分钟后，用饱和的氯化铵骤冷变为绿色的反应混合物。用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空蒸发得到红色油状的固体残留物(535mg)。将残留物经快速柱层析纯化(SilicAR缓冲的硅胶，5×7cm)，用20％EtOAc∶CH2Cl2洗脱，用5％MeOH∶CH2Cl2冲洗得到为桔色固体的目标化合物(202mg,58％收率)。
mp 131-133℃MS:(FAB,M+H+):m/z253+。
B.9-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-丙基-9H-茚并[2,1-b]吡啶-9-甲酰胺于0℃氩气环境下，将正丁基锂(0.8ml,2.5M于己烷中)滴加至部分A化合物(250mg,0.990mmol)在THF(5ml,脱气的)悬浮液中，所有的碱加入完毕后有红色固体从溶液中沉降下来。10分钟后，加入实施例202部分A碘化物(403mg,1.07mmol)并将反应物搅拌1小时。TLC显示几乎无反应发生，因此加入实施例202部分A碘化物的第二部分(110mg,0.294mmol)并于室温下将反应混合物搅拌3小时。用饱和的氯化铵骤冷反应混合物并用EtOAc将水层萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，浓缩为棕色油状物(740mg)。将残留物经快速柱层析纯化(SilicArCC-7,74g)，用3.75％MeOH∶CH2Cl2∶0.2％NH4OH洗脱得到不纯的目标化合物(386mg)。将残留物进一步用快速柱层析纯化(SilicArCC-7,60g)，用2.5％MeOH∶EtOAc洗脱得到有色油状物的目标化合物(260mg,52％产率)。MS(电子离子质谱,+离子)m/z501(M+H)。
实施例2889-[4-[4-[(苯磺酰基)氨基]苯基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
于室温氩气环境下，用5分钟将碘(1.40g,5.5mmol)在THF(5ml)中的溶液中滴加至4-(4-硝基苯基)-1-丁醇(975mg,5mmol)、三苯基膦(1.44g,5.5mmol)和咪唑(749mg,11mmol)在THF(10ml)的溶液中。于室温下将深桔色溶液搅拌15分钟，用己烷(50ml)稀释，然后用10％亚硫酸氢钠、饱和的碳酸氢钠和盐水(各20ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机层并过滤。向滤液中加入硅胶(4g)并将所述混合物真空浓缩得到黄色粉末，将其经硅胶(120g)快速层析纯化，用25％CH2Cl2/己烷洗脱得到淡黄色结晶固体的目标碘化物(1.33g,87％)(mp 44-45℃)。
于0℃氩气环境下，用5分钟将丁基锂(2.0ml,2.5M于己烷中，5.0mmol)加至9-芴羧酸(480mg,2.3mmol)在THF(10ml)的溶液中。在加入过程中反应物由澄清变为白色悬浮液然后变为黄色溶液。于0℃将反应物搅拌20分钟，然后用5分钟滴加部分A碘化物(671mg,2.2mmol)在THF(4ml)中的溶液。于0℃将所述反应物搅拌1.5小时，温热至室温，然后于室温下搅拌3.5小时。用1NHCl骤冷反应物并至pH≈3，用水(10ml)稀释，然后用EtOAc(2×20ml)萃取。用水和盐水(各10ml)洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥。蒸发得到残留物，将其与甲苯(10ml)共沸得到深泡沫状的粗的酸
于室温氩气环境下，向上述制备的含有3滴DMF的粗品酸在CH2Cl2(6ml)中的溶液中加入草酰氯(3ml,2.0M于CH2Cl2中，6.0mmol)。于室温下将反应物搅拌1.5小时。真空浓缩反应物得到深色油状物，将其用THF(5ml)稀释并于氩气环境下冷至0℃。用2分钟滴加三氟乙胺(0.63g,8mmol)，于0℃将反应物搅拌3小时。使反应物分配于EtOAc(30ml)和水(10ml)之间。用1N HCl(7ml)和盐水(5ml)洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。蒸发得到974mg棕色油状物，将其溶于CH2Cl2中并经硅胶(75g)快速层析纯化，用15∶85EtOAc/己烷洗脱得到浓稠油状的目标化合物(0.75g,69％)。
C.9-[4-[4-[(苯磺酰基)氨基]苯基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺于室温下，将部分B化合物(220mg,0.47mmol)和1 0％钯炭(20mg)在EtOAc(15ml)中的混合物氢化(气瓶压力)18小时，在EtOAc帮助下经硅藻土过滤，然后真空浓缩得到残留物，将其在高度真空下干燥得到浓稠的油状物。
于室温氩气环境下，将苯磺酰氯(80mg,0.46mmol)加至粗的胺(≈0.45mmol)和吡啶(3 5mg,0.46mmol)在CH2Cl2(4ml)的溶液中。将反应物搅拌2小时，用乙酸乙酯(50ml)稀释，盐酸1NHCl(10ml)和水(10ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发得到油状物，将其吸附于硅胶(10g)上，然后经硅胶(50g)快速层析纯化，用30％EtOAc/己烷洗脱得到粉红色固体的目标化合物0.23g(88％)。
mp:130-132℃C32H29N2SO3F3+0.2CH2Cl2计算值C,64.93；H,4.98；N,4.70；S,5.38；F,9.57实测值C,65.16；H,5.08；N,4.55；S,5.52；F,9.17。
实施例289[4-[9-(1-氧代戊基)-9H-芴-9-基]丁基]膦酸二丁酯
于0℃氩气环境下，将20.6ml(52.32mmol)正丁基锂(2.5M于己烷中)滴加至5g(23.78mmol)9-芴羧酸在20mlTHF的溶液中。将桔红色的p256 242阴离子搅拌1.5小时，然后滴加7.5g(23.78mmol)(其中TBS为t-Bu(CH)3.Si-)。将所述反应物逐渐温热至室温并搅拌36小时，用1∶1乙酸乙酯/H2O混合物(250ml)稀释。用碳酸氢钠、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。经硅胶250g快速层析纯化，用9∶1二氯甲烷/异丙醇洗脱得到为黄色油状物的目标化合物4.9g(52％)。
TLC硅胶(9∶1二氯甲烷/异丙醇)Rf=0.50。
向550mg(1.38mmol)部分A(1)化合物中加入5mlDMSO。于室温氩气环境下将所述反应物搅拌18小时，然后用乙醚稀释，用水(3x)洗涤。经硅胶100g快速层析纯化，用95∶5己烷/乙酸乙酯洗脱得到为淡黄色油状物的目标化合物340mg(70％)。
TLC硅胶(95∶5己烷/乙酸乙酯)Rf=0.31
于0℃氩气环境下，将462μl(1.16mmol)正丁基锂(2.5M于己烷中)滴加至340mg(0.96mmol)部分A(2)化合物在3mlTHF的溶液中。将产生的阴离子搅拌0.5小时，然后滴加140μl(1.16mmol)新蒸馏的戊酰氯(Aldrich)。将所述反应物搅拌2小时，然后用乙醚稀释，用碳酸氢钠骤冷。用水和盐水洗涤有机层，干燥(NaSO4)并蒸发。经100g硅胶快速层析纯化，用95∶5己烷/二氯甲烷洗脱得到为淡黄色油状物的目标化合物290mg(69％)。
TLC硅胶(95∶5己烷/乙酸乙酯)Rf=0.36。
MS(CI-NH4,+离子)m/e397(M+H)。
C24H32O3Si+0.15molH2O计算值C,72.20；H,8.15实测值C,72.20；H,7.88
将1ml5∶95HF水溶液/乙腈加至200mg(0.46mmol)部分A(3)化合物中。于室温氩气环境下将反应物搅拌3小时。然后用乙醚稀释并用碳酸氢钠、水(3x)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。经50g硅胶快速层析纯化，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱得到为淡黄色油状物的目标化合物120mg(81％)。
TLC硅胶(8∶2己烷/乙酸乙酯)Rf=0.15
于0℃氩气环境下将55mg(0.81mmol)咪唑加至120mg(0.37mmol)部分A(4)化合物在1.5mlTHF的溶液中，接着加入126mg(0.48mmol)三苯基膦。将混合物搅拌0.5小时，然后滴加122mg(0.48mmol)碘在1mlTHF中的溶液。于0℃将反应物搅拌1小时，于室温下搅拌1小时，然后用己烷稀释，用新的亚硫酸氢钠溶液、碳酸氢钠、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。在25g硅胶上进行快速层析，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到为无色油状物的目标化合物130mg(81％)。
TLC硅胶(9∶1己烷/乙酸乙酯)Rf=0.40。
B.[4-[9-(1-氧代戊基)-9H-芴-9-基]丁基]膦酸二丁酯将688μl(2.55mmol)亚磷酸三丁酯(纯品)加至220mg(0.51mmol)部分A碘化物中。将混合物加热至120℃32小时并用球形管蒸馏(5mm,100℃)去除低沸点的杂质并得到为淡黄色油状物的目标化合物260mg(87％)。
MS(ES NH3,+离子)m/e 516(M+NH4),499(M+H)。
C30H43O4P+0.24molCH2Cl2计算值C,69.98；H,8.44；P,5.97实测值C,69.97；H,8.41；P,6.26。
实施例2909-[5-(二丁氧基氧膦基)戊基]-N-(2,2,2-三氟-乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
于0℃在氩气环境下，将11.4ml(28.60mmol)正丁基锂(2.5M于己烷中)滴加至3.0g(14.30mmol)9-芴羧酸在50m THF中的溶液中。将阴离子搅拌0.5小时，然后滴加2.3ml(17.16mmol)6-溴代-1-己烯。将反应物逐渐温热至室温并搅拌18小时，用1∶1乙酸乙酯/水混合物(200ml)稀释。用碳酸氢钠、水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。在200g硅胶上经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/异丙醇洗脱得到为淡黄色固体的目标化合物900mg(22％)。
MS(CI-NH3,+离子)m/z310(M+NH4),293(M+H)。
于室温氩气环境下，将2滴DMF和2.0ml(4.11mmol)的草酰氯(2M于CH2Cl2中)加至800mg(2.74mmol)部分A化合物在10ml二氯甲烷的溶液中。将所述反应物搅拌45分钟，然后蒸发至干。
在另一个烧瓶中，于0℃氩气环境下，将1.1ml(8.22mmol)三乙胺加至446mg(3.29mmol)2,2,2-三氟乙胺在10ml CH2Cl2的溶液中。将该淤浆搅拌15分钟，然后滴加上述酰氯在5ml CH2Cl2中的溶液。将所述反应物逐渐温热至室温，搅拌18小时，用乙醚稀释并用水、1NHCl、碳酸氢钠、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。在100g硅胶上进行快速层析，用6∶4己烷/乙酸乙酯洗脱得到为淡黄色固体的目标化合物740mg(74％)。
MS(ES NH3,-离子)m/z372(M-H)。
于-78℃，将250mg(0.67mmol)部分B化合物在2ml甲醇中的溶液用O2/O3气流处理0.5小时，然后充入N2并用76mg(2.0mmol)硼氢化钠片处理。将所述反应物逐渐温热至室温，搅拌18小时，用乙醚稀释并用氯化铵、水和盐水洗涤，干燥(NaSO4)并蒸发。在100g硅胶上进行快速层析，用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱得到为白色固体的目标化合物200mg(79％)。
MS(ES NH3,-离子)m/z376(M-H)。
于0℃氩气环境下，将76mg(1.12mmol)咪唑加至200mg(0.53mmol)部分C化合物在3mlTHF中的溶液中，接着加入180mg(0.69mmol)三苯基膦。将该混合物搅拌0.5小时，然后滴加175mg(0.69mmol)碘在3mlTHF中的溶液。于0℃将该反应物搅拌1小时，于室温搅拌1小时，然后用己烷稀释，用新的亚硫酸氢钠溶液洗涤。用碳酸氢钠、水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。在50g硅胶上进行快速层析，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到为白色固体的目标化合物200mg(78％)。
E.9-[5-(二丁氧基氧膦基)戊基]-N-(2,2,2-三氟-乙基)-9H-芴-9-甲酰胺将555μl(2.05mmol)亚磷酸三丁酯(纯品)加至200mg(0.41mmol)部分D化合物中。将该混合物加热至120℃18小时，用球形管蒸馏(5mm,100℃)去除低沸点杂质得到234mg(98％)为白色固体的目标化合物。
mp:88-91℃。
MS(ES NH3,+离子)m/z571(M+NH4),554(M+H)。
C29H39NO4PF3+0.30H2O计算值C,62.31；H,7.14；N,2.51；P,5.54实测值C,62.35；H,7.21；N,2.38；P,5.76。
实施例2919-[3-[[5-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]-2-吡啶基]-氧基]-丙基]-N-(2,2,2-三氟-乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
于0℃氩气环境下，用20分钟将53ml 2.5M正丁基锂的己烷溶液(132.5mmol)加至12.6g(60mmol)的9-芴羧酸在600ml干燥THF中的搅拌的溶液中。将该混合物搅拌30分钟，然后加入7.3ml(72mmol)4-溴代-1-丁烯。于0℃将反应物搅拌10分钟，然后置于室温下2天。另外加入4-溴代-1-丁烯(3.0ml,30mmol)并继续搅拌2天以上。加入水(100ml)并将混合物浓缩去除THF。再加入水并用乙醚(2×200ml)萃取该混合物。用CH2Cl2使水层分层并用1N HCl酸化(pH＜2)。用CH2Cl2萃取三次后，用水(2x)洗涤合并的CH2Cl2层，干燥(MgSO4)，浓缩得到14.5g(92％)为淡黄色、无定形的固体的目标化合物。
通过于无水THF和无水甲苯(2x)中真空浓缩，然后置于真空过夜干燥部分A化合物(9.1g,34.5mmol)。于氮气环境下向该酸在100ml无水CH2Cl2和133μl DMF的溶液中缓慢加入26ml 2.0M草酰氯在CH2Cl2中的溶液(52mmol)。于室温下将反应物搅拌1.5小时然后真空浓缩并于0.5mm干燥1小时得到部分A化合物的粗的酰氯。于0℃氩气环境下，将三乙胺(14.5ml,104mmol)加至2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在70ml无水CH2Cl2的悬浮液中，于0℃将该淤浆搅拌10分钟。保持内温＜12℃，用15分钟加入部分A化合物的粗的酰氯在35ml CH2Cl2中的溶液。于0℃将反应物搅拌1小时，然后用175ml CH2Cl2稀释。用1N HCl(2×70ml)、水(175ml)、5％碳酸氢钠(110ml)和水(2×175ml)洗涤CH2Cl2层，干燥(Na2SO4)并浓缩得到为固体的粗的目标化合物(11.4g)。将该固体与另外的6.54g粗的目标化合物合并，将合并的粗的目标化合物经700g硅胶层析，用CH2Cl2洗脱得到15.5g(82％)为固体的目标化合物，mp 105-107℃。
于-78℃，用O2/O3气流处理部分B化合物(0.50g,1.44mmol)在20ml 1∶1二氯甲烷/甲醇中的溶液至溶液变为亮蓝色。用NaBH4(1片,0.2g,5.26mmol)处理该混合物并搅拌18小时。用1∶1氯化铵溶液/乙酸乙酯(150ml)稀释产生的无色溶液并分层。干燥(MgSO4)有机组分，过滤，浓缩得到0.44g(89％)为白色固体的目标化合物。
mp 11-114℃。
用NaH(38mg,1.57mmol)处理部分C化合物(0.50g,1.43mmol)在THF(7ml)中的溶液并搅拌0.5小时。待所有的灰色固体消耗完毕，将2-溴代-5-硝基吡啶(0.32g,1.57mmol)加至反应混合物中。于室温下将产生的深桔色溶液搅拌18小时，用1∶1水/乙酸乙酯(150ml)稀释并分层。干燥(MgSO4)有机组分，过滤，浓缩。将残留物经硅胶(50g)快速层析纯化，用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱得到为淡黄色油状的目标化合物(0.81g,99％)。
E.9-[3-[[5-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟-乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐于室温下，将部分D化合物(0.78g,1.65mmol)和10％钯炭(80mg)在EtOAc(20ml)中的混合物氢化(气瓶压力)18小时。将2-苯氧基苯甲酰氯(0.46g,2.00mmol)加至粗的胺(约1.65mmol)和吡啶(0.14g,1.78mmol)的溶液中。将该反应物搅拌2小时，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发得到油状物，将其经硅胶(75g)快速层析纯化，用40％EtOAc/己烷洗脱得到白色泡沫状物0.78g(75％)。用乙醚稀释该泡沫状物并4NHCl的二氧六环溶液处理。通过过滤收集形成的白色固体。于室温下真空(20mmHg)干燥固体18小时得到为白色固体的目标化合物(HCl盐)(0.70g,63％)。
mp 110-115℃。
MS(FAB,+离子)m/z638(M+H)。
C38H30N3O4+1.0HO+1.0HCl计算值C,64.21；H,4.81；N,6.07；F,8.23实测值C,64.46；H,4.88；N,5.86；F,8.13。
实施例292[6-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]己基]膦酸二丁酯
向400mg(1.07mmol)实施例290部分B化合物中加入3.7ml(1.87mmol)的9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷，0.5M于THF中)。将所述反应物搅拌18小时，然后冷至0℃并同时滴加1.25ml(3.74mmol)3N NaOH和432μl(3.74mmol)30％H2O2处理。将双相混合物剧烈搅拌18小时，然后用乙酸乙酯萃取，用H2O和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。在100g硅胶上进行快速层析，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到为白色固体的目标化合物320mg(77％)。
MS(ES NH3,+离子)m/z409(M+NH4)。
于0℃氩气环境下，将118mg(1.74mmol)咪唑加至310mg(0.793mmol)部分A化合物在5mlTHF中的溶液中，接着加入270mg(1.03mmol)三苯基膦。将所述混合物搅拌0.5小时，然后加入262mg(1.03mmol)碘的3mlTHF溶液。于0℃将该反应物搅拌1小时，于室温下搅拌1小时，然后用己烷稀释。用新的亚硫酸氢钠溶液、碳酸氢钠、水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。在25g硅胶上进行快速层析，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到为白色固体的目标化合物310mg(78％)。
C.[6-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]己基]膦酸二丁酯向150mg(0.30mmol)部分B化合物中加入405μl(1.50mmol)亚磷酸三丁酯(纯品)。将该混合物加热至120℃18小时并用球形管蒸馏(5mm,100℃)去除低沸点的杂质得到为淡黄色油状物的目标化合物165mg(98％)。
MS(ES NH3,+离子)m/z568(M+H)。
C30H41NO4PF3+0.24CH2Cl2计算值C,61.77；H,7.11；N,2.38；P,5.27；F.9.69
实测值C,61.80；H,7.20；N,2.36；P,5.15；F,9.60。
实施例2939-[4-[5-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]-2-吡啶基]-丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
根据实施例274部分C的方法，使实施例274部分B化合物(1.02g,2.19mmol)与实施例275部分A化合物(由563mg(2.63mmol)2-苯氧基苯甲酸制备)反应得到为游离胺的产物712mg。
将部分所需的产物(317mg)溶于MeOH(2ml)中并加入1.1NHCl/Et2O(0.9ml,1.0mmol)溶液。将该溶液真空浓缩并将残留物与Et2O一起研磨得到泡沫状固体，将其在高度真空下干燥过夜得到为泡沫状米色固体的目标化合物(302mg,47％)。
MS(ES,+离子)m/z636(M+H)。
C38H33Cl3N3O3+0.5H2O计算值C,67.01；H,5.03；N,6.07；Cl,5.20；F,8.37实测值C,67.04；H,5.02；N,6.03；Cl,5.55；F,8.20。
实施例2949-[4-[4-(苯甲酰氨基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]-丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
向实施例273部分A(2)化合物(1.00g,2.35mmol)、2-甲基-5-硝基咪唑(400mg,3.15mmol)和K2CO3(2.82mmol)的固体混合物中加入DMF(5ml)，于室温下将该混合物搅拌3天。使该反应物分配于EtOAc和饱和碳酸氢钠之间，连续用H2O和盐水洗涤有机层。干燥(Na2SO4)该溶液，过滤并分离。将残留物与Et2O/EtOAc/己烷一起研磨得到为白色固体的目标化合物(973mg,88％)。mp 145-147℃。
B.9-[4-[4-(苯甲酰氨基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]-丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺于室温下，将化合物部分A(171mg,0.36mmol)在无水1,4-二氧六环(3.9ml)中与10％Pd/C(35mg)氢化(气瓶压力)5小时。再加入10％Pd/C(40mg)并在氢气环境下再搅拌16小时。将反应烧瓶抽真空并用空气代替。向该淤浆中加入三乙胺(TEA)(200μl,145mg,1.4mmol),接着加入苯甲酰氯(100μl)。于室温下搅拌1小时后，通过硅藻土过滤该混合物，用EtOAc稀释并顺序用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并分离得到棕色油状物。将残留物经硅胶快速层析部分纯化(2/98-MeOH/CH2Cl2作为洗脱液)。进一步快速层析分离(EtOAc作为洗脱液)得到目标化合物，它是通过与EtOAc/己烷研磨并分离得到的淡黄色的固体(88mg,45％)。
C31H29F3N4O2.0.2H2O+0.2C6H14计算值C,68.16；H,5.72；N,9.87；F.10.04实测值C,68.02；H,5.76；N,9.61；F,9.65。
实施例2959-[4-[4-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
于室温下，将实施例294部分A化合物(350mg,0.65mmol)在无水1,4-二氧六环(7ml)中与10％Pd/C(126mg)一起氢化(气瓶压力)28小时。将反应烧瓶抽真空并用空气代替。向该淤浆中加入三乙胺(TEA)(300μl,218mg,2.15mmol)，接着加入2-苯氧基苯甲酰氯(320mg,1.37mmol)在干燥THF(2ml)中的溶液。于室温下1.5小时后，将所述混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc稀释并顺序用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并分离得到棕色油状物。将残留物经Merck Si2O2快速层析纯化(1∶1-丙酮∶己烷作为洗脱液)得到浅棕色泡沫状物(约400mg)，Rf为0.36(1∶1-丙酮∶己烷)。
将所述混合物经制备性HPLC分离(YMC-Pack ODS-A,250×30mm柱，用B∶A溶剂混合物洗脱，20分钟50-100％B线性梯度，接着用100％B(溶剂A90％H2O-10％MeOH-0.1％三氟乙酸(TFA)；溶剂B10％H2O-90％MeOH-0.1％TFA)；流速25ml/min，在254nm检测)。分离所需的组分，将残留物分配于EtOAc和饱和碳酸氢钠之间。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并分离得到泡沫状的部分A化合物(182mg)和部分B化合物(87mg)。
C.9-[4-[4-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐将部分A化合物(约180mg)溶于MeOH(6ml)中并用K2CO3(62mg)处理。5小时后，HPLC分析表明所有的部分A化合物均已转化为部分B化合物和2-苯氧基苯甲酸甲酯。使所述混合物分配于EtOAc和H2O之间。用H2O和盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并分离。将残留物与上述部分B化合物合并并经快速层析(SiO2,7/3-EtOAc/己烷作为洗脱剂)得到为淡黄色泡沫的纯的部分B化合物(210mg,51％由实施例294部分A混合物的收率)。
将泡沫状物溶于THF(400μl)中，用Et2O(5ml)稀释并用140μl 4NHCl的1,4-二氧六环溶液处理。过滤收集产生的沉淀并真空干燥得到为白色固体的目标化合物(212mg,48％由实施例294部分A化合物的收率)。
mp 200-202℃。
MS(ESI,+离子)m/z639(M+H)+；(ESI,-离子)m/z(637(M-H)-。
实施例2969-[3-[[2-(苯甲酰氨基)-5-吡啶基]氨基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
含有0.3摩尔水，0.1摩尔乙酸乙酯，0.3摩尔乙醚
于-65℃向2.07g(6mmol)实施例291部分B化合物在25ml无水MeOH中的搅拌的溶液中通入臭氧(Welsbach发生器)45分钟。向溶液中通入氮气10分钟，加入5ml二甲硫，将所述反应物温热至室温。去除溶剂并将残留物吸收于EtOAc中。用水(3x)洗涤EtOAc层，干燥(Na2SO4)并浓缩为油状物(2.21g)。经150g硅胶用(1％EtOAc的CH2Cl2溶液装柱)层析，用2％EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱得到为油状残留物的目标化合物1.11g(53％)。
将苯甲酰氯(8.2ml,70mmol)加至7.5g(54mmol)的
