专利名称：5H,10H－咪唑并[1,2－α]茚并[1,2－e]吡嗪－4－酮衍生物,其制备方法,其中间体和含 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及如下式的化合物、其异构体、其外消旋体、对映体、非对映体、它们的盐、它们的制备方法、它们的中间体和含有它们的药物。
在式(I)中，R表示氢原子，或者基团-COOH、-alk-COOH、-PO3H2、-CH2-PO3H2、-CH＝CH-COOH或者羧基取代的苯基，R1表示-alk-CN、-alk-COOH、-alk-Het、-alk-PO3H2或者-alk-CO-NH-SO2R2，R2表示烷基或苯基，alk表示烷基，Het表示含有1～9个碳原子和一个或几个选自O、S、N的杂原子的饱和或不饱和单杂环或多杂环，该杂环可视具体情况而定被一个或几个烷基、苯基或苯基烷基取代，条件是当R表示氢原子或-COOH或-PO3H2基时，R1不能表示-alk-COOH。
除了相反的说明以外，在前面和后面的定义中，烷基和烷氧基在直链或支链中含有1～6个碳原子。
R1取代基优选在-8或-9位上。
Het优选表示四唑-5-基环。
其中R表示基团-CH＝CH-COOH的式(I)化合物具有异构体(E和Z)形式。这些异构体及其混合物是本发明的一部分。
其中R表示基团-alk-COOH、和/或R1表示基团-alk-CN、-alk-COOH、-alk-Het、-alk-PO3H2或-alk-CO-NH-SO2R2的式(I)化合物的外消旋体、对映体和非对映体也是本发明的一部分。
通式(I)的化合物可以在醋酸铵存在下，或者在氨存在下，或者在醋酸铵和氨存在下，由通式(II)的化合物经环化然后水解而制备，
式中，Ra表示氢原子或基团-COOalk、-alk-COOalk’、-PO(Oalk)2、-CH2-PO(Oalk)2、-CH＝CH-COOalk’或者被烷氧基羰基取代的苯基，Rb表示基团-alk-CN、-alk-COOalk’、-alk(Oalk’)2、-alk-CO-NH-SO2R2，或者-alk-Het，alk和alk’表示烷基，R2和Het与通式(I)有相同的意义。
当Het表示四唑-5-基时，优选使用分子中Rb表示基团-alk-四唑-5-基的通式(II)化合物，其中四唑在-1位或-2位被苄基取代，然后将最终的产物脱除苄基。
此环化反应优选在反应介质的沸腾温度下，视具体情况而定在低级脂肪醇如甲醇的氨溶液存在下，在有机酸如醋酸中进行。官能团-COOalk、-PO(Oalk)2的水解和脱除苄基反应通过各种能够将酯转变为相应的酸，或者将磷酸二烷基酯转变为相应的磷酸，或者脱除苄基而不改变分子其余部分的已知的方法进行。优选在100℃的温度下，使用无机酸如氢溴酸或氢氯酸来进行。
通式(II)的化合物可以通过如下通式(III)的茚满酮与通式(IV)的衍生物作用而得到
式中，Rb具有和通式(II)相同的意义，或者表示基团-alk-Het’，这里Het’表示在-1位或-2位被苄基取代的四唑-5-基，Hal表示卤素原子(优选氯或溴)，
式中Ra具有和通式(II)相同的意义，alk表示烷基。
这个反应一般在惰性溶剂如醇类(比如甲醇、乙醇)、酮类(比如丙酮)、芳烃(比如甲苯)、二甲基甲酰胺中，或者没有溶剂存在下，视具体情况而定在碱比如氢化钠或碳酸钾存在下，同时视具体情况而定与冠醚比如18C6一起，在20℃至反应介质的沸点或反应介质的熔点之间的温度下进行。
分子中Ra表示基团-COOalk，其中alk不是叔丁基，Rb表示基团-alk-CO-NH-SO2R2，其中R2与通式(I)有相同的意义的通式(II)的化合物也可以通过分子中Ra表示基团-COOalk，其中alk不表示叔丁基，Rb表示基团-alk-COOH的通式(II)化合物与其中R2具有和通式(I)相同意义的衍生物H2N-SO2R2相互作用来制备。