和13ml(160mmol)无水吡啶在50ml无水THF的搅拌的悬浮液中并于室温下将所述混合物搅拌20小时。过滤所述反应物，将滤液浓缩为胶状的残留物，用CH2Cl2、水和10％碳酸氢钠水溶液将其制成淤浆得到结晶。过滤收集结晶，用CH2Cl2洗涤，干燥得到淡黄色结晶7.44g，将其在95％热的EtOH中重结晶得到mp为169-170℃的淡黄色结晶目标化合物7.18g(55％)。
于1个大气压下将部分B化合物(2.92g,12mmol)与360mg10％Pd/C在50mlAcOH中氢化1.5小时。加入浓HCl(2.1ml,24.5mmol)并过滤收集固体。将湿的固体与EtOH研磨然后通过45μ尼龙滤膜过滤得到滤液，将其浓缩为25ml黄色淤浆。加入Et2O(150ml)并收集固体，用Et2O洗涤，干燥2小时得到为固体的目标化合物2.77g(81％)。
将部分C化合物(286mg,1mmol)溶于水中并与CH2Cl2分层。加入5％碳酸氢钠水溶液，萃取后，用5％碳酸氢钠水溶液，然后用水(2x)洗涤CH2Cl2层，干燥(Na2SO4)并浓缩得到为无定形的淡黄色固体目标化合物189mg(89％)。
将乙酸(0.29ml,5.1mmol)加至180mg(0.85mmol)部分D化合物和297mg(0.85mmol)部分A化合物在5ml 1,2-二氯乙烷中的搅拌的悬浮液中。5分钟后，向澄清的溶液中加入NaBH(OAc)3(540mg,2.55mmol)并于室温下将反应物搅拌16小时。用CH2Cl2和5％碳酸氢钠稀释所述反应物，分层。用5％碳酸氢钠和水(2x)洗涤CH2Cl2层，干燥(Na2SO4)并浓缩为泡沫状物(479mg)。将该泡沫状物经硅胶(40g)(用CH2Cl2装柱)柱层析，用CH2Cl2-MeOH(97∶3)洗脱得到429mg不纯的目标化合物。将429mg样品经40g硅胶层析纯化，用CH2Cl2-EtOAc(8∶2)洗脱得到为胶状残留物的目标化合物246mg(53％)。
F.9-[3-[[2-(苯甲酰氨基)-5-吡啶基]氨基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐将0.4ml 4N HCl的二氧六环(1.6mmol)的溶液加至部分E化合物(243mg,0.446mmol)在3ml无水THF中的溶液中。向澄清的溶液中加入乙醚并收集沉淀，用Et2O洗涤，于40℃/0.5mm下干燥4小时得到mp为120-126℃淡黄色固体的目标化合物225mg(82％)。
MS(ESI-NH3,+离子)545(M+H)；(-离子)543(M-H)。
C31H27F3N4O2+HCl+0.30H2O+0.1EtOAc+0.30Et2O计算值C,63.41；H,5.29；N,9.07；Cl,5.74；F,9.23。
实测值C,63.40；H,5.25；N,8.88；Cl,5.60；F,9.10。
实施例297[[4-(苯甲酰氨基)苯基]甲基][2-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯
于0℃氩气环境下，用10分钟将丁基锂(18ml,2.5M于己烷中，44mmol)滴加至9-芴羧酸(4.2g,20mmol)在THF(200ml)中的溶液中。于0℃将略微不均一的深黄色反应物搅拌30分钟，然后用3分钟滴加氯代乙腈(1.5ml,24mmol)。于0℃将桔色反应物搅拌30分钟，温热至室温并搅拌3小时。用水(2×100ml)萃取反应物，用Et2O(100ml)洗涤合并的水层萃取物。用1NHCl将水层酸化至pH＜2，用CH2Cl2(3×50ml)萃取。用MgSO2干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩得到淡黄色固体4.7g(mp 138-145℃)。
于氩气环境下，将部分粗的羧酸(2.63g)溶于CH2Cl2(30ml)中。加入N,N-二甲基甲酰胺(40μl,0.53mmol)，接着加入草酰氯(8.0ml,2.0M于CH2Cl2中，15.9mmol)。反应物起泡几分钟，于室温下将反应物搅拌1.5小时。真空浓缩反应物然后在高度真空下干燥得到粗的酰氯。于0℃氩气环境下，将三乙胺(4.4ml,31.8mmol)加至2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(1.71g,12.7mmol)在CH2Cl2(20ml)中的悬浮液中。于0℃将产生的浓稠的淤浆搅拌5分钟，然后用5分钟滴加粗的酰氯在CH2Cl2(10ml)中的溶液。于0℃将反应物搅拌10分钟，用CH2Cl2(50ml)稀释，用1NHCl(2×20ml)和饱和的碳酸氢钠(30ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发得到3.5g黄色泡沫状物，将其经硅胶(150g)快速层析纯化，用CH2Cl2洗脱得到为白色固体的目标化合物(2.74g,76％)(mp 159-159.5℃)。
向部分A化合物(2.7g,8.2mmol)在甲醇(30ml)和氯仿(1.3ml,16mmol)的溶液中加入氧化铂(186mg,0.82mmol)。将反应混合物氢化(气瓶压力)3.5天，通过硅藻土过滤并真空浓缩得到3.13g粗的胺盐酸盐。
于0℃将4-硝基苄基溴(1.57g,7.3mmol)加至粗的胺盐酸盐(2.7g,7.3mmol)和三乙胺(1.0ml,7.3mmol)在THF(15ml)中的搅拌的溶液中。于氩气环境下，将所述反应物在融化的冰浴中搅拌过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。用乙酸乙酯将水层萃取一次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空去除溶剂得到黄色油状物，将其经快速层析纯化(SiO2,400g)(用30％EtOAc的二氯甲烷溶液装柱和洗脱)得到为澄清油状物的目标化合物(940mg,27.5％产率)。
将碳酸氢二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)(500mg,2.3mmol)加至部分B化合物(900mg,1.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(280mg,2.3mmol)在二氯甲烷(10ml)的黄色的溶液中并于室温氩气环境下，将所述反应物搅拌1.5小时。加入更多的碳酸氢二叔丁酯(85mg,0.46mmol)并将反应物搅拌1小时。使所述反应物分配于二氯甲烷和盐水之间。干燥(Na2SO4)有机层，真空去除溶剂得到黄色油状物，将其经快速层析纯化(SiO2,100g)纯化(用5％EtOAc的二氯甲烷溶液装柱和洗脱)得到为固体的白色泡沫状物的目标化合物(944mg,86.6％产率)。
D.[[4-(苯甲酰氨基)苯基]甲基][2-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯将10％钯炭(200mg,催化剂)加至部分C化合物(860mg,1.5mmol)在EtOAc(10ml)的溶液中并将混合物氢化(气瓶压力)2小时。通过硅藻土过滤反应物，用EtOAc洗涤硅藻土。将产生的部分胺溶液(32ml)用于下一个反应。
向冷至-5℃的胺溶液(15ml,约0.71mmol)中加入三乙胺(99μl,0.71mmol)，接着加入苯甲酰氯(82μl,0.71mmol)。于-5℃氩气环境下，将该反应物搅拌2小时。使反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。干燥(Na2SO4)有机层，真空去除溶剂得到澄清的油状物，将其经快速层析纯化(SiO2,50g)(用30％EtOAc的己烷溶液装柱和洗脱)得到为固体的白色泡沫状物的目标化合物(369mg,80.9％产率)。
mp 96-98℃。
MS(ESI,+离子)m/z644(M+H)。
C37H36F3N3O4计算值C,69.04；H,5.64；N,6.53。
实测值C,68.94；H,5.65；N,6.27。
实施例2989-[2-[[[4-(苯甲酰氨基)苯基]甲基]氨基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
于室温氩气环境下，将实施例297化合物(264mg,0.41mmol)在1.1ml 4.0MHCl的二氧六环中的溶液搅拌2小时。于30℃减压除去溶剂。将残留物与甲苯混合,真空去除甲苯得到为白色固体的目标化合物(193mg,81.1％收率)。
mp 135-138℃。
MS(ESI,+离子)m/z544(M+H)；1087(2M+H)。
C32H28F3N3O2+1HCl+0.1二氧六环+0.1甲苯计算值C,65.49；H,5.25；N,6.92实测值C,65.54；H,5.50；N,6.66。
实施例2999-[4-[丁氧基(四氢呋喃-2-基甲氧基)-氧膦基]-丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
向1g(1.85mmol)实施例186化合物在10ml 3∶7水/正丁醇溶液中加入1g(18.50mmol)KOH片。将所述混合物加热至100℃5天，此时蒸发去除正丁醇并冷冻干燥。将残留物在CHP20P凝胶柱(2.5cm直径×20cm高度)上经MPLC纯化，用水(1L)洗脱，接着用逐渐将500ml乙腈加至700ml水中产生的梯度进行洗脱。收集#34-40组分。减压去除乙腈并将水溶液冷冻干燥得到695mg(72％)为白色冷冻干燥物的目标化合物。
TLC硅胶(8∶1∶1正丙醇/水/NH3水溶液)Rf=0.63。
MS((ES-NH4OH,+离子)m/z525(M+H+CH3CN),501(M+NH4),484(M+H)。
C24H28NO4PF3K+0.93H2O计算值C,53.56；H,5.59；N,2.60；P,5.75实测值C,53.60；H,5.56；N,2.56；P,5.78。
B.9-[4-[丁氧基(四氢呋喃-2-基甲氧基)-氧膦基]-丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺于室温氩气环境下，向200mg(0.38mmol)部分A化合物在3ml甲苯的溶液中滴加53μl(0.73mmol)三乙胺，接着滴加146μl(1.15mmol)氯代三甲基硅烷。将所述反应物搅拌1小时，然后蒸发至干得到淡黄色固体。于室温氩气环境下将该固体溶于3ml二氯甲烷中并用2滴DMF处理，接着滴加283μl(0.57mmol)草酰氯(2.0M于二氯甲烷中)。将所述反应物搅拌0.5小时，然后蒸发至干得到黄色固体。于室温氩气环境下将该固体溶于3ml二氯甲烷中并滴加58μl(0.57mmol)四氢化呋喃甲醇和31μl(0.38mmol)吡啶处理。将反应物搅拌18小时，然后用乙醚稀释，用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。在75g硅胶上进行快速层析，用97∶3二氯甲烷/异丙醇洗脱得到75mg(35％)为淡黄色油状物的目标化合物。
MS(FAB,±离子)m/z568(M+H),(FAB,-离子)566(M-H)。
HRMS分子离子C29H38NO5PF3(M+H)计算值568.24398,实测值568.2440。
实施例3009-[4-[丁氧基(2-吡啶基甲氧基)氧膦基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
于室温氩气环境下，向200mg(0.38mmol)实施例299部分A化合物在3ml甲苯的溶液中滴加53μl(0.73mmol)三乙胺，接着滴加146μl(1.15mmol)氯代三甲基硅烷。将所述反应物搅拌1小时，然后蒸发至干得到淡黄色固体。于室温氩气环境下将该固体溶于3ml二氯甲烷中并用2滴DMF处理，接着滴加290μl(0.58mmol)草酰氯(2.0M于二氯甲烷中)。将所述反应物搅拌0.5小时，然后蒸发至干得到黄色固体。于室温氩气环境下，将该固体溶于3mlTHF中并滴加73μl(0.77mmol)2-吡啶基甲醇处理。将反应物搅拌1 8小时，然后用乙醚稀释，用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。在65g硅胶上进行快速层析，用97∶3二氯甲烷/异丙醇洗脱得到160mg(73％)为淡黄色油状物的目标化合物。
MS(ES-NH4OH,±离子)m/z575(M+H)。
C30H34N2O4PF3+0.65H2O计算值C,61.46；H,6.07；N,4.78；F,9.72；P.5.28实测值C,61.07；H,5.88；N,5.00；F,9.55；P,5.26。
根据下列所述方法制备本发明的另外的化合物。
实施例3019-[4-(二丙氧基氧膦基)丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺MS(ES-NH4OH,+离子)m/z529(M+NH4),512(M+H)。
C26H33N4PF3+0.23CH2Cl2计算值C,59.32；H,6.35；N,2.64；P,5.83实测值C,59.31；H,6.46；N,2.88；P,5.68。
实施例3029-[4-[4-[[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基]苯基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺mp 136-138℃。
MS(ES,-离子)m/z622(M-H)。
C32H28N3SO5F3+2.00CH2Cl2计算值C,51.60；H,4.06；N,5.30；S,4.04实测值C,51.70；H,4.00；N,5.20；S,4.17。
实施例3039-[4-[4-[[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基]苯基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺mp 60-64℃。
MS(ES,-离子)m/z622(M-H)。
C32H28N3SO5F3+0.5CH2Cl2计算值C,58.60；H,4.39；N,6.31；S,4.81实测值C,58.61；H,4.41；N,6.14；S,4.88。
实施例3049-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-3,6-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺MS(ESI,M+H)+=576m/z+。
C28H35F5NO4P.0.25H2O计算值C,57.98；H,6.17；N,2.41实测值C,57.95；H,6.22；N,2.23。
实施例3059-[3-[[5-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺mp 104-108℃。
MS(FAB,+离子)m/z598(M+H)。
C38H35N3O4计算值C,76.36；H,5.90；N,7.03实测值C,75.86；H,5.80；N,6.96。
实施例3069-[6-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]己基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺MS(FAB,+离子)m/z585(M+H)。
C31H31N2O2S2F3计算值C,63.68；H,5.34；N,4.79；F,9.75实测值C,63.43；H,5.37；N,4.61；F,9.78。
实施例307[4-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]-丁基]膦酸二(1-甲基-乙基)酯mp 91-94℃。
MS(ES-NH4OH,+离子)m/z512(M+H)。
C26H33NO4PF3+0.13CH2Cl2计算值C,60.06；H,6.42；N,2.68；P,5.89；F,10.91实测值C,60.21；H,6.70；N,2.68；P,6.00；F,10.64。
实施例308[[4-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]苯基]甲基][2-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯mp 83-85℃。
MS(ESI,+离子)m/z754(M+NH4)。
C43H40F3N3O5+1.4H2O计算值C,67.87；H,5.67；N,5.52实测值C,67.85；H,5.34；N,5.42。
实施例3099-[2-[[[4-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]苯基]甲基]氨基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐mp260-62℃。
MS(ESI,+离子)m/z636(M+H)。
C38H32F3N3O3.HCl计算值C,67.90；H,4.95；N,6.25实测值C,56.06；H,4.07；N,4.93。
实施例310[1-[4-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]丁基]-1H-咪唑-4-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯MS(ESI,+离子)m/z543(M+H)+；(ESI,-离子)m/z541(M-H)-。
C29H33F3N4O3+0.1C6H14计算值C,64.50；H,6.29；N,10.16；F,10.34实测值C,64.18；H,6.39；N,9.86；F,9.54。
下列实施例311-313介绍根据此后所述,用固相合成技术制备本发明的化合物。
实施例3119-[4-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺
于0℃用75分钟向电磁搅拌的4.8g(120mmol,10eq)的氢化钠(60％矿物油分散液)在30ml二甲基甲酰胺(DMF)中的悬浮液中滴加18.2g(120mmol,10eq)4-羟基-2-甲氧基苯甲醛在50mlDMF中的溶液。将所述反应物温热至室温(RT)并再搅拌75分钟。取出搅拌子并加入10g(12mmol,1eq)Merrifield树脂(以1.2mmol/g上样，AdvancedChemtech)。将烧瓶置于固定在旋转搅拌器上的加热壁架上并在旋转下在70℃(内温)加热26小时。将反应容器内的内容物转移至带有烧结多孔玻璃(多孔性C)的大过滤漏斗中，并顺序用DMF(3×100ml)、1∶1DMF∶水(3×100ml)、水(2×100ml)和MeOH(5×100ml)洗涤。在高度真空下(0.1mmHg)将树脂干燥72小时得到11.16g(预期重量的98％)的为粘的非自由流动性的棕色树脂的目标产物。将该树脂进行凝胶相13C-NMR和元素(氯和氧)分析鉴定。
元素分析氯以100％上样，预期Cl为0％；实测值0.21％。树脂原料Cl含量为4.26％。残留Cl与95％树脂上样一致。氧以100％上样，预期为5.76％；实测值6.21％。
向25ml装有聚乙烯多孔玻璃并有luer活塞的Varian聚丙烯管中加500mg部分A树脂。将该管用19mm Aldrich Suba隔膜(septa)密封并将树脂在5ml无水DMF中溶胀，旋转混合1分钟，用真空和氮气压(维持容器内为惰性环境)去除DMF。加入原甲酸三甲酯(1ml)，接着加入3.2ml DMF和0.8ml(10.0mmol,18eq)正丙胺。于室温下将反应混合物旋转18小时。用氮气压力和真空去除反应溶液后，加入5ml200mg/ml三乙酸基硼氢化钠在DMF(1g,4.7mmol,8eq)溶液和100μl乙酸。于室温下将反应混合物旋转8小时。去除反应溶液，用DMF(4×5ml)、1∶1DMF∶水(2×5ml)、水(1×5ml)、DMF(3×5ml)和二氯甲烷(CH2Cl2)(4×5ml)洗涤树脂。最后一次CH2Cl2洗涤用无水CH2Cl2在带隔膜的管中在位完成，用氮气和真空滤走溶剂并保持反应容器内为惰性环境。将目标树脂不经鉴定用于下一步骤。
向3.45g(10mmol,1eq)实施例273部分A(1)化合物在15ml CH2Cl2中的溶液中加入100μl DMF。将产生的溶液冷至0℃，加入7.5ml(15mmol,1.5eq)的2.0M草酰氯在CH2Cl2中的溶液。于0℃将起泡的反应混合物搅拌15分钟然后温热至室温。2小时后，浓缩反应混合物得到为黄橙色固体/油状物混合物的粗的酸的目标氯化物，将该混合物溶于CH2Cl2中并不经纯化使用。
向在聚丙烯管中的部分B树脂中加入1ml二异丙基乙胺(5.7mmol,10eq)和1ml CH2Cl2并将产生的混合物搅拌2分钟。将所述管在冰浴中冷至0℃并加入4ml(2.2mmol,4eq)部分C酰氯在CH2Cl2中的溶液。于室温下将产生的桔色反应混合物旋转混合19小时，然后用CH2Cl2(4×5ml)洗涤得到目标树脂，将其不经鉴定用于下一步骤。
将密封在聚丙烯管中的部分D树脂在5ml无水DMF中溶胀并旋转2分钟。经氮气和真空去除溶剂，将1.16g(5.5mmol,10eq)6-乙氧基-2-巯基苯并噻唑在4mlDMF中的溶液加至树脂中，接着加入5ml(5mmol,9eq)的1.0M双三甲基甲硅烷基氨化钠在THF中的溶液。开始旋转并将反应混合物于室温下混合17小时。滤去反应溶液，用DMF(4×5ml)、1∶1 DMF∶水(2×5ml)、水(1×5ml)、DMF(3×5ml)和二氯甲烷(CH2Cl2)(4×5ml)洗涤目标树脂。
F.9-[4-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺用5ml100％三氯乙酸处理部分E树脂并旋转混合90分钟。收集反应溶液，用CH2Cl2(3×1ml)洗涤树脂，浓缩合并的反应溶液和树脂。将三个平行反应中所得的产物分别重新溶于15ml CH2Cl2中，收集并再浓缩得到灰白色固体393mg(46％粗品)。在MeOH中重结晶得到为白色固体的目标化合物339mg(40％)。
mp 112-113.5℃。
MS(电子离子质谱，正离子)m/z517(M+H)。
C30H32N2O2S2计算值C,69.73；H,6.24；N,5.42；S,12.41实测值C,69.48；H,6.22；N,5.39；S,12.25。
实施例3129-[4-[(4,5-二苯基-1H-咪唑-2-基)硫代]丁基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-9H-芴-9-甲酰胺
向25ml装有聚乙烯多孔玻璃并有luer活塞的Varian聚丙烯管中加入500mg实施例311部分A树脂。将该管用19mmAldrich Suba隔膜密封并将树脂在5ml无水DMF中溶胀，旋转混合1分钟，用真空和氮气压(维持容器内为惰性环境)去除DMF。加入原甲酸三甲酯(1ml)，接着加入2.6mlDMF和1.46ml(1.51g,10.0mmol,18eq)对甲氧基苯乙胺。于室温下将反应混合物旋转混合18小时。用氮气压力和真空去除反应溶液后，加入5ml 200mg/ml三乙酸基硼氢化钠在DMF(1g,4.7mmol,8eq)中的溶液和100μl乙酸。于室温下将反应混合物旋转8小时。去除反应溶液，用DMF(4×5ml)、1∶1DMF∶水(2×5ml)、水(1×5ml)、DMF(3×5ml)和二氯甲烷(CH2Cl2)(4×5ml)洗涤树脂。最后一次CH2Cl2洗涤用无水CH2Cl2在带有隔膜的管中在位完成，用氮气和真空滤去溶剂并保持反应容器内为惰性环境。将目标树脂不经鉴定用于下一步骤。
向在聚丙烯管中的部分A树脂中加入1ml二异丙基乙胺(5.7mmol,10eq)和1ml CH2Cl2并将产生的混合物搅拌2分钟。将所述管在冰浴中冷至0℃加入4ml(2.2mmol,4eq)实施例311部分C酰氯在CH2Cl2中的溶液。于室温下将产生的桔色反应混合物旋转混合19小时，然后用CH2Cl2(4×5ml)洗涤得到目标树脂，将其不经鉴定用于下一步骤。
将密封在聚丙烯管中的部分B树脂在5ml无水DMF中溶胀并旋转2分钟。经氮气和真空去除溶剂。将5ml(5mmol,9eq)1.0M双三甲基甲硅烷基氨化钠在THF中的溶液加至1.4g(5.5mmol,10eq)4,5-二苯基-2-咪唑硫醇在5mlTHF中的悬浮液中。将产生的硫醇盐阴离子加至该树脂中。开始旋转并将反应混合物于室温下混合17小时。滤去反应溶液，用DMF(4×5ml)、1∶1DMF∶水(2×5ml)、水(1×5ml)、DMF(3×5ml)和二氯甲烷(CH2Cl2)(4×5ml)洗涤目标树脂，并不经鉴定用于下一步骤中。
D.9-[4-[(4,5-二苯基-1H-咪唑-2-基)硫代]丁基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-9H-芴-9-甲酰胺用5ml100％三氯乙酸处理部分C树脂并旋转混合90分钟。收集反应溶液，用CH2Cl2(3×1ml)洗涤树脂，浓缩合并的反应溶液和洗液。将三个平行反应中所得的产物分别重新溶于15ml CH2Cl2中，收集并再浓缩得到黄色油状物729mg(68％粗品)。经硅胶(50g)快速层析，用2％MeOH在CH2Cl2中溶液(1L)洗脱，接着用5％MeOH在CH2Cl2中溶液(1L)洗脱得到为白色泡沫状物的目标化合物208mg(19％)。
MS(电子离子质谱，正离子)m/z650(M+H)。
C42H39N3O2S+0.63CH2Cl2计算值C,71.72；H,5.59；N,5.97；S,4.56实测值C,71.96；H,5.64；N,5.94；S,4.76。
实施例3139-[4-(2-噻唑基硫代)丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
向25ml装有聚乙烯多孔玻璃并有luer活塞的Varian聚丙烯管中加入500mg实施例311部分A树脂。将该管用19mmAldrich Suba隔膜密封并将树脂在5ml无水DMF中溶胀，旋转混合1分钟，用真空和氮气压(维持容器内为惰性环境)去除DMF。加入原甲酸三甲酯(1ml)，接着加入3.2mlDMF和796μl(991mg,10.0mmol,18eq)的2,2,2-三氟乙胺。于室温下将反应混合物旋转混合18小时。用氮气压力和真空去除反应溶液后，加入5ml 200mg/ml三乙酸基硼氢化钠在DMF(1g,4.7mmol,8eq)中的溶液和100μl乙酸。于室温下将反应混合物旋转8小时。去除反应溶液，用DMF(4×5ml)、1∶1DMF∶水(2×5ml)、水(1×5ml)、DMF(3×5ml)和(CH2Cl2)(4×5ml)洗涤树脂。最后一次CH2Cl2洗涤用无水CH2Cl2在带有隔膜的管中在位完成，用氮气和真空滤去溶剂并保持反应容器内为惰性环境。将目标树脂不经鉴定用于下一步骤。
向在聚丙烯管中的部分A树脂中加入1ml二异丙基乙胺(5.7mmol,10eq)和1mlCH2Cl2并将产生的混合物搅拌2分钟。将所述管在冰浴中冷至0℃加入4ml(2.2mmol,4eq)实施例311部分C酰氯在CH2Cl2中的溶液。于室温下将产生的桔色反应混合物旋转混合19小时，然后用CH2Cl2(4×5ml)洗涤得到目标树脂，将其不经鉴定用于下一步骤。
将密封在聚丙烯管中的部分B树脂在5ml无水DMF中溶胀并旋转2分钟。经氮气和真空去除溶剂，加入644mg(5.5mmol,10eq)2-巯基噻唑在4mlDMF中的溶液到该树脂中，接着加入5ml(5mmol,9eq)1.0M双三甲基甲硅烷基氨化钠在THF中的溶液。开始旋转并将反应混合物于室温下混合17小时。滤去反应溶液，用DMF(4×5ml)、1∶1DMF∶水(2×5ml)、水(1×5ml)、DMF(3×5ml)和二氯甲烷(CH2Cl2)(4×5ml)洗涤目标树脂。
D.9-[4-(2-噻唑基硫代)丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺用5ml 100％三氯乙酸处理部分C树脂并旋转混合90分钟。收集反应溶液，用CH2Cl2(3×1ml)洗涤树脂，浓缩合并的反应溶液和洗液。将三个平行反应中所得的产物分别重新溶于15ml CH2Cl2中，收集并再浓缩得到灰白色固体395mg(52％粗品)。在MeOH中重结晶得到为白色固体的目标化合物342mg(45％)。
mp 143-144℃。
MS(电子离子质谱，正离子)m/z463(M+H)。
C23H21N2O2S2F3计算值C,59.72；H,4.58；N,6.06；S,13.86实测值C,59.65；H,4.58；N,6.01；S,13.64。
根据实施例311-313所述，用固相合成技术制备下列另外的化合物。
实施例314
m/z557(M+H)实施例315
m/z 528(M+H)实施例316
m/z446(M+H)实施例317
m/z539(M+H)
实施例318
m/z518(M+H)实施例319
m/z478(M+H)实施例320
m/z461(M+H)实施例321
m/z609(M+H)实施例322
m/z515(M+H)实施例323
m/z580(M+H)
实施例324
m/z498(M+H)实施例325
m/z591(M+H)实施例326
m/z570(M+H)实施例327
m/z530(M+H)实施例328
m/z513(M+H)实施例329
m/z566(M+H)
实施例330
m/z472(M+H)实施例331
m/z537(M+H)实施例332
m/z455(M+H)实施例333
m/z548(M+H)实施例334
m/z527(M+H)实施例335
m/z487(M+H)
实施例336
m/z470(M+H)实施例337
m/z571(M+H)实施例338
m/z477(M+H)实施例339
m/z542(M+H)实施例340
m/z460(M+H)实施例341
m/z553(M+H)
实施例342
m/z532(M+H)实施例343
m/z492(M+H)实施例344
m/z475(M+H)实施例345
m/z623(M+H)实施例346
m/z529(M+H)实施例347
m/z594(M+H)
实施例348
m/z512(M+H)实施例349
m/z605(M+H)实施例350
m/z584(M+H)实施例351
m/z544(M+H)实施例352
m/z527(M+H)实施例353
m/z580(M+H)
实施例354
m/z486(M+H)实施例355
m/z551(M+H)实施例356
m/z469(M+H)实施例357
m/z562(M+H)实施例358
m/z541(M+H)实施例359
m/z501(M+H)
实施例360
m/z484(M+H)实施例361
m/z496(M+H)实施例362
m/z510(M+H)实施例363
m/z456(M+H)实施例364
m/z470(M+H)实施例365
m/z497(M+H)
于0℃将氢化锂铝(515μl,1.0M于THF中，0.515mmol)滴加至部分甲酰胺(312mg)在THF(3ml)中的溶液中。去除冷水浴，于室温将反应混合物搅拌30分钟。用水(0.5ml)骤冷后，加入1M酒石酸钾钠(5ml)，于室温下将反应混合物剧烈搅拌2小时。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取所述反应混合物，用盐水(5ml)洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，浓缩得到不透明的油状物110mg。将粗的产物经硅胶(35g)快速层析纯化，用60％-80％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱得到黄色泡沫状物的目标化合物(280mg,89％)。
根据实施例418部分C的方法，将部分A化合物(218mg,0.431mmol)用实施例415部分A化合物酰化得到白色泡沫状物的目标化合物(289mg,89％)。
MS(ES,+离子)m/z741[M+H]。
用前述的方法制备下列另外的化合物。
实施例4269-[5-[双(3-氰基丙氧基)氧膦基]戊基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺<p>实施例372
m/z487(M+H)实施例373
m/z598(M+H)实施例374
m/z612(M+H)实施例375
m/z629(M+H)实施例376
m/z625(M+H)实施例377
m/z522(M-H)
实施例378
m/z536(M-H)实施例379
m/z524(M+H)实施例380
m/z538(M+H)实施例381
m/z523(M+H)实施例382
m/z537(M+H)实施例383
m/z552(M+H)
实施例384
m/z551(M+H)实施例385
m/z613(M+H)实施例386
m/z652(M+H)实施例387
m/z572(M+H)实施例388
m/z602(M+H)实施例389
m/z582(M+H)
实施例390
m/z732(M+H)实施例391
m/z673(M+H)实施例392
m/z711(M+H)实施例393
m/z692(M+H)实施例394
m/z685(M+H)实施例395
m/z564(M+H)
实施例396
m/z609(M+H)实施例397
m/z665(M+H)实施例398
m/z704(M+H)实施例399
m/z624(M+H)实施例400
m/z654(M+H)实施例401
m/z634(M+H)
实施例402
m/z784(M+H)实施例403
m/z725(M+H)实施例404
m/z763(M+H)实施例405
m/z744(M+H)实施例406
m/z737(M+H)实施例407
m/z616(M+H)
实施例408
m/z661(M+H)实施例409
注用语“快速层析”指在10-20psi氮气压力下，用EM Industries硅胶60(目录#9385-9),230-400目进行层析。
于氩气环境下，将7.53g(50.0mmol)的
在100ml98％甲酸中的搅拌的溶液回流3小时。将其反应混合物冷却并蒸发。将产生的固体残留物与100ml浓的氢氧化铵溶液一起搅拌30分钟。收集其固体，用20ml水洗涤并于40℃真空干燥得到为白色固体的目标化合物7.76g,95％,mp238-240℃。
于室温氩气环境下，向2.50g(15.0mmol)部分A化合物在30mlDMF的搅拌的溶液中加入3.0g(22mmol)碳酸钾，30分钟后，加入6.80g(16.0mmol)的
(在实施例273部分A(2)中制备)。24小时后，用200ml水骤冷所述反应混合物。收集形成的胶状的固体，用水洗涤并溶于二氯甲烷中。将该溶液用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)并蒸发。将产生的半固体与冷的的乙醚一起研磨并收集。不经鉴定，将该物质和200mg10％钯炭在50ml的乙醇的搅拌的淤浆中充入氩气并抽真空3次。通过气囊将氢气引入部分抽真空的溶液中。20小时后，向反应混合物中充入氩气，通过0.45μ尼龙滤膜过滤，用二氯甲烷洗涤并蒸发。将油状的产物经硅胶(5×25cm柱，3∶97甲醇/乙酸乙酯)快速层析纯化得到为白色无定形固体的目标化合物3.02g,42％(由部分A化合物的总的收率)。
向1.50g(3.13mmol)部分B化合物、835mg(3.13mmol)的
、425mgHOAt(3.13mmol)和220μl三乙胺(1.58mmol)在10ml二氯甲烷的溶液中加入680mg(3.6mmol)的EDAC。48小时后，用饱和的碳酸氢钠溶液骤冷所述反应混合物并用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶(5×20cm柱，8∶17己烷/乙酸乙酯)快速层析纯化得到为白色无定形固体的目标化合物1.43g,63％。
微量分析C41H32F6N4O2+0.5EtOAc计算值C,67.01；H,4.71；N,7.27；F,14.79实测值C,66.95；H,4.36；N,7.36；F,14.76。
MS(电子离子质谱，+离子)m/e727(M+H)。
实施例410
注术语“快速层析”指在10-20psi氮气压力下，用EM Industries硅胶60(目录#9385-9)(230-400目)进行层析。
于氩气环境下，用5分钟将2.00g(20.0mmol)2,4-戊二酮加至1.53g(10.00mmol)的
在45ml乙醇和12ml5M盐酸的回流的溶液中。再回流25分钟后，冷却反应物，用饱和的碳酸氢钠溶液中和并部分蒸发去除乙醇。用乙酸乙酯将残留物萃取两次。合并萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发得到为棕色固体的目标化合物1.35g,76％,mp 215-217℃。
于室温氩气环境下，将1.00g(7.2mmol)碳酸钾加至1.00g部分A化合物(5.64mmol)在10ml DMF的搅拌的淤浆中。30分钟后，加入2.55g(6.0mmol)(在实施例273部分A(2)中制备)的
并将反应物搅拌86小时。用30ml水骤冷所述反应混合物。过滤产生的固体，用水洗涤并溶于二氯甲烷中。用水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)并在10g硅胶上蒸发。经快速层析纯化(5×25cm柱，3∶7乙酸乙酯/二氯甲烷)得到为白色固体的目标化合物，mp 187-189℃,2.03g,69％。
在1.00g(1.91mmol)部分B化合物和200mg10％钯炭在25ml乙醇中的搅拌的淤浆中充入氩气并抽真空3次。通过气囊将氢气引入部分抽真空的溶液中。14小时后，向该反应混合物中充入氩气并通过0.45μ尼龙滤膜过滤，用二氯甲烷洗涤。蒸发滤液然后在二氯甲烷中重新蒸发两次得到为白色泡沫状物的目标化合物。将该物质不经纯化或鉴定用于下一反应。
向全部的部分C化合物中加入508mg(1.90mmol)的
，260mgHOAt(1.91mmol)和132μl三乙胺(0.95mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液，加入230mg(2.2mmol)的EDAC。70小时后，用饱和碳酸氢钠溶液骤冷所述反应混合物并用二氯甲烷萃取两次。合并萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶快速层析纯化(5×20cm柱，1∶4乙醚/二氯甲烷)得到为白色固体的目标化合物，1.10g,78％,mp 110-112℃。
微量分析C42H34F6N4O2计算值C,68.10；H,4.63；N,7.56；F,15.39实测值C,67.82；H,4.69；N,7.31；F,15.44。
MS(电子离子质谱，+离子)m/e741(M+H)。
实施例411
实施例411
通过对下列文献中方法的改进制备部分A、B和C化合物1．S.Grivas,W.Tian,E.Ronne,S.Lindstrom and K.Olsson；ActaChem.Scand.,47521(1993)；2．W.Tian and S.Grivas；Synthesis 291305(1992)。
注术语“快速层析”指在10-20psi氮气压力下，用EM Industries硅胶60(目录#9385-9)(230-400目)进行层析。
于80℃氩气环境下，向48.95g(0.400mol)
在500ml 2.4M盐酸的搅拌的溶液中用30分钟滴加88.77g(0.800mol)二氧化硒在300ml水中的温热的溶液。再过90分钟后，将反应物冷至室温，收集固体，用水洗涤。于50℃真空干燥棕色的固体得到目标化合物75.10g,95％收率，mp 67-69℃。
于10℃，用1小时将108.0ml 2∶198％硫酸/70％硝酸的冷的溶液加至72.00g(0.365mol)部分A化合物在180ml 98％的硫酸的搅拌的溶液中。使反应混合物的温度不超过20℃。再过60分钟后，将反应物以细流倾至750g冰中并迅速搅拌。过滤精细的黄色淤浆，用每份200ml的冷水洗涤收集的固体五次。将湿的滤饼在500ml乙醇中加热至近沸腾，然后冷至室温，收集固体。于50℃真空干燥得到为黄色固体的目标化合物，80.70g,91％收率，mp 190-192℃。
微量分析C7H5N3O2Se计算值C,34.73；H,2.08；N,17.36；Se,32.61实测值C,34.96；H,1.97；N,17.35；Se,32.59。
于室温氩气环境下，将5.00g(20.7mmol)部分B化合物加至氢碘酸(25.0ml,57％,189mmol,Aldrich目录#21,002-1，用1.5％次磷酸稳定)搅拌的溶液中。将反应容器置于预热至50℃油浴中并将产生的深红色溶液剧烈搅拌2小时。冷至室温后，将反应混合物倾至24g(0.2mol)亚硫酸氢钠在50ml水的搅拌的淤浆中。用氢氧化钠(7.5g,188mmol)在50ml水中的冰冷的溶液处理所产生的淡黄色淤浆。另外加入6M氢氧化钠至淤浆水溶液pH为8。过滤产生的深红色淤浆，用每份200ml的氯仿将滤液提取三次。将过滤得到的固体溶于300ml氯仿中并用50ml水洗涤一次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并蒸发得到为深红色固体的目标化合物3.04g,88％收率，mp 132-133℃。
于氩气环境下，用5分钟将1.20g(12.0mmol)的2,4-戊二酮加至1.00g(6.00mmol)部分C化合物在27ml乙醇和7.2ml5M盐酸中的回流的溶液中。再回流60分钟后，冷却反应物并部分蒸发去除乙醇。过滤产生的沉淀，用水洗涤并于40℃真空干燥得到为棕色固体的目标化合物，1.12g,98％,mp 232-234℃。
于室温氩气环境下，将1.75g(33mmol)碳酸钾加至1.80g部分D化合物的游离碱(9.41mmol)在15mlDMF的搅拌的淤浆中。1小时后，加入4.26g(10.0mmol)的
(在实施例273部分A(2)中制备)并将反应物搅拌86小时。用30ml水骤冷反应混合物。从形成的胶状的固体中倾除液体，然后用水洗涤固体。用40ml乙醚研磨半固体残留物。冷冻产生的粒状固体并过滤。用水洗涤收集的固体滤饼，转移至圆底烧瓶中并从甲苯中蒸发。用热的乙酸乙酯研磨干燥的残留物固体并过滤得到为白色固体的目标化合物4.02g(80％),mp 181-183℃。分析性HPLC显示化合物纯度为98.7％。
将1.05g(1.96mmol)部分E化合物和200mg10％钯炭在40ml乙醇中的搅拌的淤浆中充入氩气并抽真空3次。通过气囊将氢气引入部分抽真空的溶液中。14小时后，向反应混合物中充入氩气，通过0.45μ尼龙滤膜过滤，用二氯甲烷洗涤。蒸发滤液然后在二氯甲烷中重新蒸发两次得到为白色泡沫状物的目标化合物，0.958g,99％。
向536mg(1.00mmol)部分F化合物、270mg(1.02mmol)的
、136mgHOAt(1.00mmol)和70μl三乙胺(0.50mmol)在2ml二氯甲烷中的溶液中加入230mg(1.2mmol)EDAC。70小时后，用饱和的碳酸氢钠溶液骤冷所述反应混合物并用二氯甲烷萃取两次。合并萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶(5×20cm柱，1∶9己烷/乙酸乙酯)快速层析纯化得到为白色无定形固体的目标化合物440mg,58％。
微量分析C43H36F6N4O2+1.4H2O+0.2EtOAc计算值C,65.96；H,5.11；N,7.02实测值C,65.95；H,4.72；N,7.08。
MS(电子离子质谱，+离子)m/e755(M+H)。
G的制备[替换方法]向1.72g(6.47mmol)的
在15ml二氯甲烷(用装填燥石膏管隔绝潮气)的搅拌的淤浆中加入0.85ml(9.74mmol)草酰氯，然后加入0.1mlDMF。产生气体并在几分钟内形成无色溶液。1小时后，IR显示反应完全。将反应物在二氯甲烷中蒸发两次，然后用10ml二氯甲烷再稀释。于0℃氩气环境下，将该溶液滴加至3.21g部分F化合物和1.00ml(7.17mmol)三乙胺的溶液中。整个加料过程需要20分钟，然后将反应物温热至室温。90分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液骤冷该反应混合物并用二氯甲烷萃取两次。合并萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到为白色固体的目标化合物，mp 126-128℃,3.86g,81％收率。
实施例412
注术语“快速层析”指在10-20psi氮气压力下，用EMIndustries硅胶60(目录#9385-9)(230-400目)进行层析。
于氩气环境下，将1.586g(9.49mmol)实施例411部分C在19ml98％甲酸中的回流的溶液搅拌90分钟。冷却反应混合物并蒸发。用20ml浓的氢氧化铵溶液小心地处理糖浆状的残留物并搅拌15分钟。收集产生的棕色固体，用20ml冷水洗涤并于40℃真空干燥得到为棕色固体的目标化合物1.63g,97％,mp 23％239℃。
微量分析C8H7N3O2+0.12H2O计算值C,53.58；H,4.07；N,23.43实测值C,53.66；H,3.88；N,23.62。
p331 331于室温氩气环境下，将1.50g(10.9mmol)碳酸钾加至1.587g部分A化合物(8.96mmol)在15ml DMF的搅拌的淤浆中。1小时后，加入4.26g(10.0mmol)的
(在实施例273部分A(2)中制备)并将反应物搅拌20小时。用水骤冷反应混合物。从形成的胶状固体中倾出液体，然后用水洗涤固体。将半固体残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次并干燥(MgSO4)。经硅胶(5×20cm柱，57∶43乙酸乙酯/己烷)快速层析纯化两次得到为白色无定形固体的目标化合物3.05g(45％)。
将500mg(0.96mmol)部分B化合物和200mg10％钯炭在20ml乙醇中的搅拌的淤浆中充入氩气并抽真空3次。通过气囊将氢气引入部分抽真空的溶液中。14小时后，向反应混合物中充入氩气，通过0.45μ尼龙滤膜过滤，用二氯甲烷洗涤。蒸发滤液，然后在二氯甲烷中重新蒸发两次得到为白色泡沫状物的目标化合物,0.455g,97％。
向411mg(0.834mmol)部分C化合物、222mg(0.85mmol)的
114mg(0.838mmol)HOAt和132μl三乙胺(0.4mmol)在4ml二氯甲烷的溶液中加入190mg(1.0mmol)EDAC。66小时后，用饱和碳酸氢钠溶液骤冷所述反应混合物并用二氯甲烷萃取两次。合并萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶快速层析纯化(5×25cm柱，2L1∶4己烷/乙酸乙酯，然后1∶5己烷/乙酸乙酯)得到为白色无定形固体的目标化合物，258mg,42％。
微量分析C42H34F6N4O2+0.5H2O+0.5EtOAc计算值C,66.58；H,4.95；N,7.06实测值C,66.63；H,4.67；N,7.28。
MS(电子离子质谱，+离子)m/e741(M+H)。
实施例413
通过对下列文献中方法的改进制备部分A、B和C化合物1．S.Grivas,W.Tian,E.Ronne,S.Lindstrom and K.Olsson；ActaChem.Scand.,47521(1993)；2．W.Tian snd S.Grivas；Synthesis 29 1305(1992)。
注术语“快速层析”指在10-20psi氮气压力下，用EM Industries硅胶60(目录#9385-9)(230-400目)进行层析。
于80℃氩气环境下，向
(5.30g,25.0mmol)在75.0ml 1M盐酸的搅拌的溶液中，用30分钟滴加二氧化硒(5.55g,50.0mmol)在37.5ml水中的溶液。形成部分固体。于80℃将反应物再搅拌0.5小时然后冷至0℃。收集产生的固体，用水洗涤并于50℃真空干燥。用乙酸乙酯(2×80ml)洗涤滤液。用盐水将合并的萃取物洗涤两次，干燥(Na2SO4)并蒸发得到另一部分固体。合并固体得到为棕色固体的目标化合物5.09g,(95.5％),mp 108-9℃。
于5℃，用0.5小时将冷的98％硫酸(8ml)和70％硝酸(4ml)溶液滴加至部分A化合物(4.70g,22.1mmol)在98％硫酸(40ml)的搅拌的溶液中。于5℃再过1小时后，将反应混合物倾至冰(40g)中。形成一些黄色固体。用1N NaOH中和所述溶液至pH 10-11，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并蒸发得到为黄色固体的目标化合物，5.25g(92.0％)(mp 234-5℃)。
于室温氩气环境下，用15分钟将57％HI的溶液(6ml)滴加至部分B化合物(5.10g,19.8mmol)在浓HCl(60ml)的搅拌的溶液中。再过2小时后，加入5％亚硫酸氢钠溶液(60ml)并将反应物加热至80℃0.5小时。冷至室温后，将深色混合物加至乙酸乙酯(200ml)中并搅拌0.5小时。于5℃用4NNaOH将混合物中和至pH9-10并通过硅藻土过滤。用盐水将乙酸乙酯层洗涤两次，干燥(Na2SO4)并蒸发得到为红色固体的目标化合物2.07g,(57.1％)(mp 114-6℃)。
于氩气环境下，将2,4-戊二酮(1.10g,11.0mmol)加至部分C化合物(1.00g,5.46mmol)在5M盐酸(6ml)和乙醇(40ml)的搅拌的回流溶液中。再回流0.5小时后，在冰浴中冷却反应物并用饱和碳酸氢钠溶液中和。过滤产生的黄色沉淀，用水和乙醚洗涤。然后，将生成的固体溶于热乙酸乙酯中，干燥(Na2SO4)并蒸发得到为黄色固体的目标化合物，0.827g(73.0％)(mp 200-1℃)。
微量分析C9H9N3O3+0.36Et2O计算值C,53.62；H,5.43；N,17.97实测值C,54.04；H,5.08；N,18.35。
于室温氩气环境下，将部分D化合物(0.800g,3.86mmol)和碳酸钾(0.680g,4.94mmol)在DMF(5ml)中的溶液搅拌0.5小时。向混合物中加入
(在实施例273部分A(2)中制备)(1.75g,4.11mmol)。16小时后，向所述反应混合物中加入水(50ml)。过滤产生的黄色沉淀。然后将该固体溶于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留物经硅胶快速层析纯化(5×18cm柱，乙酸乙酯)得到为黄色固体的目标化合物，1.42g(66.6％)(mp 87-9℃)。
微量分析C29H27F3N4O4+0.25AcOEt计算值C,62.71；H,5.09；N,9.75；F,9.92实测值C,62.33；H,4.86；N,9.67；F,10.17。
于氩气环境下，将EtOH(35ml)和部分E化合物(1.259,2.26mmol)加至10％钯炭(0.230g,9.56％mmol)中。于室温下通过气囊将氢气引入所述溶液中。搅拌16小时后，通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩得到为淡黄色固体的目标化合物，1.09g(92.4％)(mp 80-1℃)。
微量分析C29H29F3N4O2+0.55H2O计算值C,65.41；H,5.70；N,10.52；F,10.70实测值C,65.12；H,5.56；N,10.72；F,11.15。
于氩气环境下向部分F化合物(0.870g,1.58mmol)、
(0.420g,1.58mmol)和HOAt(0.240g,1.74mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中加入EDAC(0.330g,1.74mmol)和Et3N(0.080g,0.790mmol)。于室温下搅拌24小时后，再加入CH2Cl2(1ml)并继续再搅拌12小时。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物经硅胶快速层析(5×18cm柱，乙酸乙酯然后用1∶99甲醇/乙酸乙酯洗脱)纯化得到为白色无定形固体的目标化合物0.512g(42.0％)(mp 132-4℃)。
微量分析C43H36F6N4O3+0.3AcOEt+0.5H2O计算值C,65.85；H,4.93；N,6.95；F,14.14实测值C,65.93；H,4.69；N,6.90；F,14.44。
实施例414
将9-芴羧酸(20.0g,92.3mmol)在无水THF(90ml)中的溶液置于真空下20分钟去除溶解的氧，然后通过导管通入1.0M叔丁醇锂在THF(212ml,2.23eq)中的冷冻(0℃，冰盐浴)的溶液中。去除冰浴并将反应混合物于室温下搅拌1.0小时，然后通过注射器加入1,3-二溴丙烷(18.5ml,1.96eq)处理上述绿色的悬浮液。于室温下将深色反应物搅拌19小时然后分配于30％庚烷的EtOAc(300ml)溶液和H2O(250ml)之间，用H2O(3×70ml)对水层进行再萃取。用2.0N HCl将合并的水层萃取物酸化至pH2.0，用CH2Cl2(4×190ml)萃取，干燥(无水MgSO4)合并的CH2Cl2萃取物，过滤，蒸发至干并真空干燥得到为糖浆的粗的酸(32g)。
将该酸溶于无水CH2Cl2(190ml)中，冷至0℃(冰盐浴)，用无水DMF(0.32ml,0.4eq)和(COCl)2(8.2ml,94mmol)处理，于0℃搅拌5分钟然后于室温搅拌2.0小时。同时，将三氟乙胺盐酸盐(13.8g,102mmol)溶于无水CH2Cl2(225ml)中，冷至0℃(冰盐浴)，用Et3N(51.5ml)处理并搅拌10分钟。将酸混合物通过导管导入所述胺溶液中，于0℃搅拌，使反应混合物温热至室温过夜。顺序用H2O(2×190ml)、1.0NHCl(320ml)、H2O(190ml)和饱和碳酸氢钠(190ml)洗涤反应混合物，干燥(无水MgSO4)，过滤，蒸发至干并真空干燥。将粗的产物混合物经硅胶柱层析(Merck,4”×13”)，用EtOAc己烷(1∶4)洗脱得到为固体泡沫的目标化合物(22g,57.8％)。Rf0.38(硅胶；EtOAc∶己烷-1∶4；UV,PMA)；m.p.106-108℃。
于室温下，将部分A化合物(2.0g,4.85mmol)、5-硝基苯并咪唑(870mg,5.33mmol)和无水碳酸钾(737mg,5.34mmol)在无水DMF(7.0ml)中的混合物搅拌3天，然后真空浓缩。使残留的糖浆物分配于EtOAc(2×50ml)和H2O(13ml)之间，用H2O(3×13ml)和盐水(13ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(无水Na2SO4)，过滤，蒸发至干并真空干燥。将粗的产物混合物与热的CH3CN(2×25ml)一起研磨，趁热过滤得到白色固体(584mg)。将粗的滤液浓缩为固体混合物并经硅胶柱层析两次(Merck,200g)，用CH2Cl2:EtOAc(3∶1-4.0L)洗脱每个柱子得到富含非对映异构体的目标化合物(1.197g,50.3％,m.p.207-208℃)。TLC:Rf0.37(硅胶；EtOAc:CH2Cl2-6∶4；UV)。
于室温下用10％Pd/C(40mg)处理部分B化合物(200mg,0.4mmol)在干燥CH3OH(10ml)中的溶液并氢化(气瓶压力)20小时。用CH3OH(10ml)稀释反应混合物并在微孔过滤单元中经硅藻土滤饼过滤，用CH3OH(3×10ml)洗涤滤饼。蒸发合并的滤液至干并真空干燥得到为糖浆状物的粗的胺(196mg)。
将该胺溶于无水CH2Cl2(5.0ml)中，用4’-(三氟甲基)-2-联苯基羧酸(110mg,0.42mmol)、HOBt.H2O(57mg,0.42mmol)和EDAC(88mg,0.46mmol)处理并于室温下搅拌20小时。使反应混合物分配于EtOAc(2×15ml)和饱和碳酸氢钠(3.0ml)之间，用H2O(3×3.0ml)和盐水(3.0ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。将粗的产物的混合物经硅胶柱(Merck,70g)层析，用EtOAc∶己烷(1∶2)、EtOAc和CH2Cl2∶MeOH(100∶3)洗脱柱得到纯的游离碱(207mg)。