优选借助于1，1’-羰基二咪唑使用酸的活化衍生物。当R2表示烷基时，一般在惰性溶剂如四氢呋喃中，在有机含氮的碱(如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下，在接近20℃的温度下进行，当R2表示苯基时，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如碱金属氢化物(比如氢化钠)存在下，在0～20℃的温度下进行。
分子中Ra表示基团-COOalk，其中alk不是叔丁基，Rb表示基团-alk-COOH的通式(II)的化合物可以通过分子中Ra表示基团-COOalk，其中alk不是叔丁基，Rb表示基团-alk-COO叔丁基的通式(H)衍生物进行选择性去酯化而得到。
此反应借助无机酸如氢氯酸，在惰性溶剂如二噁烷中，在接近20℃的温度下进行。
应用或采纳奥立威叶(Olivier)等在《法国化学协会志》(Bull.Soc.Chim.France)3092(1973)见专利DE 2640358和在实施例中叙述的方法可以得到通式(III)的衍生物。优选使用卤化剂如溴、氯，在惰性溶剂如含氯溶剂(比如二氯甲烷、氯仿)或醋酸，在-15～20℃的温度下，或者用卤化铜在二噁烷中，在接近100℃的温度下，或者采用莫里(K.Mori)在《农业生物化学》(Agr.Biol.Chem.)，27(1)，22(1963)；查克拉瓦提(Chakravarty)在《印度化学杂志》(Indian J.Chem.)，7(3)，215(1969)；霍里曼(F.G.Holliman)等在《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)，9(1960)；穆霍帕迪亚(D.Mukhopadhya)等在《印度化学协会杂志》(J.Indian Chem.Soc.)，47(5)，450(1970)，见专利DE 2640358、EP 346107和在实施例中叙述的方法，卤化相应的茚满酮。
相应的茚满酮可以应用或采纳在实施例中叙述的方法得到。具体说来，可以按照如下的示意式制备在芳香核上被基团-alk-COOalk’、-alk-CN或-alk-Het取代的茚满酮，这里alk和alk’是烷基
在这些式子中，Rc表示基团-alk-COOalk’、-alk-CN或-alk-Het，这里alk和alk’表示烷基。在Rc表示基团-alk-COOalk’的情况下，该方法包括附加的最后一步酯化，即使用草酰氯和低级脂肪醇，在二氯甲烷中，在20℃的温度下进行。在芳香核上被基团-alk-Het取代的溴化苯可以通过杂环有机金属衍生物(比如有机锂、有机镁)与在芳香核上被基团-alk-Br取代的溴化苯在乙醚或在二甲基甲酰胺中，在-70～25的温度下相互作用而得到。杂环的有机金属衍生物可以通过应用或采纳艾斯特尔(l.Estel)等人在《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem.)，26，105(1989)中；那拉新汗(N.S.Narasimhan)等人在《合成》(Synthesis)，957(1983)中；图尔克(A.Turck)等人在《合成》(Synthesis)，881(1988)中；克拉尔克(A.J.Clarke)等人在《四面体通讯》(Tetrahedron lett.)，27，2373(1974)中；卡特里茨基(A.R.Katritzky)等人在《国际有机制备程序》(Org.Prep.Procedure Int.)，20(6)，585(1988)中；(N.Furukawa)等人在《四面体通讯》(Tetrahedron lett.)，28(47)，5845(1987)中；斯尼库司(V.Snieckus)在《化学评论》(Chem.Rev.)，90，879，(1990)中；巴尔得文(l.J.Baldwin)等人在《杂环化学杂志》(J.Het.Chem.)