将此加合物(207mg)溶于无水二氧六环(2.6ml)中，用4.0MHCl/二氧六环(0.21ml,2.83eq)处理，旋转几分钟然后用无水Et2O(35ml)稀释，固体形成时将其刮下。倾出上清液，用无水Et2O(2×15ml)洗涤固体得到为固体的目标化合物(163.8mg,53.6％；m.p.155-165℃,150℃开始收缩)。
C40H30F6N4O2.HCl.0.8H2O(有效分子量=763.57)计算值C,62.92；H,4.30；N,7.34；实测值C,62.93；H,4.37；N,7.11。
实施例415
N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[[2-[[[4’-(3,3,3-三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-5-吡啶基]氨基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺
于室温氮气环境下，将15.0ml2M草酰氯在CH2Cl2(30mmol)中的溶液缓慢加至
(5.32g,20mmol)在40ml无水CH2Cl2和40mlDMF中的搅拌的溶液中。于室温下将反应物搅拌2小时并浓缩为油状物，将其真空干燥2小时，然后于-40℃过夜得到为无定形固体的粗的目标化合物。
将3.41g(12mmol)部分A化合物、1.25g(9mmol)的
和2.9ml(36mmol)无水吡啶在15ml无水THF中的混合物于室温氩气环境下搅拌20小时并过滤。蒸发滤液得到残留物，将其溶于CH2Cl2、水和10％碳酸钠中。用稀的碳酸钠(2x)和水(2x)洗涤CH2Cl2层，干燥(Na2SO4)，浓缩为黄色胶状残留物(4.72g)。将该残留物经450g硅胶层析，用CHCl3洗脱，浓缩然后在EtOAc中浓缩得到为白色固体的目标化合物2.63g(57％)。
于1个大气压下用350mg10％Pd/C在60ml冰AcOH中将部分B化合物(2.45g,6.33mmol)氢化1.5小时。加入浓HCl(1.1ml,13mmol)，过滤混合物，将滤液浓缩为残留油状物。将此油状物在95％EtOH中浓缩并在Et2O中研磨油状物得到为固体的目标化合物2.41g(89％)。
将部分C化合物(430mg,1mmol)与CH2Cl2和5％碳酸氢钠一起振摇。用5％碳酸氢钠(2x)，然后用水(2x)洗涤CH2Cl2层，干燥(Na2SO4)，浓缩得到为黄色泡沫状物的目标化合物342mg(96％)。
根据实施例296部分A所述制备部分D(1)化合物。
于室温氩气环境下，将部分D化合物(342mg,0.96mmol)、部分D(1)化合物(335mg,0.96mmol)、冰乙酸(0.33ml,5.8mmol)和NaBH(OAc)3(610mg,2.88mmol)在6ml1,2-二氯乙烷中的混合物搅拌17小时。用二氯甲烷稀释所述混合物，用5％碳酸氢钠(3x)，然后用水(2x)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)并浓缩为泡沫状残留物(772mg)。将该残留物经70g硅胶层析，用二氯甲烷-乙酸乙酯(85∶15)装柱并用其洗脱然后用二氯甲烷-乙酸乙酯(80∶20)洗脱得到为残留物的目标化合物329mg(50％)。
向部分E化合物(320mg,0.46mmol)在4ml无水THF中的溶液中加入0.5ml 4N HCl在二氧六环中的溶液，然后加入乙醚。收集形成的沉淀，用乙醚洗涤，于40℃真空干燥1小时得到mp为128-132℃淡黄色固体的目标化合物251mg(75％)。
C38H30F6N4O2+HCl+0.75H2O+0.15Et2O计算值C,61.84；H,4.57；N,7.47；Cl,4.73；F,15.20实测值C,61.91；H,4.41；N,7.40；Cl,4.81；F,15.48。
MS(ESI-NH3,+离子)689(M+H)；(-离子)687(M-H)。
TLC(硅胶)∶Rf=0.50；CH2Cl2:CH3OH(19∶1)。
实施例416N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1,3-二氧六环-2-基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺
实施例416A
注术语“快速层析”指在10-20psi氮气压力下，用EM Industries硅胶60,230-400目进行层析。
于-12℃，将9H-芴羧酸(5.00g,23.7mmol)在24ml THF中的溶液充入氩气并抽真空三次。于-12℃用5分钟通过导管将溶液导入50ml叔丁醇锂(1.0M在THF中，50.0mmol)的充氩气的溶液中。1小时后，将该溶液温热至室温，以稳定的液流加入Br(CH2)3CH=CH2(5.6ml,48mmol)。70小时后，用1M盐酸骤冷所述反应物并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，干燥(硫酸镁)并蒸发。
于室温下在25ml二氯甲烷中搅拌上述白色固体并制成淤浆，同时加入草酰氯(3.5ml,40mmol)和DMF(0.2ml)。1小时后，将黄色溶液从二氯甲烷中蒸发两次并重新溶于20ml二氯甲烷中。于0℃氩气环境下，将该溶液加至氯化1,1,1-三氟乙铵(4.10g,30.0mmol)和Et3N(12.5ml,89.7mmol)在30ml二氯甲烷的搅拌的溶液中。1小时后，用10％柠檬酸溶液骤冷所述反应物。干燥(硫酸镁)有机萃取物并蒸发。经硅胶(5×20cm柱，1∶1己烷/二氯甲烷)快速层析纯化并在己烷中研磨后得到为白色固体的目标化合物5.40g,63％收率，mp 47-49℃。
于-78℃，用臭氧/氧气流(由Welsbach臭氧仪产生)将部分A化合物(3.59g,10.0mmol)在100ml二氯甲烷(用装填燥石膏的管子防潮)中处理20分钟至保持蓝色。加入固体三苯基膦(2.70g,10.1mmol)并将反应物温热至室温。24小时后，将反应混合物部分蒸发并经硅胶快速层析(5×20cm柱，3∶197乙醚/二氯甲烷)纯化得到低熔点固体的目标化合物，3.40g,94％。
于室温氩气环境下，用3分钟将1.0g(5.25mmol)EDAC逐份加至1.33g(5.00mmol)
0.455g(5.00mmol)的
、0.750g(5.0mmol)HOBt和0.5ml(3.6mmol)三乙胺在10ml二氯甲烷中的搅拌的溶液中。16小时后，用乙酸乙酯稀释所述反应混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，用10％柠檬酸溶液洗涤一次，干燥(硫酸镁)并蒸发。经硅胶(5×15cm柱，乙酸乙酯)快速层析纯化得到为白色固体的目标化合物，mp 146-148℃,1.23g,72％收率。
于室温氩气环境下，将98％甲磺酸(10μl,0.15mmol)加至部分C化合物(340mg,1.00mmol)和部分B化合物(362mg,1.00mmol)在2ml二氯甲烷中的搅拌的淤浆中。14小时后，用饱和的碳酸氢钠溶液骤冷产生的无色溶液并用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，干燥(硫酸钠)并蒸发。将油状残留物经硅胶快速层析(5×25cm柱，1∶1乙酸乙酯/己烷)部分纯化得到两个组分异构体A(实施例416)80mg,12％收率。
TLC:Rf=0.46(3∶2乙酸乙酯/己烷，硅胶60)。
熔点210-212℃。
异构体B(实施例416A)420mg,62％收率。
TLC:Rf=0.37(3∶2乙酸乙酯/己烷，硅胶60)。
熔点85-88℃。
MS(电子离子谱，+离子)m/z700(M+NH4+),683(M+H)。
微量分析C37H33F6N2O5P计算值C,65.10；H,4.73；N,4.10；F,16.70实测值C,65.19；H,4.91；N,3.86；F,16.52。
实施例417
N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺，三氟乙酸酯
于0℃将1M叔丁醇锂(76ml,76mmol)在THF中的溶液加至9H-芴羧酸(8.0g,38mmo)在THF(150ml)中的溶液中。加入碱后，于室温下将所述反应混合物剧烈搅拌2小时。用1-溴代-3-丁烯(8.00g,60mmol)处理所述反应混合物并搅拌过夜。TLC显示痕量的原料酸仍然存在。另外加入5ml(5mmol)叔丁醇锂处理反应混合物并搅拌过夜。用氯化胺溶液骤冷所述混合物并用硫酸氢钾溶液将pH调至2。用乙酸乙酯(400ml)稀释所述混合物并用水洗涤。干燥有机层(硫酸镁)，真空去除溶剂得到灰白色泡沫状物，将其与己烷研磨部分纯化得到下列结构的白色固体(9.5g)
将2M草酰氯(23ml,46mmol)在二氯甲烷中的溶液加至上述粗的酸(9.5g,36mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液中，接着加入2滴DMF。于室温氩气环境下将反应物(剧烈起泡)搅拌2小时。真空蒸发溶剂，将残留物溶于THF(150ml)中。用CF3CH2NH2HCl盐(5.4g,40mmol)和三乙胺(8.00g,78mmol)处理所述混合物并于室温下搅拌6小时。用乙酸乙酯(300ml)稀释该反应物并用1N HCl和饱和的碳酸钾溶液洗涤。干燥有机层(硫酸镁)，真空蒸发去除溶剂得到灰白色固体，将其经在甲醇中重结晶纯化得到为白色固体的目标化合物4.5g。浓缩滤液并将残留物经快速柱层析纯化另外得到为白色固体的目标化合物3.5g(总的产量为8.0g,64％)。
于-78℃用臭氧/氧气流将部分A化合物(3.00g,8.7mmol)在50ml1∶1二氯甲烷/甲醇的混合物中处理35分钟。混合物变为淡灰色，TLC显示原料链烯已消耗。用NaBH4片(1.03g,27mmol)处理反应混合物并于室温搅拌过夜。用50ml氯化胺溶液和150ml乙酸乙酯骤冷混合物。使各层平衡并将其分离。干燥有机组分(硫酸镁)并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱得到为白色固体的目标化合物2.6g(85％)。
mp:112-114℃。
于0℃，用NaH(192mg,8mmol)处理部分B化合物(2.50g,7.16mmol)在THF中的溶液。1小时后，用1.30g(8mmol)2-溴代-5-硝基吡啶处理醇盐。于室温下将混合物搅拌过夜并另外加入36mg(1.5mmol)NaH。再搅拌4小时后，用碳酸氢钠溶液骤冷反应混合物，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)有机组分并浓缩。将残留物经硅胶快速柱层析纯化，用6∶12∶1乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷洗脱得到为白色固体的目标化合物3.12g(92％)。
用200mg10％Pd/炭处理部分C化合物(3.00g,6.4mmol)在乙酸乙酯(50ml)中的溶液并置于氢气(气瓶压力)环境下。搅拌过夜后，通过硅藻土滤饼过滤混合物，浓缩滤液得到浓稠油状物的目标化合物(3.00g,约100％)。
从甲苯(2×20ml)中分离粗的部分D胺(3.0g,6.3mmol)并真空干燥以保证完全干燥。用100mlTHF稀释所述胺并冷至0℃。用实施例415部分A酰氯(1.75g,6.1mmol)在10ml二氯甲炕中的溶液处理上述溶液。然后用三乙胺(0.64g,6.3mmol)处理所述混合物并产生淤浆。于室温下将浓稠的混合物搅拌1小时，用50ml碳酸氢钠溶液和100ml乙酸乙酯稀释。使各层平衡并分离。干燥(硫酸镁)有机组分，浓缩并经硅胶快速柱层析纯化，用3∶7乙酸乙酯/己烷接着用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱得到为灰白色固体的目标化合物4.00g(92％)。
mp:115-120℃
TLC硅胶(3∶7乙酸乙酯/己烷)Rf=0.50。
MS(ES-NH3,+离子)m/z690(M+H)。
C38H29N3O3F6+0.5H2O+HCl计算值C,61.34；H,4.33；N,5.65；Cl,4.76实测值C,60.90；H,4.30；N,5.36；Cl,4.97。
实施例418N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-吲哚-1-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺
于0℃，用5分钟将4-硝基吲哚(4.0g,24.7mmol)在DMF(20ml)中的溶液缓慢加至未洗氢化钠(1.09g,60wt.％于矿物油中，27.2mmol)在DMF(50ml)的悬浮液中。随着气体的溢出立即产生变为深红色的颜色变化。于0℃将反应混合物搅拌5分钟，于室温下搅拌40分钟。加入实施例273部分A(2)化合物(12.6g,29.6mmol)在DMF(20ml)中的溶液并于室温下将反应混合物搅拌一个周末(共64小时)。在高度真空下于旋转蒸发仪上去除溶剂，使产生的桔色残留物分配于乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)之间。用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，浓缩得到黄色泡沫状物。将粗的产物经硅胶(600g)快速层析纯化，用20％至25％至30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱得到黄色泡沫状的目标化合物(10.9g,73％)。
于室温氢气环境下，将部分A化合物(7.47g,14.7mmol)和10％钯炭(780mg,0.737mmol)在乙酸乙酯(50ml)中的混合物氢化5小时，通过Celite过滤，用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤。浓缩滤液并在高度真空下干燥得到为白色泡沫状的目标化合物(7.12g,100％)。
于0℃，用5分钟将实施例415部分A化合物(12ml,1.0M于二氯甲烷中，12.0mmol)加至部分B化合物(5.2g,10.9mmol)和三乙胺(2.0ml,14.2mmol)在二氯甲烷(30ml)的溶液中。于0℃将浑浊的反应混合物搅拌10分钟，用乙酸乙酯(200ml)稀释，用饱和的碳酸氢钠(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩得到金黄色泡沫状物。将粗的产物溶于少量的二氯甲烷中，然后经硅胶(400g)快速层析纯化，用30％至40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱得到淡黄色泡沫状物的目标化合物(7.74g,89％)。NMR显示产物含有乙酸乙酯。
C42H33F6N3O2+0.5C4H8O2计算值C,68.65；H,4.84；N,5.46；F,14.81实测值C,68.38；H,4.55；N,5.44；F,14.82。
实施例419N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[[2-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-5-吡啶基]氧基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺
于室温氮气环境下，将亚硝酸钠(587mg,8.5mmol)逐份加至2.02g(5.66mmol)实施例415部分D化合物在40ml冰乙酸的搅拌的溶液中。于室温下将反应物搅拌45分钟，然后加入408mg(6.8mmol)脲以破坏过量的HONO并继续搅拌2小时。将反应物逐渐加热至90℃(有氮气产生)然后升至115℃3小时，然后冷至室温。真空去除溶剂并将残留物溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠稀释。用稀的碳酸氢钠(2x)和水(2x)洗涤二氯甲烷层，干燥(硫酸钠)，浓缩得到油状残留物(2.29g)。将其经200g硅胶(用氯仿装柱并洗脱)快速层析得到目标化合物(组分A,265mg和组分B,763mg)，将其不经进一步纯化而应用。
于室温下，将部分A化合物(763mg)在10ml甲醇和6ml 2N氢氧化钾中的溶液搅拌20小时并浓缩为残留物，将其溶于乙醚和水中并用乙醚萃取两次。用乙醚使水相分层并用稀盐酸将pH调至5.2。用乙醚萃取两次后，干燥(硫酸钠)酸性的乙醚萃取物并浓缩为残留物。使该残留物从二氯甲烷中结晶得到439mg目标化合物。相似处理上述部分A化合物的265mg的组分另外得到87mg目标化合物，共得到目标化合物526mg(26％,2步)。
将50mg(0.143mmol)实施例417部分B化合物、64mg(0.179mmol)部分B化合物和41mg三苯基膦与甲苯(3x)一起共沸蒸发，然后真空干燥2小时后溶于新蒸馏的0.5mlTHF中。向上述于0℃冷却的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(24.8μl,0.157mmol)，于室温氩气环境下将产生的混合物搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩滤液，吸附于硅藻土上，经快速层析，用20-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到为油状残留物的产物76.4mg。用制备性HPLC进一步纯化，冷冻干燥后得到为白色粉末的纯目标化合物56.5mg(57％产率)。
微量分析C38H29N3F6O3+0.60H2O计算值C,65.16；H,4.35；N,6.00；F.16.27实测值C,64.86；H,4.04；N,5.77；F,16.59。
MS(电子离子谱，+离子)m/e690(M+H)。
实施例4209-[3-[[3-甲基-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
用氢化钠(173mg,60％矿物油中的分散液，4.3mmol)处理实施例417部分B化合物(1.25g,3.58mmol)在THF(5ml)中的溶液并于室温下搅拌15分钟。所有的灰色固体消耗完后，向反应混合物中加入2-氯代-3-甲基-5-硝基吡啶(742mg,4.3mmol)。于室温下将产生的黑色混合物搅拌18小时。另外加入2-氯代-3-甲基-5-硝基吡啶(74mg,0.43mmol)并继续搅拌6小时。用5％碳酸氢钠(10ml)水溶液稀释该混合物，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥并浓缩得到泡沫状物。经Merck硅胶k-60(50g)快速层析，用乙酸乙酯/己烷(0.5∶9.5-1∶4)洗脱得到固体目标化合物(1.53g,90％),m.p.102-104℃。
于室温下，将部分A化合物(250mg,0.51mmol)和10％钯炭(15mg)在乙酸乙酯(5ml)中氢化(气瓶压力)24小时。通过尼龙66膜过滤去除催化剂，真空浓缩得到为油状物的粗的目标胺(240mg，定量)。
于0℃将540μl(0.54mmol)1.0M 4’-(三氟甲基)-2-联苯基酰氯(实施例415部分A)在二氯甲烷中的溶液滴加至粗的部分B化合物(240mg,0.50mmol)和三乙胺(221μl,1.5mmol)在二氯甲烷(5ml)的溶液中。于0℃将反应物搅拌1小时。加入二氯甲烷(20ml)并用饱和的碳酸氢钠溶液(2×10ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩得到油状物。经Merck硅胶k-60(20g)快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶0-9.8∶0.2)洗脱得到300mg为游离碱的目标化合物。向游离碱目标化合物(281mg,0.4mmol)在THF中的搅拌的溶液中加入4NHCl的二氧六环(415μl,1.6mmol)溶液。搅拌3分钟后，用乙醚(50ml)稀释澄清的溶液。收集分离的固体并于室温下真空(0.5mm)干燥2小时得到为灰白色固体的目标化合物(260mg,90％)。
MS(ESI,+离子)m/z704(M+H)。
实施例4219-[3-[[3-(二甲基氨基)-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
根据J.Med.Chem.992,35,1895所述方法，制备部分A(1)和部分A(2)化合物。
将发烟硝酸(10ml,240mmol)加至2-羟基烟酸(13.9g,100mmol)在浓硫酸(40ml)中的悬浮液中并将反应混合物逐渐加热至50℃，此时所有固体均已溶解。于50℃5分钟后，反应混合物开始剧烈放热，此时去除热浴。所述反应混合物变为深红色并开始冒红色烟雾并在几分钟内开始冷却。达到室温时(HPLC显示反应完全)，将黄色溶液倾至冰水(600ml)中，过滤产生的固体，用冰水(2×100ml)洗涤，空气干燥1小时得到12.1g黄色固体。将粗的产物在水(200ml)中重结晶然后于90℃在真空干燥箱中干燥得到为黄色固体的目标化合物(10.4g,57％)(mp238.5-240.5℃,lit mp 240℃)。
将部分A(1)化合物(7.0g,38mmol)在三氯氧化磷(20ml)中的悬浮液加热回流2小时，冷至室温，在搅拌下缓慢加至水(100ml)中，并加入冰以维持温度低于40℃。加入后，于室温下将所述混合物搅拌30分钟，此时沉淀形成。用乙醚/THF(2∶1,2×200ml)萃取混合物，用盐水(100ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥并浓缩得到油状黄色固体。将粗产物溶于热的乙醚/己烷(1∶1,200ml)中，过滤并浓缩滤液得到为黄色固体的目标化合物(5.78g,75％)(mp 140-141℃,lit mp 142-143℃)。
将氢化钠(124mg,60％wt于矿物油中，3.09mmol)一次性完全加至实施例417部分B化合物(430mg,1.23mmol)在DMF(2ml)的溶液中。产生气体后，于室温下将反应混合物搅拌30分钟，接着一次性完全加入部分A(2)化合物(208mg,1.03mmol)。接着产生起泡，于室温下将反应混合物搅拌30分钟，用水稀释，然后用1N盐酸(3ml)酸化。用乙酸乙酯(20ml)萃取形成的固体，用大量的盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩得到为黄色油状物的粗的目标羧酸750mg。
将二苯基磷酰基叠氮化物(477μl,2.22mmol)加至部分A化合物(955mg,1.85mmol)和三乙胺(385μl,2.78mmol)在新蒸馏的叔丁醇的溶液中。于80℃将该反应混合物加热2小时，冷至室温，浓缩得到桔色油状物。将所述油状物溶于乙酸乙酯(25ml)中，用饱和的碳酸氢钠(2×5ml)、水(5ml)和盐水(5ml)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩得到1.33g桔色浓稠的油状物。将粗产物经硅胶(100g)快速层析纯化，用15％至20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱得到为黄色泡沫状物的目标化合物(355mg,33％)。
将部分B化合物(343mg,0.585mmol)在4N盐酸/二氧六环(3ml)中的溶液于室温下放置5小时，然后浓缩得到粗的胺。向粗的游离胺、甲醛水溶液(950μl,37％,11.7mmol)和乙酸(1ml,17.6mmol)在甲醇(3ml)的混合物中一次性完全加入氰基硼氢化钠(370mg,5.85mmol)。于室温下将反应混合物搅拌过夜，浓缩，与甲苯(15ml)共沸。将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用饱和的碳酸氢钠(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩得到400mg桔色油状物。将粗产物经硅胶(50g)快速层析纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到为黄色玻璃状物的目标化合物(230mg,76％)。
根据实施例418的方法，将部分C化合物(230mg,0.447mmol)氢化，然后用实施例415部分A化合物酰化得到为白色泡沫状物的目标化合物(234mg,72％)。
MS(ES,+离子)m/z733[M+H]。
C40H34F6N4O3+0.5H2O计算值C,64.77；H,4.76；N,7.55；F,15.37实测值C,64.70；H,4.60；N,7.28；F,15.16。
于室温下，将实施例416部分B化合物(400mg,1.11mmol)、5-硝基苯基二胺(173mg,1.11mmol)和2,3-二氯代-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)(256.3mg,1.11mmol)在无水CH3CN(5.0ml)中的混合物搅拌25小时并蒸发至干。将粗的混合物经硅胶柱(Merck)层析，用二氯甲烷乙酸乙酯(3∶1)洗脱得到淡砖红色固体泡沫状的目标化合物(313mg,57.1％)。
TLC:Rf0.47(硅胶；乙酸乙酯∶二氯甲烷-6∶4；UV)。
用10％Pd/C(60mg)处理部分A化合物(308mg,0.62mmol)在无水甲醇(15ml)中的溶液并于室温下氢化(气瓶压力)19小时。用甲醇(15ml)稀释所述反应混合物并在微孔单元中通过硅藻土滤饼过滤，用甲醇(3x)将滤饼充分洗涤。将合并的滤液蒸发至干并真空干燥得到为糖浆状物的粗的胺(281.7mg)。
将胺溶于无水二氯甲烷(8.0ml)中，用4’-(三氟甲基)-2-联苯基-羧酸(167mg,0.65mmol)、HOBT.H2O(86mg,0.64mmol)和EDAC(133.4mg,0.68mmol)处理并于室温下搅拌20小时。使反应混合物分配于乙酸乙酯(2×25ml)和饱和的碳酸氢钠(4.5ml)之间，用水(3x)和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。使粗的产物混合物经硅胶柱(Merck)层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2；4∶1)的混合物洗脱得到纯的游离碱(165.7mg,37.3％)。
将该加成物(136mg,0.19mmol)溶于无水二氧六环(1.7ml)中，用4.0M盐酸/二氧六环(0.17ml,3.5eq)处理，旋转几分钟，然后用无水乙醚(25ml)稀释，固体形成时将其刮下。过滤混合物并用无水乙醚(2x)洗涤固体得到为固体的目标化合物(123mg,m.p.170-180℃，于150℃开始收缩)。
MS:(M+H)+=713。
C40H30F6N4O2.HCl.0.9H2O计算值C,62.77；H,4.32；N,7.32；Cl,4.63；F,14.89实测值C,62.73；H,4.00；N,7.22；Cl,4.60；F,14.51。
实施例4239-[3-[[4-甲基-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
于0℃氩气环境下，将三苯基膦(7.9g,30.0mmol)和2-羟基-4-甲基-5-硝基吡啶(3.7g,24.0mmol)加至实施例417部分B化合物(7.0g,20.0mmol，经甲苯干燥)在200ml无水THF中的搅拌的溶液中，接着滴加偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(5.9ml,30.0mmol)。于0℃将反应混合物搅拌1小时并用饱和的碳酸氢钠(70ml)骤冷并浓缩去除THF。加入水(300ml)并用乙酸乙酯(3×150ml)对混合物进行萃取。用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到粘稠的油状物。经Merck硅胶k-60(800g)快速层析，用乙酸乙酯/己烷(0.5∶9.5-1∶4)洗脱得到为泡沫状物的目标化合物4.0g(41％)。
于室温下，将部分A化合物(1.5g,3.09mmol)和10％钯炭(200mg)在乙酸乙酯(30ml)中的混合物氢化(气瓶压力)24小时。TLC显示存在部分原料；因此再加入10％Pd/C(25mg)并继续氢化12小时。通过尼龙66膜过滤去除催化剂，真空浓缩得到粗的胺。向胺在乙醚(100ml)中的搅拌的溶液中加入4N盐酸在二氧六环(2.8ml,10.7mmol)中的溶液。用乙醚(50ml)洗涤分离的固体，收集，于室温真空(0.5mm)干燥3小时得到为灰白色固体的目标化合物(1.53g,94％)。
于0℃，将220μl1.0M的4’-(三氟甲基)-2-联苯基酰氯在二氯甲烷(0.22mmol)中的溶液滴加至粗的部分B化合物(106mg,0.2mmol)和三乙胺(150μl,1.0mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。于0℃将反应物搅拌1小时。加入二氯甲烷(20ml)并用饱和的碳酸氢钠溶液(2×5ml)洗涤所述溶液，然后经硫酸钠干燥并浓缩得到190mg泡沫状物。经Merck硅胶k-60(5g)快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4-3∶7)洗脱得到为泡沫状物的目标化合物(110mg,78％)。
MS(ESI,+离子)m/z704(M+H)。
实施例424
9-[4-[2-(4-吗啉基)-4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
将Et3N(10.95ml)加至3-硝基-1,2-苯二胺(5.36g,35mmol)在300ml无水THF的冷至0℃的溶液中，接着滴加碳酰氯/甲苯(1.93M,20ml,38.5mmol)。加入后，于室温下将产生的悬浮液搅拌过夜，然后过滤。用水(4x)洗涤收集的固体，并经五氧化二磷真空干燥2天得到为棕色固体的目标化合物3.98g(63％收率)。
于120℃将部分A化合物(3.583g,20mmol)在70mlPOCl3中的悬浮液回流3小时，然后通入HCl气体使悬浮液再微回流2小时。冷至室温后，真空所反应混合物至干。将获得的残留物溶于水中，用10％氢氧化铵水溶液将pH调至6，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。用水(2x)和盐水洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经硫酸镁干燥。浓缩滤液并将残留物吸附于硅藻土上，然后层析，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到为淡黄色固体的目标化合物2.785g(71％收率)。
将7.20g(16.92mmol)实施例273部分A(2)化合物加至部分B化合物(2.785g,14.10mmol)在30ml无水DMF中的溶液中，接着加入碳酸钾(3.90g,28.20mmol)。于室温氩气环境下，将产生的悬浮液搅拌64小时，然后分配于乙酸乙酯/水之间。用乙酸乙酯(3x)萃取水相，用水(3x)和盐水洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经硫酸镁干燥。真空浓缩滤液得到米色的固体，将其与乙酸乙酯(2x)一起研磨，空气干燥得到为灰白色固体的目标化合物2.3g。浓缩乙酸乙酯洗涤液，将残留物与乙酸乙酯一起研磨，重复此过程又得到1.9g目标化合物。浓缩最后一次研磨的洗涤液，将残留物吸附于硅藻土上，然后层析，用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱又得到0.4g为淡黄色固体的目标化合物(共4.6g,60％产率)。
于氩气环境下，将部分C化合物(109mg,0.20mmol)在无水吗啉(1ml)中的溶液在45℃下加热20小时，然后浓缩至干，将残留物层析，用50-70％乙酸乙酯/己烷洗脱得到黄色泡沫状物的目标化合物123mg(100％产率)。
于氢气环境下，将部分D化合物(115mg,0.2mmol)和45mg10％Pd/C在乙醇/乙酸乙酯(1∶1,4ml)中的悬浮液氢化3.5小时，然后过滤。浓缩滤液，用二氯甲烷(3x)提取残留物，真空干燥得到为白色泡沫状物的目标化合物110mg(100％产率)。
将1.0M实施例415部分A化合物在二氯甲烷(0.24ml)中的溶液加至部分E化合物(110mg,0.2mmol)在0.5ml二氯甲烷的于0℃冷却的溶液中，接着加入Et3N(35μl)。于室温氩气环境下，将产生的混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩滤液，将获得的残留物吸附于硅藻土上，层析，用20-60％乙酸乙酯/己烷洗脱得到白色泡沫状物的目标化合物110mg，将其在甲醇/水中冷冻干燥得到白色粉末状的目标化合物100mg(61％产率)。
MS(电子离子谱，+离子)m/e812(M+H)。
MS(高分辨率)C45H40N5F6O3(M+H)计算值812.3055实测值812.2994。
实施例4259-[4-[2-甲基-4-[甲基[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
于0℃将乙酸酐(472μl,5mmol)加至甲酸(5.0ml)中。于0℃将反应混合物搅拌30分钟，于0℃将其中一部分(1.9ml,1.9mmol)缓慢加至实施例410部分C化合物(300mg,0.61mmol)在THF(0.5ml)的溶液中。30分钟后，使反应混合物分配于乙酸乙酯(20ml)和饱和碳酸氢钠(20ml)之间，用饱和的碳酸氢钠(5ml)和盐水(5ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩得到甲酰胺189mg。
于0℃将氢化锂铝(515μl,1.0M于THF中，0.515mmol)滴加至部分甲酰胺(312mg)在THF(3ml)中的溶液中。去除冷水浴，于室温将反应混合物搅拌30分钟。用水(0.5ml)骤冷后，加入1M酒石酸钾钠(5ml)，于室温下将反应混合物剧烈搅拌2小时。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取所述反应混合物，用盐水(5ml)洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，浓缩得到不透明的油状物110mg。将粗的产物经硅胶(35g)快速层析纯化，用60％-80％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱得到黄色泡沫状物的目标化合物(280mg,89％)。
根据实施例418部分C的方法，将部分A化合物(218mg,0.431mmol)用实施例415部分A化合物酰化得到白色泡沫状物的目标化合物(289mg,89％)。
MS(ES,+离子)m/z741[M+H]。
用前述的方法制备下列另外的化合物。
实施例4269-[5-[双(3-氰基丙氧基)氧膦基]戊基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI,+离子)∶576(M+H),593(M+NH4)．实施例4279-[4-(二戊基氨基)丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
MS(电子离子谱，-离子)m/z503(M+H)．实施例4289-[4-(二戊基氨基)丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺，N-氧化物
MS(电子离子谱，-离子)m/z519(M+H)．实施例4299-[3-[[2-[[2-(2-吡啶基)苯甲酰基]氨基]-5-吡啶基]氨基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺，二盐酸盐
MS(ESI-NH3,+离子)622[M+H]；(-离子)620[M-H]．实施例430[5-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]戊基]膦酸双(2-吡啶基甲基)酯
MS(ESI,+离子)624(M+H)．实施例431[5-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]戊基]膦酸双(2-甲基丙基)酯
MS(ESI,+离子)554(M+H),571(M+NH4)．
实施例432[5-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]戊基]膦酸双(2,2-二甲基丙基)酯
MS(ESI,+离子)582(M+H),599(M+NH4)．实施例433[5-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]戊基]膦酸双(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)酯
MS(ESI,+离子)638(M+H),655(M+NH4)
实施例4349-[4-[4-(苯甲酰氨基)苯基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(电子离子谱，正离子)m/z543(M+H)．实施例4359-[4-[4-[[[1-(苯基甲基)-2-哌啶基]羰基]氨基]苯基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺，一盐酸盐
MS(电子离子谱，+离子)m/z640(M+H)．实施例436[5-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]戊基]膦酸双(四氢呋喃-2-基甲基)酯
实施例4379-[4-[4-[[2-(4-吗啉基)苯甲酰基]氨基]苯基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺，一盐酸盐
MS(电子离子谱，+离子)m/z628(M+H)．实施例4389-[6-(二丁基氨基)-6-氧代己基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI,+离子)517(M+H)．
实施例4399-[5-(3-氧代-2,4-二氧杂-3-磷杂螺[5.5]十一烷-3-基)戊基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI,+离子)550(M+H)．实施例440[5-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]戊基]膦酸双(2-吡啶基甲基)酯
MS(ESI,-离于)622(M-H)．
实施例4419-[3-[乙酰基[2-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯基]-2-基]羰基]氨基]-5-吡啶基]氨基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(M+H)+@731．实施例442[5-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]戊基]膦酸双[2-(2-吡啶基)乙基]酯
MS(ESI,+离子)652(M+H)．
实施例443N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[6-[[[4’-(1,1,1-三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
MS(M+H)+=713．实施例444N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[5-[[[4’-(1,1,1-三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
MS(M+H)+=713．
实施例4459-[3-[甲基[2-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-5-吡啶基]氨基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+@703．实施例4469-[3-[[2-[[2-(4-吗啉基)苯甲酰基]氨基]-5-吡啶基]氨基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+@630．实施例447[5-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]戊基]膦酸双[2-(1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基]酯
MS(ESI,+离子)1114(M+H)．实施例4489-[3-[[2-[(2,5-二氯代苯甲酰基)氨基]-5-吡啶基]氨基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+@613．实施例449[5-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]戊基]膦酸双(4-吡啶基甲基)酯
MS(ESI,+离子)624(M+H)．
实施例450[5-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]戊基]膦酸双[3-(2-吡啶基)丙基]酯
MS(ESI,+离子)680(M+H)．实施例4519-[3-[[5-[[(2,5-二氯代苯基)磺酰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+@650；MW649．
实施例4529-[3-[[5-[[(2-苯氧基苯基)磺酰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)=@673实施例453N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]磺酰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+@726．实施例454[5-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]戊基]膦酸双[3-(6-甲基-2-吡啶基)丙基]酯
MS(ESI,离子)706(M-H)．实施例4559-[3-[[5-(苯甲酰基氨基)-3-甲基-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
MS(ESI,+离子)∶560(M+H)．实施例4569-[3-[[5-[[([1,1’-联苯]-2-基)羰基]氨基]-3-甲基-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
MS(ESI,+离子)∶636(M+H)．
实施例457[5-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]戊基]膦酸双2-(1H-咪唑-2-基)乙酯
MS(ESI,+离子)630(M+H)．实施例458N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]磺酰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+@749；(M-H)@747．实施例4599-[3-[[3-甲基-5-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI,+离子)652(M+H)．实施例4609-[3-[[3-甲基-5-[[2-(2-吡啶基)苯甲酰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI,+离子)637(M+H)．实施例461[5-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]戊基]膦酸双[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]酯
MS(ESI,+离子)652(M+H)．
实施例4629-[3-[[3-甲基-5-[[2-(4-吗啉基)苯甲酰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI,+离子)645(M+H)．实施例4639-[3-[[5-甲基[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]磺酰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+@704,(M-H)@702．
实施例4649-[3-[2,3-二氢-3-甲基-2-硫代-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+@759+实施例4659-[4-[[5-(苯甲酰基氨基)-2-吡啶基]氧基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI,+离子)560(M+H)．
实施例4669-[4-[[5-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]-2-吡啶基]氧基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI,+离子)652(M+H)．实施例4679-[3-[[5-[[(4’-氯代[1,1’-联苯]-2-基)羰基]氨基]-4-甲基-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI,+离子)670(M+H)．
实施例4689-[3-[2-(甲基硫代)-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基)羰基]氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+@759．实施例4699-[3-[2-(甲基硫代)-6-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基)羰基]氢基)-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+@759．
实施例4709-[3-[[1-甲基-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基)羰基]氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]硫代]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+@759．实施例4719-[3-[[1-甲基-6-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]硫代]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+@759．
实施例4729-[4-[[5-[[(4’-氯代[1,1’-联苯]-2-基)羰基]氨基]-4-甲基-2-吡啶基]氧基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI,+离子)684(M+H)．实施例473
MS(ESI,+离子)684(M+H)．实施例4749-[3-[2-[(2-吡啶基甲基)硫代]-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基)羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+@836；(M-H)-@834．实施例4759-[3-[2-[(2-吡啶基甲基)硫代]-6-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+@836；(M-H)-@834．实施例4769-[3-[2-[(2-吡啶基甲基)硫代]-6-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+@836；(M-H)-@834．实施例4779-[3-[2-[(3-吡啶基甲基)硫代]-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+@836；(M-H)-@834．实施例4789-[4-[4-[[2-(2-吡啶基)苯甲酰基]氨基]-1H-咪唑-1-基]丁基-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
MS:(M+H)+=610。
实施例479N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1,3-二氧六环-2-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺，异构物A
MS(电子离子谱，-离子)m/z697(M+H)．实施例480N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1,3-二氧六环-2-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺，异构物B
MS(电子离子谱，-离子)m/z697(M+H)．实施例481(5R)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1,3-氧硫杂环己烷-2-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺，异构物A
MS(电子离子谱，-离子)m/z713(M+H)．实施例482(5R)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1,3-氧硫杂环己烷-2-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺，异构物B
MS(电子离子谱，-离子)m/z713(M+H)．实施例4839-[3-[5-(苯甲酰氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺，一盐酸盐
MS(M+H)+=569．
实施例484N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]甲基]-1H-咪唑-1-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺，一盐酸盐
MS(M+H)+=691．实施例485N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[5-[[[4’-(1,1,1-三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺，一盐酸盐
MS(M+H)+=727．实施例4869-[4-[5-(苯甲酰氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺，一盐酸盐
MS(M+H)+=583．实施例487N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[6-[[[4’-(1,1,1-三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺，一盐酸盐
MS(M+H)+=727。
实施例488N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[6-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(电子离子谱，+离子)m/z729(M+H)．实施例489N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[6-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(电子离子谱，+离子)m/z715(M+H)．实施例490N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[[3-[5-[[[4--(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]丙基]硫代]-9H-芴-9-甲酰胺，一盐酸盐
MS:(M+H)+@745．实施例4919-[4-[5-甲氧基-2-甲基-4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(电子离子谱，+离子)实施例492N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[7-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(电子离子谱，+离子)m/z727(M+H)．实施例4939-[3-[5-[[2-(2-苯并噻唑基)苯甲酰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺，一盐酸盐
MS:(M+H)+=702．实施例494N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(电子离子谱，+离子)m/z713(M+H)．实施例495N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[7-[[[4’-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(电子离子谱，+离子)m/z713(M+H)．实施例496N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-吲唑-1-基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+=713．实施例4979-[4-[1,3-二氢-2-氧代-4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2H-苯并咪唑-2-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(电子离子谱，正离子)m/z743(M+H)．实施例498N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺，一盐酸盐
MS(M+H)+=727．实施例4999-[3-[2-甲基-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
MS:(M)+@726．
实施例5009-[4-[2-甲基-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M)+．实施例5019-[3-[1-甲基-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(M+H)+=727．