，22，(6)，1667(1985)中；克金乃尔(G.Queguiner)等人在《四面体》(Tetrahedron)，51(47)，13045(1995)中和(M.Ishikura)等人在《杂环》(Heterocycle)，24(10)，2793(1986)中叙述的方法得到。-alk-Br取代的溴化苯可以通过应用或采纳吉尔曼(H.Gilman)在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，30，325(1965)中；德皮(C.H.Depuy)在《美国化学协会志》(J.Am.Chem.Soc.)，79，3710(1957)中；格娄沃(S.A.Glover)在《四面体》(Tetrahedron)，46(20)，7247(1990)中；(J.Okada)在《药物化学通报》(Chem.Pharm.Bull.)，31(9)3074(1983)中和布拉舍尔(C.K.Bradsher)在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，46，4600(1981)中叙述的方法得到。
-alk-CN取代的溴化苯可以通过应用或采纳帕太(Patai)在《氰基基团化学》(Chemistry of Cyano Group)Wiley，New York，1970中叙述的方法得到。
-alk-COOalk’取代的溴化苯可以通过应用或采纳拉洛克(larock)在《综合性有机转变》(Comprehensive Organic Transformation)，VCH，NewYork，1989中叙述的方法得到。
对于分子中Het表示四唑-5-基，其中的四唑在-1位或-2位被苄基取代的，其芳核被基团-alk-Het取代的茚满酮可以按照如下的示意式得到
在这些式子中，Rd表示分子中的四唑在-1位或-2位被苄基取代的-alk-四唑-5-基，Re表示-alk-四唑-5-基。
在芳香核上被-alk-PO(Oalk’)2取代的茚满酮可以按照如下反应示意图得到
在这些式子中alk和alk’表示烷基。
在芳香核上被式中alk表示烷基，R2具有与通式(I)相同的意义的-alk-CO-NH-SO2R2取代的茚满酮可以通过在芳香核上被基团-alk-COIm取代的，其中alk表示烷基，Im表示咪唑基团的茚满酮与分子中R2具有与通式(I)相同的意义的R2-SO2-NHNa衍生物在接近0℃的温度下缩合得到。在芳香核上被基团-alk-COIm取代的茚满酮可以通过被基团-alk-COOH取代的茚满酮在四氢呋喃中，在接近20℃的温度下与羰基咪唑相互作用得到。R2-SO2-NHNa衍生物可以通过在接近20的温度下，在四氢呋喃中，氢化钠与衍生物R2-SO2-NH2相互作用而得到。
在分子中Ra表示氢原子或基团-COOalk的通式(IV)化合物可以应用或采纳布兰克(P.S.Branco)在《四面体》，48(30)，6335和美国专利US 3,600,399中叙述的方法得到。
在分子中Ra表示基团-PO(Oalk)2的通式(IV)化合物可以通过在20～50的温度下，在氯仿中(羟基氨基)亚氨基乙酸烷基酯和乙炔基膦酸二烷基酯反应而得到。(羟基氨基)亚氨基乙酸烷基酯可以应用或采纳瓦布顿(W.K.Warburton)在《化学协会杂志》(C)，1522(1966)中叙述的方法得到，乙炔基膦酸二烷基酯可以应用或采纳莫那汗(D.T.Monaghan)等人在《大脑研究》(Brain Res.)，278，138(1983)中叙述的方法得到。
在分子中Ra表示基团-alk-COOalk’、-CH2-PO(Oalk)2或被烷氧羰基取代的苯基的通式(IV)化合物是新型化合物，并如同它们的制备方法一样都构成本发明的一部分。它们可以通过呈与无机酸(比如盐酸)形成的盐形式的H2N-CH2-CO-Rf和alkOOC-(＝NH)-Salk’，BF4H反应而得到，这里Rf表示基团-alk-COOalk’、-CH2-PO(Oalk)2或被烷氧羰基取代的苯基，alk和alk’表示烷基，反应一般在反应介质的沸点下，在醋酸钠存在下，在醋酸中进行。分子中Rf表示-alk-COOalk’的呈与无机酸(比如盐酸)形成的盐形式的H2N-CH2-CO-Rf衍生物可以应用或采纳奥尔(D.E.Orr)等人在《化学工业》(Chem.Ind.)(london)，392(1983)中叙述的方法得到。分子中Rf表示-CH2-PO(Oalk)2的呈与无机酸(比如盐酸)形成的盐的H2N-CH2-CO-Rf可以通过在-75的温度下，在丁基锂存在下。在四氢呋喃中，让分子中alk表示烷基的H3C-PO(Oalk)2与分子中的氨基官能团被比如叔丁氧羰基保护，酸官能团被比如1，1’-羰基二咪唑活化的H2N-alk-COOH反应，然后在接近20的温度下借助无机酸如盐酸在二噁烷中释放氨基官能基而得到。分子中Rf表示被烷氧羰基取代的苯基的H2N-CH2-CO-Rf衍生物可以应用或采纳在专利EP 52442中或由Minoru Suzuki在《日本制药协会杂志》(J.Pharm.Soc.Japan，72，305(1952)中叙述的方法得到。alkOOC-(＝NH)-Salk’，BF4H衍生物可以应用或采纳H.Yamanaka等人在《药物化学通报》(Chem.Pharm.Bull.)，31(1)，4549(1983)中叙述的方法得到。
在分子中Ra表示基团-CH＝CH-COOalk’或-alk(在直链的2C)-COOalk’的通式(IV)化合物是新型化合物，并如同它们的制备方法一样都构成本发明的一部分。它们可以按照如下的示意式得到
在这些式子中，alk和alk’都表示烷基，X表示卤素原子(优选氯或氟)或烷氧基。
在步骤a中，反应一般在-78℃～反应介质的沸点的温度下，在惰性溶剂如醚(比如四氢呋喃)中进行。
在步骤b中，先与无机酸或有机酸反应，再与脂肪醇(1～6C)反应。此反应在-20℃～反应介质的沸点的温度下进行。作为有机酸可以视具体情况而定在惰性溶剂如含氯溶剂(比如二氯乙烷)或甲酸(96％)中使用三氟醋酸。作为无机酸可以使用浓盐酸或浓硫酸水溶液。
在步骤c中，在过硫酸存在下使脂肪醇(直链或支链的1～6碳)反应。此反应一般在10～15℃的温度下进行。过硫酸可以按照Nishihara，A和Kubota，I在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，33，2525，(1968)，步骤A中叙述的方法得到。
在步骤d中，对衍生物(B)加氢。此加氢反应一般在接近20℃的温度下，在惰性有机溶剂如乙酸乙酯或醋酸中，或者在两种溶剂的混合物中，在碳载钯存在下，借助压力为1～2bar的氢气进行。
前面的示意式中的衍生物(A)是新型化合物，如同其制备方法一样构成本发明的一部分。
分子中R表示基团-alk-COOH，其中alk表示在直链上含有两个碳原子的烷基的通式(I)的化合物也可以通过分子中R表示基团-CH＝CHCOOH的相应的通式(I)化合物加氢而得到。
此反应通过各种能够使丙烯酸衍生物加氢，但不会触及分子其它部分的方法来进行。具体说来，此反应在30～50℃的温度下，在氢氧化钠水溶液中，在如碳载钯的加氢催化剂存在下，在3～8bar压力下借助氢气来进行。
分子中R表示羧基取代的苯基的通式(I)的化合物也可以通过分子中苯基被氰基取代的相应的衍生物水解来制备。
这个反应优选在反应介质沸点的温度下，在含水介质中，借助无机酸如盐酸来进行。
通式(I)的化合物可以按照传统上已知的方法，比如结晶、色谱或萃取的方法进行提纯。
通过比如按照皮克勒(W.H.Pirckle)等人在《非对称合成》(AsymetricSynthesis)卷1，科学院出版社(1983)中提出的手性柱色谱方法，经过外消旋离析，或者由手性前体合成可以得到通式(I)的对映体。