实施例5029-[3-[1-甲基-6-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(M+H)+=727．实施例5039-[3-[5-[[[3’5’-双(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M)+@780．实施例504N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[5-[[[3’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M)+@712．实施例505N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[5-[[[4’-(三氟甲氧基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M)+@728．实施例5069-[[5-(二乙氧基氧膦基)戊基]氨基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI，正离子)498(M+H),515(M+NH4)．
实施例507反式-[3-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]基][4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]环己基]氨基甲酸苯甲酯
反式异构物MS(ES,+离子)m/z845[M+NH4]．实施例508反式-N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[[4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]环己基]氨基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
反式异构物MS(ES,+离子)m/z694(M+H)．
实施例509反式-9-[3-[[4-(苯甲酰氨基)环己基]氨基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
MS(ES,+离子)m/z550[M+H]．实施例510反式-9-[3-[[4-(苯甲酰氨基)环己基]甲基氨基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
MS(ES,+离子)m/z647[M+H]．
实施例511N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2-吡啶基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺N-氧化物
MS(ES,+离子)m/z704[M+H]．实施例512N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[2-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-5-吡啶基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺N-氧化物
MS(ES,+离子)m/z704[M+H]．
实施例5139-[4-(3-氧代-2,4-二氧杂-3-磷杂螺[5.5]十一烷-3-基)丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI,+离子)536(M+H)．实施例514N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI,+离子)704(M+H)．
实施例5159-[4-[[4-甲基-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI,+离子)718(M+H)．实施例516
MS(ESI,+离子)718(M+H)．实施例5179-[4-[4-[[(3’-氯代[1,1’-联苯]-2-基)羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI,+离子)693(M+H)．实施例5189-[4-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯甲酰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI,+离子)639(M+H)．实施例5199-[4-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯甲酰基]氨基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ESI,+离子)(M+H)．
实施例520N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2-吡啶基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
MS(ES,+离子)m/z688[M+H]．实施例521N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[2-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-5-吡啶基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
MS(ES,+离子)m/z688[M+H]
实施例5229-[4-[2-(苯甲酰氨基)-5-吡啶基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺，一盐酸盐
MS(ES,+离子)m/z544[M+H]．实施例5239-[4-[4-(苯甲酰氨基)-1H-吲哚-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,+离子)m/z582[M+H]．
实施例524N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[2-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-5-嘧啶基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺，一盐酸盐
MS(ES,+离子)m/z689(M+H)．实施例5259-[4-[2-(苯甲酰氨基)-5-嘧啶基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
MS(ES,+离子)m/z545(M+H)．
实施例5269-[4-[5-[[2-(4-吗啉基)苯甲酰基]氨基]-2-吡啶基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺，二盐酸盐
MS(ES,+离子)m/z629(M+H)．实施例5279-[4-[5-[[2-(2-吡啶基)苯甲酰基]氨基]-2-吡啶基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺，二盐酸盐
MS(ES,+离子)m/z621(M+H)．实施例5289-[4-[5-[[[1-(苯基甲基)-2-哌啶基]羰基]氨基]-2-吡啶基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺，二盐酸盐
MS(ES,+离子)m/z641(M+H)．实施例5299-[4-[4-[[2-(4-吗啉基)苯甲酰基]氨基]-1H-引哚-1-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺，一盐酸盐
MS(ES,+离子)m/z536(M+H)．实施例530N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-吲哚-1-基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,+离子)m/z729(M+NH4)．
实施例531N-[1-[4-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)羰基]氨基]-9H-芴-9-基]丁基]-1H-吲哚-4-基]-1-(苯基甲基)-2-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
MS(ES,+离子)m/z679(M+H)．实施例532N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-吲哚-5-基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,+离子)m/z729(M+NH4)．实施例533N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2-吡啶基]硫代]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,+离子)m/z@706[M+H]+．实施例5349-[4-[4-[[2-(2-吡啶基)苯甲酰基]氨基]-1H-吲哚-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,+离子)m/z659(M+H)．实施例535N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2H-吲哚-2-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(电子离子谱，正离子)m/z727(M+H)．实施例536N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-引唑-1-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(电子离子谱，正离子)m/z727(M+H)．实施例537N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,+离子)m/z727(M+H)．实施例5389-[3-[2,3-二氢-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-引哚-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺，一盐酸盐
MS(ESI)m/z[M+H]+@714,[M+H]@712．实施例5399-[3-[2,3-二氢-2,3-二氧代-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-吲哚-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS[M+H]+@742,[M-H]-@740,(ESI)．
实施例5409-[3-[3-(乙酰氧基)-2,3-二氢-2-氧代-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-吲哚-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS[M+H]+@786,[M-H]-@784,(ESI)．实施例5419-[3-[2,3-二氢-2-氧代-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-吲哚-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:m/z[M+H]+@728,[M-H]-@726,(ESI)．实施例5429-[3-[6-[[(4’-氯代[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2,3-二氢-2-氧代-3-苯并噁唑基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:m/z@713[M+NH4]+,@694[M-H]-,(ESI)．实施例5439-[3-[2,3-二氢-2-氧代-6-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯基]-2-基]羰基]氨基]-3-苯并噁唑基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:m/z[M+H]+@730,[M-H]-@728,(ESI)．实施例5449-[4-[2-丙基-4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:m/z[M+H]+769；[M-H]-767．实施例5459-[4-[2-(二乙基氨基)-4-[[[4’-(1,1,1-三氟甲基)[1,1'-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
实施例5469-[4-[2-甲氧基-4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
实施例5479-[4-[2-(甲基硫代)-4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氢基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
实施例5489-[4-[2-氯代-4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
实施例549[[[2-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]乙基]氨基]甲基]膦酸，双(1-甲基乙基)酯
MS(ES,+离子)m/z513[M+H]．实施例550N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-引哚-1-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,+离子)m/z726[M+H]．实施例5519-[4-[5-(苯甲酰氨基)-1H-吲哚-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,+离子)m/z582[M+H]．实施例552N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2-吡啶基]-3-丁烯基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,+离子)m/z684(M+H)．实施例552AN-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2-吡啶基]-3-丁烯基]-9H-芴-9-甲酰胺，三氟乙酸盐
·TFAMS(ES,+离子)m/z684(M+H)．实施例5532-[3-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]丙氧基]-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯基]-2-基]羰基]氨基]-3-吡啶羧酸甲酯
MS(ES,+离子)m/z748[M+H]．实施例5542-[3-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]丙氧基]-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-3-吡啶羧酸
MS(ES,+离子)m/z734[M+H]．实施例555N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]磺酰基]氨基]-1H-吲哚-1-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,+离子)m/z762(M+H)．实施例556N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并三唑-1-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(电子离子谱，正离子)m/z728(M+H)．实施例557N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[5-[4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]戊基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(电子离子谱，正离子)m/z741(M+H)．实施例5589-[4-[4-[甲基[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,+离子)m/z741[M+H]．实施例5599-[3-[5-[甲基[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,+离子)m/z727[M+H]。
实施例560N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,+离子)m/z727(M+H)．实施例5619-[4-[2-(1-甲基乙基)-4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:m/z769(M+H)+．实施例5629-[3-[2-(二乙基氨基)-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-]-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS:(M+H)+.@784．实施例563N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4’-(1,1,1-三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-咪唑-1-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺，一盐酸盐
MS:(M+H)+=677．实施例564N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2-吡啶基]氨基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺，三氟乙酸盐
CF3COOH盐MS(ES,NH3,+离子)m/z689(M+H)．实施例565[4-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]丁基]膦酸丁基3-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]丙基酯
MS(ES,NH3,+离子)m/z806(M+NH4),789(M+H)．实施例566[4-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]丁基]膦酸丁基2-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]乙基酯
MS(ES,NH3,+离子)m/z792(M+NH4),775(M+H)．实施例5679-[3-[[5-(苯甲酰氨基)-2-吡啶基]氨基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
HCl盐MS(ES,NH3,+离子)m/z545(M+H)．实施例5689-[3-[[5-[[2-(2-苯并噻唑基)苯甲酰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺一盐酸盐
HCl盐MS(ES,NH3,+离子)m/z679(M+H)．实施例5699-[3-[[5-[[2-(2-吡啶基)苯甲酰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺二盐酸盐
2HCl盐MS(ES,NH3,+离子)m/z623(M+H)．实施例5709-[3-[[5-[[2-(4-吗啉基)苯甲酰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺二盐酸盐
MS(ES,NH3,+离子)m/z631(M+H)．实施例5711-(苯甲基)-N-[2-[3-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]丙氧基]-5-吡啶基]-2-哌啶甲酰胺二盐酸盐
MS(ES,NH3,+离子)m/z643(M+H)．实施例572N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[5-[[5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]戊基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,NH3,+离子)m/z718(M+H)．实施例5739-[5-[[5-(苯甲酰氨基)-2-吡啶基]氧基]戊基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,NH3,+离子)m/z574(M+H)．实施例5749-[3-[5-[[(4’-氯代[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,NH3,+离子)m/z680(M+H)．实施例5759-[3-[[5-[[(4’-氯代[1,1’-联苯]-2-基)羰基]氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺盐酸盐
MS(ES,NH3,+离子)m/z656(M)．实施例5769-[4-[4-[[4’-氯代[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,NH3,+离子)m/z693(M)．实施例5779-[4-[4-[[4’-氯代[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-吲哚-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,NH3,+离子)m/z692(M)．实施例578N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[3-[5-[[[4’-(1,1,1-三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-2H-吲唑-2-基]丙基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(M+H)+=713．实施例5799-[4-[[5-氨基-1-[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,NH3,+离子)m/z710(M+H)．实施例5809-[4-[[5-氨基-1-[(4’-氯代[1,1’-联苯]-2-基)羰基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,NH3,+离子)m/z676(M+H)．
实施例5819-[3-[[5-氨基-1-[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,NH3,+离子)m/z696(M+H)．实施例5829-[3-[[5-氨基-1-[(4’-氯代[1,1’-联苯]-2-基]羰基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,NH3,+离子)m/z662(M+H)．实施例583N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,+离子)m/z727(M+H)．实施例584N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4’-(三氟甲氧基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,NH3,+离子)m/z743(M+H)．实施例5859-[4-[4-[[[3’,5’-双(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,NH3,+离子)m/z795(M+H)．实施例586N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[3’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,NH3,+离子)m/z727(M+H)．实施例5879-[3-[2-(4-吗啉基)-5-[[[4’-(1,1,1-三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(M+H)+=798．实施例5889-[4-[2-甲基-4-[[[3’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES,NH3,+离子)m/z741(M+H)．
实施例5899-[4-[1-甲基-5-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺和9-[4-[1-甲基-6-[[[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯基]-2-基]羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺(1∶1)
MS:(M+H)+=741．实施例5909-[4-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺
MS(ES)517(M+H)．
实施例591
MS(ESI,+离子)∶m/z543(M+H)．实施例592
MS(电子离子谱，正离子)m/z531(M+H)．实施例593
MS(电子离子谱，正离子)m/z668(M+H)．实施例594
MS(ESI,+离子)m/z 689(M+H),706(M+NH4)．
实施例595
MS(ES,+离子)m/z708[M+H]．实施例596
制备目标化合物的反应顺序是以批的方式进行至最终酰胺偶合，该偶合是用Vlrian Vac Elute SPS 24作为一个24化合物的循环之一进行的。在酰胺形成和裂解过程中，所有的混合通过使Elute SPS 24固定于轨道摇动器上完成的。除特别指明外，混合在265rpm下完成。
PS=1％二乙烯基苯交联的聚苯乙烯树脂，100-200目根据实施例688部分E中所述方法制备目标树脂，但用9-(5-溴代戊基)-9H-芴酰氯与实施例689部分A树脂酰化。
根据实施例689部分D化合物中所述方法，用4-乙氧基-羰基咪唑-2-硫醇(Maybridge Chemical Co．)制备目标树脂。
将部分B树脂(6.6mmol)在40mlTHF中溶胀，接着用氮气压力将溶剂排出。用5.6g(99mmol,15eq)氢氧化钾在15ml水、30ml甲醇和30mlTHF中的溶液处理所述树脂。将所述反应混合物在50℃加热并旋转4天。将反应混合物冷至室温并除去反应溶液。用1∶1THF∶水(3×50ml)、THF(3×50ml)、5％乙酸在THF(3×30ml)中、THF(3×50ml)、二氯甲烷(3×50ml)和甲醇(3×50ml)洗涤所述树脂。将目标树脂不经鉴定用于下一步骤。