通过传统的已知方法比如结晶或色谱可以分离通式(I)化合物的异构物和非对映体。
通过在有机溶剂如醇、酮、醚或含氯溶剂中与酸作用可以视具体情况而定将含有碱残基的通式(I)化合物转变为与无机酸或有机酸的加合盐。
按照本身是已知的方法，可以视具体情况而定将含有酸残基的通式(I)化合物转变为金属盐或含氮碱的加合盐。这些盐可以通过在溶剂中将金属(比如碱金属或碱土金属)碱、氨、胺或胺盐与通式(I)的化合物相互反应而得到。用传统的方法可以将形成的盐分离。
这些盐也是本发明的一部分。
作为可药用的盐的例子可以举出与无机酸或有机酸的加合盐(比如醋酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、茶碱乙酸盐、水杨酸盐、亚甲基-二-β-氧萘甲酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐)、与碱金属(钠、钾、锂)或与碱土金属(钙、镁)形成的盐、铵盐、含氮碱(乙醇胺、三甲基胺、甲胺、苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、胆碱、精氨酸、亮氨酸、赖氨酸、N-甲基葡糖胺)的盐。
通式(I)的化合物具有有意义的药物性能。这些化合物是同样被称作使君子氨酸盐受体的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体的拮抗剂。
另外，通式(I)的化合物是N-甲基-D-天门冬氨酸盐(NMDA)受体的非竞争性拮抗剂，更具体说，这是NMDA受体的甘氨酸调节位点的配位体。
因此这些化合物可用于治疗和预防各种与脑血管意外比如血栓栓塞突然发作和突然出血、心脏骤停、动脉低血压、心脏、血管或肺部外科手术或严重低血糖有关的各种缺血(局部或普遍缺血)。它们还可以用于治疗由于产期缺氧或与溺水相关的缺氧、高血压或大脑-脊柱损伤引起的症状。这些化合物也可以用来治疗或预防神经变性疾病、亨廷顿舞蹈病、早老性痴呆和其它痴呆症、肌萎缩性侧枝硬化或其它的运动神经元的疾病、橄榄体脑桥小脑萎缩和震颤麻痹症。这些化合物还能够用于癫痫发作和/或痉挛发作，用于治疗大脑或脊髓创伤、与内耳变性有关的创伤[见普爵尔(R.Pujol)等人在《神经学报道》(Neuroreport)，3，299～302(1992)中]、或者视网膜创伤[见蒙信格(J.l.Monsinger)等人在《实验神经病学》(Exp.Neurol)，113，10-17(1991)中]、耳鸣、焦虑[见科恩(Kehne)等人在《欧洲药物学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)，193，283(1991)中]、虚弱[见特鲁拉斯(Trullas)等人在《欧洲药物学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)，185，1(1990)中]、精神分裂症[见雷诺(Reynolds)在TIPS，13116(1992)中]、图雷特(Tourette)病综合症、肝性脑病、睡眠紊乱、注意力短缺紊乱、由于止痛药[见迪更孙(Dickenson)等人在《神经科学通信》(Neurosc.letters)，149，263(1991)中]、消炎药[见斯路塔(Sluta)等人在《神经科学通信》，149，99～102(1993)中]、抗厌食药[见索莱尔斯(Sorrels)等人在《大脑研究》(Brain Res.)，572，265(1992)中]、止片头痛药、止吐药造成的激素调节紊乱(HG或Hl分泌过量，分泌皮质酮)，以及治疗神经毒素或其它NMDA或AMPA受体增效剂中毒，以及与病毒性疾病有关的神经病学紊乱，如脑膜炎和病毒性脑炎、SIDA[见里普顿(lipton)等人在《神经原》(Neuron)，7，111(1991)中]、狂犬病、麻疹和破伤风[见巴盖塔(Bagetta)等人在《不列颠药物学杂志》(Br.J.Pharmacol.)