方法A．将置于25ml聚丙烯管中的部分C树脂(300mg,0.28mmol)在3ml二氯甲烷中溶胀并排出。将所述树脂悬浮于3ml的1∶1二氯甲烷∶DMF溶液中并用376mg(1.9mmol,7eq)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和267mg(1.9mmol,7eq)的1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)处理。然后向反应混合物中通入二乙胺气体5分钟(≥10eq)。将反应混合物振摇18小时，排出反应溶液，用相同的条件重新处理树脂。72小时后，再一次排出反应溶液，用DMF(4×5ml)和二氯甲烷(4×5ml)洗涤树脂。将目标树脂不经鉴定用于下一步骤。
方法B．将部分C树脂在3ml二氯甲烷中溶胀并排出。将所述树脂悬浮于3ml1∶1二氯甲烷∶DMF溶液中并用307μl(247mg,1.9mmol,7eq)二异丙基碳二亚胺和342mg(2.8mmol,10eq)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)处理。需要胺(10eq)，并将反应混合物振摇18小时。排出反应溶液，用相同的条件重新处理树脂。72小时后，再一次排出反应溶液，用DMF(4×5ml)和二氯甲烷(4×5ml)洗涤树脂。将目标树脂不经鉴定用于下一步骤。
用2ml100％三氟乙酸处理部分D树脂并振摇90分钟。收集裂解溶液，用二氯甲烷(2×1ml)洗涤树脂，于室温下在Speed Vac上浓缩合并的裂解溶液和洗涤液。18小时后，将样品重新溶于4ml二氯甲烷中并在Speed Vac上再次浓缩。18小时后，再将样品再溶于4ml二氯甲炕中并取出数份作HPLC和MS分析。将上述管于约40℃在Speed Vac上再次浓缩，接着在冷冻干燥仪中暴露于高度真空下(1mm Hg)14小时得到161mg粗的产物的混合物，其中6为26％。将所需产物用YMC-Pack ODS-A 250×30mm,S-5μm,120A柱进行制备HPLC纯化，用70-100％B，在30分钟内进行梯度洗脱，接着维持100％B15分钟，流速为25ml/min(溶剂A:90％H2O/10％MeOH并含有0.1％TFA；溶剂B:90％MeOH/10％H2O并含有0.1％TFA)得到浑浊油状物的目标化合物25mg(17％，基于原料醛树脂)。
HPLC保留时间4.7min；90％纯度。HPLC条件YMC S3ODS4.6×50mm快速解析柱；线性梯度50％B-100％B用8min并维持于100％B 2min(方法名称SMET4)；流速2.5ml/min；215nm检测；溶剂A:90％H2O/10％MeOH并含有0.2％磷酸；溶剂B:90％MeOH/10％H2O并含有0.2％磷酸。
MS(电子离子谱，正离子)m/z531(M+H)
实施例597
MS:m/z559(M+H)实施例598
MS:m/z573(M+H)实施例599
MS:m/z571(M+H)
实施例600
MS:m/z559(M+H)实施例601
MS:m/z585(M+H)实施例602
MS:m/z586(M+H)实施例603
MS:m/z593(M+H)实施例604
MS:m/z607(M+H)实施例605
MS:m/z661(M+H)实施例606
MS:m/z609(M+H)实施例607
MS:m/z595(M+H)实施例608
MS:m/z575(M+H)
实施例609
MS:m/z593(M+H)实施例610
MS:m/z623(M+H)实施例611
MS:m/z655(M+H)实施例612
MS:m/z647(M+H)实施例613
MS:m/z669(M+H)
实施例614
MS:m/z671(M+H)实施例615
MS:m/z664(M+H)实施例616
MS:m/z662(M+H)实施例617
MS:m/z579(M+H)
实施例618
MS:m/z482(M+H)实施例619
MS:m/z483(M+H)实施例620
MS:m/z499(M+H)实施例621
MS:m/z432(M+H)实施例622
MS:m/z525(M+H)实施例623
MS:m/z504(M+H)实施例624
MS:m/z584(M+H)实施例625
MS:m/z554(M+H)实施例626
MS:m/z543(M+H)实施例627
MS:m/z464(M+H)实施例628
制备目标化合物的反应顺序是用固定于轨道摇动器上48-Weller固相反应器作为一个48化合物循环的部分来进行的。振摇在300rpm下完成。
PS=1％二乙烯基苯交联的聚苯乙烯树脂，100-200目根据实施例688部分E中所述方法制备目标树脂，但用9-(4-溴代丁基)-9H-芴酰氯与实施例689部分A树脂酰化。
将部分A树脂(0.2mmol)在2ml无水THF中溶胀，接着用氩气压力将溶剂排出。将所述树脂悬浮于1ml无水DMF中并加入284mg(1mmol,5eq)四丁基铵叠氮化物在1mlDMF中的溶液。于室温下振摇16小时后，将反应溶液排出，用DMF(2×2ml)和THF(2×2ml)洗涤所述目标树脂。将目标树脂不经鉴定用于下一步骤。
将262mg(1mmol,5eq)三苯基膦和1.26ml(1.4mmol,7eq)水在2mlTHF中的溶液加至THF溶胀的部分B树脂中。于室温下振摇7小时后，将反应溶液排出并用THF(3×2ml)和DMF(2×2ml)洗涤所述树脂。将目标树脂不经鉴定用于下一步骤。
将135mg(1mmol,5eq)N-羟基苯并三唑和293mg(1mmol,5eq)FMOC-甘氨酸在1.5mlDMF中的溶液以及126mg(1mmol,5eq)二异丙基碳二亚胺在二氯甲烷中的溶液加至DMF溶胀的部分C树脂中。于室温下振摇12小时后，将反应溶液排出然后将所述树脂用同样的条件再处理3小时。将反应溶液排出并用DMF(1×2ml)、二氯甲烷(2×2ml)和DMF(2×2ml)洗涤所述树脂。然后用3ml 30％哌啶的DMF溶液处理所述树脂。于室温下振摇30分钟后，排出反应溶液，将所述树脂用3ml 30％哌啶的DMF溶液再处理一次。排出反应溶液后，用DMF(3×2ml)洗涤目标树脂。将目标树脂不经鉴定用于下一步骤。
将135mg(1mmol,5eq)的N-羟基苯并三唑在1mlDMF中的溶液、266mg(1mmol,5eq)4’-(三氟甲基)-2-联苯基羧酸在1mlDMF中的溶液以及126mg(1mmol,5eq)二异丙基碳二亚胺在0.5ml二氯甲烷中的溶液加至DMF溶胀的部分D树脂中。于室温下振摇72小时后，将反应溶液排出并用DMF(1×2ml)和二氯甲烷(4×2ml)洗涤所述树脂。将目标树脂不经鉴定用于下一步骤。
用2ml100％三氟乙酸处理部分E树脂并振摇1小时。收集裂解溶液，用二氯甲烷(2×1ml)洗涤树脂，于室温下在Speed Vac上浓缩合并的裂解溶液和洗涤液。18小时后，将样品重新溶于4ml二氯甲烷中并在Speed Vac上再次浓缩。18小时后，再将样品溶于4ml二氯甲烷中并取出数份作HPLC和MS分析。将上述管在Speed Vac上再一次浓缩，接着在冷冻干燥仪中暴露于高度真空下(1mm Hg)14小时得到110mg为澄清黄色油状物的目标化合物(82％，基于原料醛树脂)。
HPLC保留时间7.7min；86％纯度。HPLC条件YMC S3ODS 4.6×50mm快速解析柱；线性梯度20％B-100％B 8min，并维持于100％B 2min(方法名称SMET2)；流速2.5ml/min；在215nm处检测；溶剂A:90％H2O/10％MeOH并含有0.2％磷酸；溶剂B:90％MeOH/10％H2O并含有0.2％磷酸。
MS(电子离子谱，正离子)m/z668(M+H)
实施例629
MS:m/z524(M+H)实施例630
MS:m/z621(M+H)实施例631
MS:m/z420(M+H)
实施例632
MS:m/z682(M+H)实施例633
MS:m/z538(M+H)实施例634
MS:m/z635(M+H)实施例635
MS:m/z434(M+H)
实施例636
MS:m/z696(M+H)实施例637
MS:m/z552(M+H)实施例638
MS:m/z649(M+H)
实施例639
MS:m/z448(M+H)实施例640
MS:m/z739(M+H)实施例641
MS:m/z595(M+H)实施例642
MS:m/z692(M+H)
实施例643
MS:m/z491(M+H)实施例644
MS:m/z739(M+H)实施例645
MS:m/z595(M+H)实施例646
MS:m/z692(M+H)
实施例647
MS:m/z491(M+H)实施例648
MS:m/z722(M+H)实施例649
MS:m/z578(M+H)实施例650
MS:m/z675(M+H)
实施例651
MS:m/z474(M+H)实施例652
MS:m/z682(M+H)实施例653
MS:m/z538(M+H)实施例654
MS:m/z434(M+H)
实施例655
MS:m/z696(M+H)实施例656
MS:m/z552(M+H)实施例657
MS:m/z649(M+H)
实施例658
MS:m/z448(M+H)实施例659
MS:m/z710(M+H)实施例660
MS:m/z566(M+H)实施例661
MS:m/z663(M+H)
实施例662
MS:m/z462(M+H)实施例663
MS:m/z753(M+H)实施例664
MS:m/z609(M+H)
实施例665
MS:m/z706(M+H)实施例666
MS:m/z505(M+H)实施例667
MS:m/z753(M+H)
实施例668
MS:m/z609(M+H)实施例669
MS:m/z706(M+H)实施例670
MS:m/z505(M+H)
实施例671
MS:MS:m/z736(M+H)实施例672
MS:m/z592(M+H)实施例673
MS:m/z689(M+H)
实施例674
MS:m/z585(M+H)实施例675
MS:m/z592(M+H)实施例676
MS:m/z606(M+H)实施例677
MS:m/z736(M+H)
实施例678
MS:m/z750(M+H)实施例679
MS:m/z530(M+H)实施例680
MS:m/z544(M+H)
实施例681
MS:m/z736(M+H)实施例682
MS:m/z488(M+H)实施例683
MS:m/z502(M+H)
实施例684
MS:m/z530(M+H)实施例685
MS:m/z544(M+H)实施例686
MS:m/z606(M+H)实施例687
MS:m/z750(M+H)
实施例688
9-[4-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺
PS=1％二乙烯基苯交联的聚苯乙烯树脂，100-200目于0℃，用75分钟向电磁搅拌的4.8g(120mmol,10eq)的氢化钠(60％矿物油分散液)在30ml二甲基甲酰胺(DMF)中的悬浮液中滴加18.2g(120mmol,10eq)的4-羟基-2-甲氧基苯甲醛在50mlDMF中的溶液。将所述反应物温热至室温(RT)并再搅拌75分钟。取出搅拌子并加入10g(12mmol,1eq)Merrifield树脂(以1.2mmol/g上样(AdvancedChemtech))。将烧瓶置于固定在旋转搅拌器上的加热壁架上并在旋转下，在70℃(内温)加热26小时。将反应容器内的内容物转移至大的带烧结多孔玻璃(多孔性C)的过滤漏斗中并顺序用DMF(3×100ml)、1∶1DMF∶水(3×100ml)、水(2×100ml)和MeOH(5×100ml)洗涤。在高度真空下(0.1mmHg)，将树脂干燥72小时得到11.16g(预期重量的98％)为粘稠的非自由流动性的棕色树脂的目标产物。将树脂进行凝胶相13C-NMR和元素(氯和氧)分析鉴定。
元素分析氯以100％上样，预期Cl为0％；实测值0.21％。树脂原料Cl含量为4.26％。残留Cl与95树脂上样一致。氧以100％上样，预期为5.76％；实测值6.21％。
向25ml装有聚乙烯的多孔玻璃并有luer活塞的Varian聚丙烯管中加入500mg部分A树脂。将该管用19mm Aldrich Suba隔膜密封并将树脂在5ml无水DMF中溶胀，旋转混合1分钟，用真空和氮气压(以便维持容器内为惰性环境)去除DMF。加入原甲酸三甲酯(1ml)，接着加入3.2mlDMF和0.8ml(10.0mmol,18eq)正丙胺。于室温下将反应混合物旋转18小时。用氮气压力和真空去除反应溶液后，加入5ml200mg/ml三乙酸基硼氢化钠在DMF(1g,4.7mmol,8eq)中的溶液和100μl乙酸。于室温下将反应混合物旋转8小时。去除反应溶液，用DMF(4×5ml)、1∶1DMF∶水(2×5ml)、水(1×5ml)、DMF(3×5ml)和二氯甲烷(CH2Cl2)(4×5ml)洗涤所形成的目标树脂。最后一次CH2Cl2洗涤用在带有隔膜的管中的无水CH2Cl2在位完成，利用氮气和真空以滤去溶剂并保持反应容器内为惰性环境。目标树脂不经鉴定用于下一步骤。
根据实施例273部分A(1)所述制备目标化合物。
将100μlDMF加至3.45g(10mmol,1eq)的9-(4-溴代丁基)-9H-芴羧酸(部分C)在15ml二氯甲烷的溶液中。将产生的溶液冷至0℃并加入7.5ml(15mmol,1.5eq)2.0M草酰氯在二氯甲烷中的溶液。于0℃将起泡的反应混合物搅拌15分钟然后温热至室温。2小时后，浓缩反应混合物得到为黄橙色固体/油状物混合物的目标粗的酰氯，将其溶于二氯甲烷中，不经纯化而使用。
将1ml二异丙基乙胺(5.7mmol,10eq)和1ml二氯甲烷加至在聚丙烯管中的部分B树脂中并将产生的混合物混合2分钟。将所述管在冰浴中冷至0℃并加入4ml(2.2mmol,4eq)部分D酰氯在二氯甲烷中的溶液。于室温下将产生的桔色反应混合物旋转混合19小时，然后用二氯甲烷(4×5ml)洗涤得到目标树脂，将其不经鉴定用于下一步骤。
将在密封的聚丙烯管中的部分E树脂于5ml无水DMF中溶胀并旋转2分钟。用氮气和真空去除溶剂，并将1.16g(5.5mmol,10eq)6-乙氧基-2-巯基苯并噻唑(Aldrich)在4mlDMF中的溶液加至树脂中，接着加入5ml(5mmol,9eq)1.0M双三甲基甲硅烷基氨化钠在THF中的溶液。开始旋转并将反应混合物于室温下混合17小时。滤去反应溶液，并用DMF(4×5ml)、1∶1DMF∶水(2×5ml)、水(1×5ml)、DMF(3×5ml)和二氯甲烷(4×5ml)洗涤目标树脂。
用5ml100％三氟乙酸处理部分F树脂并旋转90分钟。收集反应溶液，用二氯甲烷(3×1ml)洗涤树脂并浓缩合并的反应溶液和洗涤液。将由3个平行反应得到的产物分别重新溶于15ml二氯甲烷中，收集并再浓缩得到393mg(46％粗品)灰白色固体。将其在甲醇中重结晶得到为白色固体的目标化合物339mg(40％)。
m.p.112-113.5℃。
TLC(硅胶，5％甲醇于二氯甲烷中，UV和I2)Rf=0.75；IR(KBr):3343,2924,1653,1522,1449,1225,739 cm-1；MS(电子离子谱，正离子)m/z517(M+H)；C30H32N2O2S2计算值C,69.73；H,6.24；N,5.42；S,12.41实测值C,69.48；H,6.22；N,5.39；S,12.25。
实施例689
使实施例688部分A树脂(250mg,0.3mmol)在3.0ml二甲基甲酰胺(DMF)中溶胀。排出溶剂并加入406mg(3.0mmol,10eq)三氟乙胺、261μl(1.5mmol,5eq)二异丙基乙胺、0.5ml原甲酸三甲酯和1.8mlDMF。将反应混合物在旋转混合器上振摇3.5小时。排出反应溶液并加入2.5ml 200mg/ml的三乙酸基硼氢化钠(500mg)和100μl乙酸。将混合物振摇16小时。用3×3ml下列物质洗涤树脂DMF、1∶1DMF∶H2O、H2O、DMF，接着用5×3ml二氯甲烷和甲醇洗涤。真空干燥树脂得到262mg为白色树脂的目标化合物。
使部分A树脂(262mg,0.3mmol)在3.0ml二氯甲烷中溶胀。用235μl二异丙基-碳二亚胺(1.5mmol,5eq)处理204mgl-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.5mmol,5eq)和315mg 9-芴羧酸(1.5mmol,5eq)在1.0mlDMF和2.0ml二氯甲烷中的溶液。排出树脂，加入试剂溶液并将混合物振摇17小时。排出反应溶液并用3×3ml下列物质洗涤DMF、1∶1DMF∶H2O、H2O、DMF，接着用5×3ml二氯甲烷和甲醇洗涤。真空干燥树脂得到356mg为黄色树脂的目标化合物。
使部分B树脂(323mg,0.27mmol)在3.0mlDMF(new Sure-Seal)中溶胀，然后于氩气环境下排出。加入DMF(2.5ml)，接着滴加324μl(3.2mmol,1.2eq)1.0M的双(三甲基甲硅烷基)氨化钠在四氢呋喃(THF)中的溶液。于氩气环境下将该反应混合物振摇2小时。维持氩气环境下，排出反应溶液并用6×3mlDMF洗涤树脂。将树脂悬浮于2.5mlDMF中并加入137μl1,3-二溴丙烷(1.35mmol,5eq)。将该混合物振摇4小时。排出反应溶液并用3×3ml下列物质洗涤树脂DMF、1∶1DMF∶H2O、H2O，接着用4×3mlDMF洗涤得到目标树脂，用于下一步骤。
使部分C树脂(0.27mmol)在3.0mlDMF中溶胀。排出溶剂并加入570mg 6-乙氧基-2-巯基苯并三唑(2.7mmol,10eq)在3.0mlDMF中的溶液，接着滴加2.7ml(2.7mmol,10eq)1.0M的双(三甲基甲硅烷基)氨化钠在THF中的溶液。加料完毕后，将混合物振摇14小时。用3×3ml下列物质洗涤树脂DMF、1∶1DMF∶H2O、H2O、DMF，接着用8×3ml二氯甲烷洗涤得到目标树脂，用于下一步骤。
用3.0ml三氟乙酸将部分D树脂(0.27mmol)处理90分钟然后用二氯甲炕洗涤，浓缩所述溶液得到86mg(58％)的棕色固体。将该固体与另一批相同途径制备的产物合并，并经硅胶(50g)快速层析纯化，用25％己烷的二氯甲烷溶液装柱、上样、洗脱，接着用100％二氯甲烷洗脱。浓缩100％二氯甲烷组分得到为灰白色泡沫状物的目标化合物198mg。
TLC硅胶(9∶1二氯甲烷/己烷，通过UV观测)Rf=0.25。
HPLC纯度=97％。保留时间=9.0min。柱Zorbax SB-C18快速解析4.6×75mm柱。溶剂A:10％甲醇∶90％水∶0.2％磷酸。溶剂B:90％甲醇∶10％水∶0.2％磷酸。洗脱线性梯度20％-100％B 8min然后维持于100％B 2min(方法简称2-SMET2)。
MS(ESI,+离子)m/z543(M+H)。
IR(KBr)2930,1684,1601,1512,1449,1273,1223,1163,1038,997,745cm-1。
C28H25N2O2S2F3计算值C,61.98；H,4.64；N,5.16；S,11.82；F,10.50实测值C,61.90；H,4.72；N,5.06；S,12.09；F,10.23。
权利要求
1．具有下列结构的化合物，包括其药学上可接受的盐及其N-氧化物，
其中q为0、1或2；A为(1)一个键；(2)
(3)其中R5为H或低级烷基，或R5和R2一起形成包含4至8元环的碳环或杂环环系；B为具有下式结构的芴基型基团
B为具有下式结构的茚基型基团
Rx为H、烷基或芳基；R1为H、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、(烷基或芳基)3Si(其中每个烷基或芳基是独立的)、环烷基、环烯基、取代烷基氨基、取代的芳基烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基氨基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氨基、杂芳基氧基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳基硫代基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、烷基硫代基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、环杂烷基、杂芳基硫代基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、-PO(R13)(R14)(其中R13和R14独立为烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环杂烷氧基或环杂烷基烷氧基)；氨基羰基(其中所述氨基可任选被一个或两个芳基、烷基或杂芳基取代)；氰基、1,1-(烷氧基或芳氧基)2烷基(其中所述两个芳基或烷基取代基可以独立被定义或相互连接形成在2-位上与L1连接(或为R2时与L2连接)的环)；在4位上与L1连接(或在为R2时与L2连接)的1,3-二氧六环或1,3-二氧戊环；所述R1基团可任选被1、2、3或4个取代基取代，取代基可以是R3或R1基团的任何一个或者烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂芳氧基羰基氨基、脲基(其中所述脲基氮可任选被烷基、芳基或杂芳基取代)、杂环羰基氨基(其中所述杂环通过氮原子或碳原子与所述羰基基团连接)、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、
其中J为CHR23，
R23、R24和R25独立为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基；R20、R21和R22独立为氢、卤素、烷基、链烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳基烷基、烷基巯基、芳基巯基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基或卤代烷基；这些取代基可以直接连接于R1上或者通过打开的位置的亚烷基连接；R2独立为任何作为R1所述的基团、H、多卤代烷基或环杂烷基，及可任选被1-4个作为R3所定义的任何基团或作为R1所定义的取代基取代；L1为在直链上含有1至10个碳原子的连接基团，包括亚烷基、亚链烯基或亚炔基，它可以在连接链上可含有下列任一部分一个或两个烯基、一个或两个炔基、氧、氨基、氧代基团，并可任选被1-5个烷基或卤素基团取代；L2与L1可以相同或不同，可以独立为上述L1的任何基团或单键；R3、R3’、R4和R4’可以相同或不同，独立选自H、卤素、CF3、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、链烯基、链烯基氧基、炔基、炔基氧基、链烷酰基、硝基、氨基、硫醇基、烷基硫代基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、氰基、Ar、Ar-烷基、ArO、Ar-氨基、Ar-硫代基、Ar-亚磺酰基、Ar-磺酰基、Ar-羰基、Ar-羰基氧基或Ar-羰基氨基，其中Ar为芳基或杂芳基，Ar可任选包括1、2或3个另外与Ar稠合的环；R3a和R3b可以相同或不同，独立为R3基团中除羟基、硝基、氨基或硫代基外的任何基团；
相同或不同，独立代表在环中含有1、2、3或4个独立为N、S或O的杂原子的5元或6元杂芳环；包括N-氧化物；X是一个键或为选自下列的基团之一(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
其中Y为O、N-R6或S；n’为0、1或2；R6为H、低级烷基、芳基、-C(O)-R11或-C(O)-O-R11；R7和R8相同或不同，独立为H、烷基、芳基、卤素、-O-R12或R7和R8一起为氧以形成酮；R9、R10、R9’和R10’相同或不同，独立为H、低级烷基、芳基或-O-R11；R9”和R10”相同或不同，独立为H、低级烷基、芳基、卤素或-O-R11；R11为烷基或芳基；R12为H、烷基或芳基。下列前提适于下列结构的化合物
(a)当R1为未取代的烷基或未取代的芳基烷基时，L1不能含有氨基；(b)当R1为烷基时，L1在相邻的位置不能含有氨基和氧代基(以形成酰氨基)；(c)当R2L2A-为H2N-时，R1L1不能含有氨基；(d)当R1为氰基时，L1不能多于2个碳原子；(e)R1L1必须至少含有有3个碳原子；就式Ⅰ、ⅠA和ⅠB化合物而言，其中R1或R2为环杂烷基，R1或R2不包括1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基或1-(2-氧代-吡咯烷基)；就含硫的化合物和醇而言，R2L2不能有直接连于S=(O)q或CRx(OH)上的O或N原子，对ⅠA而言，R2L2不能为H。
2．权利要求1所定义的化合物具有下列结构
3．权利要求1所定义的化合物具有下列结构
4．权利要求1所定义的化合物具有下列结构
5．权利要求2所定义的化合物，其中A为一个键。
6．权利要求2所定义的化合物，其中A为-O-。
7．权利要求2所定义的化合物，其中A为
8．权利要求1所定义的化合物，其中B为芴基型基团。
9．权利要求1所定义的化合物，其中B为茚基型基团。
10．权利要求1所定义的化合物具有下式
其中B为
A为NH；X为一个键、氧或硫；R3和R4相同或不同，为H或F；R1为芳基、苯基、杂芳基、咪唑基、吡啶基、环己基、PO(R13)(R14)、杂芳硫基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻唑-2-硫基、咪唑-2-硫基、烷基、链烯基或1,3-二氧六环-2-基，其中每一个上述基团可任选被取代；R2为烷基、多氟代烷基、链烯基、芳基、苯基、杂芳基、咪唑基或吡啶基，其中每一个上述基团可任选被取代；L1为在直链上含有1-5个原子的链；L2为一个键或低级亚烷基。
11．权利要求1所定义的化合物具有下式
其中B为
X为一个键、氧或硫；R3和R4相同或不同，为H或F；R1为芳基、苯基、杂芳基、咪唑基、吡啶基、环己基、PO(R13)(R14)、杂芳基硫基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻唑-2-硫基、咪唑-2-硫基、烷基、链烯基或1,3-二氧六环-2-基，其中每一个上述基团可任选被取代；R2为烷基、多氟代烷基、链烯基、芳基、苯基、杂芳基、咪唑基或吡啶基，其中每一个上述基团可任选被取代；L1为在直链上含有1-5个原子的链；L2为一个键或低级亚烷基；q为0、1或2。
12．权利要求1所定义的化合物具有下式
其中B为
X为一个键、氧或硫；R3和R4相同或不同，为H或F；R1为芳基、苯基、杂芳基、咪唑基、吡啶基、环己基、PO(R13)(R14)、杂芳基硫基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻唑-2-硫基、咪唑-2-硫基、烷基、链烯基或1,3-二氧六环-2-基，其中每一个上述基团可任选被取代；R2为烷基、多氟代烷基、链烯基、芳基、苯基、杂芳基、咪唑基或吡啶基，其中每一个上述基团可任选被取代；L1为在直链上含有1-5个原子的链；L2为一个键或低级亚烷基；Rx为H。
13．权利要求1所定义的化合物或其药学上可接受的盐；其酯或其前体药物的酯，为N-(苯基甲基)-9-(3-苯基丙基)-9H-芴-9-甲酰胺；
(E)-N-乙基-9-(3-苯基-2-丙烯基)-9H-芴-9-甲酰胺；
9-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-丙基]-9H-芴-9-甲酰胺；(E)-9-(3-苯基-2-丙烯基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；
9-(3-苯基丙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；
N-甲基-N-(苯基甲基)-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；
9-(2-丙烯基)-N-(2-吡啶基甲基)-9H-芴-9-甲酰胺；N-丁基-9-(2-丙烯基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[[2,2-双(三氟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲基-N-乙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-(2,3-二羟基丙基)-N-乙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-(3-苯基丙基)-N-(3-羟基)丙基-9H-呫吨-9-甲酰胺；
9-(1-哌啶基羰基)-9-(2-丙烯基)-9H-芴；
9-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-(2-丙烯基)-9H-芴-9-羧酸乙酯；9-丙基-9H-芴-9-甲醛；9-(4-氰基丁基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；1-[9-(3-苯基丙基)-9H-芴-9-基]-1-丁酮；9-(3-苯基丙基)-α-丙基-9H-芴-9-甲醇；4-羟基-1-(9-丙基-9H-芴-9-基)-丁酮；N-[3-(二丁氧基氧膦基)丙基]-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；N-[5-(二丁氧基氧膦基)戊基]-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；N-[[4-(1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基]苯基]甲基]-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；(E)-9-[4-(二丁氧基氧膦基)-2-丁烯基]-2,7-二氟-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-2,7-二氟-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-(二乙氧基氧膦基)丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-(二苯基氧膦基)丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；[4-[9-(丁基硫代)-9H-芴-9-基]丁基]膦酸二丁酯；[4-[9-(丁基磺酰基)-9H-芴-9-基]丁基]次膦酸二丁酯；[4-[9-(丁基亚磺酰基)-9H-芴-9-基]丁基]膦酸二丁酯；5-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-丙基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-甲酰胺；(E)-9-[4-(二丁氧基氧膦基)-2-丁烯基]-2,7-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-[4-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)苯基]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-[4-[[(2-苯氧基苯基)羰基]氨基]苯基]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-[4-(1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)苯基]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[3-[4-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)苯基]丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[3-[4-(苯甲酰氨基)]苯基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[3-[(1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)苯基]丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[5-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]戊基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-[4-(苯甲酰氨基)苯基]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[5-(二丁氧基氧膦基)戊基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；N,N-二乙基-9-(2-丙烯基)-9H-芴-9-甲酰胺；N-乙基-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；N-乙基-9-(2-丙烯基)-9H-呫吨-9-甲酰胺；N-乙基-9-(3-苯基丙基)-9H-呫吨-9-甲酰胺；9-[(4-吗啉基)羰基]-9-丙基-9H-芴；9-己基-N-丙基-9H-噁吨-9-甲酰胺；N-甲氧基-N-甲基-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；10,11-二氢-5-(3-苯基-2-丙烯基)-N-丙基-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-甲酰胺；N-甲基-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；1-(9-丙基-9H-芴-9-基)-1-戊酮；α-丁基-9-丙基-9H-芴-9-甲醇；1-(9-丙基-9H-芴-9-基)-1-丁酮；α,9-二丙基-9H-芴-9-甲醇；10,11-二氢-5-(2-丙烯基)-N-丙基-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-甲酰胺；9-(3-苯基丙基)-N-丙基-9H-噻吨-9-甲酰胺；N,9-二丙基-9H-噻吨-9-甲酰胺；10,11-二氢-5-(3-苯基丙基)-N-丙基-5H-二苯并[a,d]环庚烷-5-甲酰胺；(E)-2,7-二氟-9-(3-苯基-2-丙烯基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-(3-苯基丙基)-N-(2-吡啶甲基)-9H-芴-9-甲酰胺；2,7-二氟-9-(3-苯基丙基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；2,7-二氟-9-(3-苯基丙基)-N-(4-吡啶基甲基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-(丁基硫代)-9-丙基-9H-芴；9-(丁基亚磺酰基)-9-丙基-9H-芴；9-(4-羟基丁基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-(4-(苯基硫代)丁基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[3-(1,3-二氧六环-2-基)丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；顺式-N,9-二丙基-1H-噻吨-9-甲酰胺，10-氧化物；5-(2-丙烯基)-N-丙基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-甲酰胺；(E)-5-(3-苯基-2-丙烯基)-N-丙基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-甲酰胺；N-乙基-N-甲基-9-(2-丙烯基)-9H-芴-9-甲酰胺；N,9-二丙基-9H-噻吨-9-甲酰胺，10,10-二氧化物；反式-N,9-二丙基-9H-噻吨-9-甲酰胺，10-氧化物；9-[3-(二丁氧基氧膦基)丙基]-N-(2-吡啶基甲基)-9H-芴-9-甲酰胺；1-(9-丙基-9H-芴-9-基)-2-(1-哌啶基)乙酮一盐酸盐；N-(5-羟基戊基)-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-(3-氰基丙基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；N-[[4-[[(9-丙基-9H-芴-9-基)羰基]氨基]苯基]甲基]-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；N-[4-(4-氨基苯基)甲基]-9-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[3-(二丁氧基氧膦基)丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；4-(1-哌啶基)-1-(9-丙基-9H-芴-9-基)-1-丁酮一盐酸盐；N-甲基-9-(3-苯基丙基)-9H-芴-9-甲酰胺；2-(二甲基氨基)-9-(3-苯基丙基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-(二丁氧基氧膦基)-2-丁烯基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-(4-硝基苯基)丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[3-(4-硝基苯基)-2-丙烯基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺5-(3-苯基丙基)-N-丙基-5H-茚并[1,2-b]吡啶-5-甲酰胺；9-[4-(4-氨基苯基)丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[3-(4-氨基苯基)丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-9H-芴-9-羧酸甲酯；N,N-二丁基-9-[(丙基氨基)羰基]-9H-芴-9-丁酰胺；9-(5-氰基戊基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[2-[[[4-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异引哚-2-基)苯基]磺酰基]氨基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；(Z)-9-[4-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]-2-丁烯基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-(2,2,2-三氟丙基)-9H-呫吨-9-甲酰胺；9-[4-[丁氧基[2-(4-吗啉基)乙氧基]氧膦基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；
9-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-2,7-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；
(E)-9-[4-(二丁氧基氧膦基)-2-丁烯基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-[4-(苯甲酰氨基)-1H-咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-[5-(苯甲酰氨基)-2-吡啶基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-[4-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]-1H-咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-[(2-溴代-5-吡啶基)氨基]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[2-[[[4-(苯甲酰氨基)苯基]磺酰基]氨基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-(4-苯基丁基)-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；3-[(9-丙基-9H-芴-9-基)磺酰基]丙酸甲酯；9-[4-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[3-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；(Z)-9-[4-(二乙氧基氧膦基)-2-丁烯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-(二乙氧基氧膦基)丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-丙基-9H-呫吨-9-甲酰胺；9-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-N-丙基-9H-茚并[2,1-b]吡啶-9-甲酰胺；9-[4-[4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；[4-[9-(1-氧代戊基)-9H-芴-9-基]丁基]膦酸；9-[5-(二丁氧基氧膦基)戊基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[3-[[5-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；[6-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]己基]膦酸二丁酯；9-[4-[5-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]-2-吡啶基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-[4-(苯甲酰氨基]-2-甲基-1H-咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-[4-(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]-2-甲基-1H-咪唑-1-基]丁基-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[3-[[2-(苯甲酰氨基)-5-吡啶基]氨基]丙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；[[4-(苯甲酰氨基)苯基]甲基][2-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯；9-[2-[[[4-(苯甲酰氨基)苯基]甲基]氨基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-[丁氧基(四氢呋喃-2-基甲氧基)-氧膦基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-[丁氧基(2-吡啶基甲氧基)氧膦基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-(二丙氧基氧膦基)丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-[4-[[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基]苯基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-[4-[[(2-硝基苯基)磺酰基]-氨基]苯基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-(二丁氧基氧膦基)丁基]-3,6-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；9-[3-[[5-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]-2-吡啶基]氧基]丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[6-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]己基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；[4-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]丁基]膦酸二(1-甲基乙基)酯；[[4-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]苯基]-甲基][2-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯；9-[2-[[[4-[(2-苯氧基苯甲酰基)氨基]苯基]-甲基]氨基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；[1-[4-[9-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基]-9H-芴-9-基]丁基]-1H-咪唑-4-基]氨基甲酸；9-[4-[(4,5-二苯基-1H-咪唑-2-基)硫代]丁基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫代]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；9-[4-(2-噻唑基硫代)丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；




14．权利要求10所定义的化合物，其中A为NH和R2L2为CF3CH2。
15．预防、抑制或治疗哺乳动物动脉粥样硬化症、胰腺炎、非胰岛素依赖性糖尿病或肥胖症的方法，它包括给予需要此治疗的病人治疗有效量的权利要求1所定义的化合物。
16．降低血脂水平、胆甾醇和/或甘油三酯或者抑制和/或治疗血脂过多、高脂血、血脂蛋白过多、高胆甾醇血症、血糖过多和/或高甘油三酯血，和/或预防、抑制或治疗哺乳动物动脉粥样硬化症、胰腺炎、非胰岛素依赖性糖尿病或肥胖症的方法，它包括给予需要此治疗的病人治疗有效量的具有下列结构的化合物，包括其药学上可接受的盐和其N-氧化物
其中q为0、1或2；A为(1)一个键；(2)-O-；或(3)
其中R5为H或低级烷基，或R5和R2一起形成包含4至8元环的碳环或杂环环系；B为具有下式结构的芴基型基团
B为具有下式结构的茚基型基团
Rx为H、烷基或芳基；R1为H、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、(烷基或芳基)3Si(其中每个烷基或芳基是独立的)、环烷基、环烯基、取代烷基氨基、取代的芳基烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基氨基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氨基、杂芳基氧基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳基硫代基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、烷基硫代基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、环杂烷基、杂芳基硫代基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、-PO(R13)(R14)(其中R13和R14独立为烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环杂烷氧基或环杂烷基烷氧基)；氨基羰基(其中所述氨基可任选被一个或两个芳基、烷基或杂芳基取代)；氰基、1,1-(烷氧基或芳氧基)2烷基(其中所述两个芳基或烷基取代基可以独立被定义或相互连接形成在2位上与L1连接(或在为R2时与L2连接)的环)；在4位上与L1连接(或在为R2时与L2连接)的1,3-二氧六环或1,3-二氧戊环；所述R1基团可任选被1、2、3或4个取代基取代，取代基可以是R3或R1基团的任何一个或者烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂芳氧基羰基氨基、脲基(其中所述脲基氮可任选被烷基、芳基或杂芳基取代)、杂环羰基氨基(其中所述杂环通过氮原子或碳原子连接在羰基基团上)、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、
其中J为CHR23,
R23、R24和R25独立为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基；R20、R21和R22为独立为氢、卤素、烷基、链烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳基烷基、烷基巯基、芳基巯基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基或卤代烷基；这些取代基可以直接连接于R1上或者通过打开的位置上的亚烷基连接；R2独立为任何R1所述的基团、H、多卤代烷基或环杂烷基，并可以被1-4个R3所定义的任何基团或定义的R1的取代基任选取代。L1为在直链上含有1至10个碳原子的连接基团，包括亚烷基、亚链烯基或亚炔基，它可以在连接链中含有一个或两个烯基、一个或两个炔基、氧、氨基、氧代基并可任选被1-5个烷基或卤素基团取代；L2与L1可以相同或不同，可以独立为上述L1的任何基团或单键；R3、R3’、R4和R4’可以相同或不同，并独立选自H、卤素、CF3、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、链烯基、链烯基氧基、炔基、炔基氧基、链烷酰基、硝基、氨基、硫醇基、烷基硫代基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、氰基、Ar、Ar-烷基、ArO、Ar-氨基、Ar-硫代基、Ar-亚磺酰基、Ar-磺酰基、Ar-羰基、Ar-羰基氧基或Ar-羰基氨基，其中Ar为芳基或杂芳基，Ar可任选包括1、2或3个另外与Ar稠合的环；R3a和R3b可以相同或不同，独立为R3基团中除羟基、硝基、氨基或硫代基外的任何基团；
可以相同或不同，并独立代表在环中含有1、2、3或4个独立为N、S或O杂原子的5元或6元杂芳环；包括N-氧化物；X是一个键或选自下列的一个基团(1)
(2)-O-；(3)
(4)
(5)
(6)
或(7)
其中Y为O、N-R6或S；n’为0、1或2；R6为H、低级烷基、芳基、-C(O)-R11或-C(O)-O-R11；R7和R8相同或不同，独立为H、烷基、芳基、卤素、-O-R12或R7和R8一起为氧以形成酮；R9、R10、R9’和R10’相同或不同，独立为H、低级烷基、芳基或-O-R11；R9’和R10”相同或不同，独立为H、低级烷基、芳基、卤素或-O-R11；R11为烷基或芳基；R12为H、烷基或芳基。就ⅠA和ⅠB而言，R2L2不能有直接连于S=(O)q或CRx(OH)上的O或N原子，就ⅠA而言，R2、L2不能为H；及就Ⅰ、ⅠA和ⅠB而言，其中R1或R2为环杂烷基，R1或R2不包括1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基或1-(2-氧代-吡咯烷基)。
17．权利要求16所定义的方法，其中所述化合物具有下列结构
18．权利要求16所定义的方法，其中所述化合物具有下列结构
19．权利要求16所定义的方法，其中所述化合物具有下列结构
20．权利要求16所定义的方法，其中在式Ⅰ化合物中，B为
A为NH；X为一个键、氧或硫；R3和R4相同或不同，为H或F；R1为芳基、苯基、杂芳基、咪唑基、吡啶基、环己基、PO(R13)(R14)、杂芳基硫基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑-2-硫基、咪唑-2-硫基、烷基或链烯基或1,3-二氧六环-2-基，其中每一个上述基团可任选被取代；R2为烷基、多氟代烷基、链烯基、芳基、苯基、杂芳基、咪唑基或吡啶基，其中每一个上述基团可任选被取代；L1为在直链上含有1-5个原子的链；L2为一个键或低级亚烷基。
21．权利要求16所定义的方法，其中在化合物ⅠA中，B为
X为一个键、氧或硫；R3和R4相同或不同，为H或F。R1为芳基、苯基、杂芳基、咪唑基、吡啶基、环己基、PO(R13)(R14)、杂芳基硫基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑-2-硫基、咪唑-2-硫基、烷基或链烯基、1,3-二氧六环-2-基，其中每一个上述基团可任选被取代；R2为烷基、多氟代烷基、链烯基、芳基、苯基、杂芳基、咪唑基或吡啶基，其中每一个上述基团可任选被取代；L1在直链上含有1-5个原子的链；L2为一个键或低级亚烷基；q为0、1或2。
22．权利要求16所定义的方法，其中在化合物ⅠB中，B为
X为一个键、氧或硫；R3和R4相同或不同，为H或F；R1基团为芳基、苯基、杂芳基、咪唑基、吡啶基、环己基、PO(R13)(R14)、杂芳基硫基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑-2-硫基、咪唑-2-硫基、烷基或链烯基、1,3-二氧六环-2-基，其中每一个上述基团可任选被取代；R2为烷基、多氟代烷基、链烯基、芳基、苯基、杂芳基、咪唑基或吡啶基，其中每一个上述基团可任选被取代；L1为在直链上含有1-5个原子的链；L2为一个键或低级亚烷基；Rx为H。
23．权利要求1所定义的化合物具有下式
其中B为
A为NHL2R2为CH2CF3L1为-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-和R1为包括2个氮原子的5元芳环的杂芳基，其环与芳环稠合且在芳基部分上被取代。
24．权利要求1所定义的化合物，其中R1为
25．权利要求1所定义的化合物，其中R1为
26．权利要求23所定义的化合物或其药学上可接受的盐具有下列结构
全文摘要
提供新的化合物,它为MTP的抑制剂,因此可以用于降低血脂和治疗动脉粥样硬化症和相关的疾病,它们具有式(Ⅰ)或(ⅠA)或(ⅠB)的结构并包括其药学上可接受的盐或其前体药物酯,其中q为0、1或2;R
文档编号C07C49/573GK1209803SQ97191713
公开日1999年3月3日 申请日期1997年1月13日 优先权日1996年1月16日
发明者S·A·比勒, J·K·迪克森, R·M·劳伦斯, D·R·马宁, M·A·波斯, J·A·罗布尔, W·D·斯卢萨尔克, R·B·苏尔斯基, J·A·蒂诺 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司