，101，776(1990)]。这些化合物也可以用于预防、耐受和依存解除药物、戒酒的症状和制止鸦片、巴比妥类药物、安非它明和苯并氮杂卓类药物的适应和依存症。它们还可以用于治疗与线粒体异常有关的缺损，比如线粒体病、勒贝尔(leber)综合症、威尼克(Wernicke)脑病、RETT综合症、高胱氨酸血症、高脯氨酸血症、羟丁基-氨基酸尿症、铅性脑病(慢性铅中毒)和亚硫酸盐氧化酶缺乏。
通过研究[*H]-AMPA在大鼠的脑皮质膜上的特异性结合的拮抗作用[见霍诺尔(Honore)等人在《神经科学通信》，54，27(1985)中]测定通式(I)的化合物对AMPA受体的效力。在4℃下，在0.2mg蛋白质存在下，在10mM的磷酸二氢钾、100mM的硫氰化钾的pH7.5缓冲液中培养[*H]-AMPA30分钟。在1mM的谷氨酸盐存在下测定非特异性结合。通过PHARMACIA(加印的Filtermate A)过滤器过滤分离被结合的放射性。这些化合物的抑制活性低于或等于100μM。
按照坎顿(T.Canton)等人在《药物药理学杂志》(J.Pharm.Pharmacol)，44，812(1992)中叙述的方法，通过研究[*H]-DCKA对大鼠的大脑皮质膜的特异性结合的拮抗作用测定了通式(I)的化合物对于与NMDA受体相联系的的甘氨酸活性点的效能。在4℃的温度下，在0.1mg的蛋白质存在下，在50mM的pH7.5的HEPES缓冲液中培养[*H]-DCKA(20nM)30分钟。在1mM的甘氨酸存在下测定非特异性结合。在WhatmanGF/B过滤器上过滤分离被结合的放射性。这些化合物的抑制活性低于或等于100μM。
通式(I)的化合物具有微弱的毒性。对于家鼠经腹膜内途径的ID50大于50mg/Kg。
下面的实施例说明本发明。
通式(IV)的中间体的制备实施例A4-(二乙氧基磷酰基)-咪唑-2-羧酸乙酯将1.2g(羟基氨基)亚氨基乙酸乙酯在20ml氯仿和1.4ml三乙胺中的溶液冷却到接近10℃的温度，滴加1.54g乙炔基膦酸二乙酯在5ml氯仿中的溶液。在接近20℃的温度下搅拌反应介质过夜，再加入0.15g乙炔基膦酸二乙酯，并在接近50℃的温度下加热1小时。在反应混合物中加入50ml二氯甲烷，并用3×40ml的饱和氯化钠水溶液洗涤。在旋转蒸发器中蒸发有机相，在蒸发的残渣中加入40ml乙醚并过滤。在旋转蒸发器中蒸发滤液，得到2.4g黄色油状物。在此油状物中加入20ml二甲苯，回流加热20小时。倾析液相，在旋转蒸发器中蒸发。在二氧化硅柱色谱上用乙酸乙酯洗脱提纯蒸发的残渣。得到0.5g黄色油状的4-(二乙氧基磷酰基)-咪唑-2-羧酸乙酯[质谱(电子冲击)m/z 276(M)+，247(276-C2H5)+，231(276-C2H5O)+，204(C6H9N2O4P)+，157(C4H2N2O3P)+]。
(羟基氨基)亚氨基乙酸乙酯可以如瓦布尔顿(W.K.Warburton)在《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)(C)，1522(1966)中叙述的方法合成。
乙炔基膦酸二乙酯可以如莫纳汗(D.T.Monaghan)等人在《大脑研究》(Brain Res.)，278，138(1983)中叙述的方法合成。
实施例B4-(乙氧羰基甲基)-咪唑-2-羧酸乙酯在接近95℃的温度下，加热2.5g(乙硫基)亚氨基乙酸乙酯四氟硼酸盐、110ml醋酸、1.8g 4-氨基乙酰乙酸乙酯盐酸盐和1.64g醋酸钠的混合物3小时。过滤反应混合物，用3×5ml醋酸淋洗不溶物。在旋转蒸发器中蒸发滤液，在蒸发残渣中加入75ml二氯甲烷。用硫酸钠干燥有机溶液，过滤和在旋转蒸发器中蒸发。用二氧化硅柱和乙酸乙酯洗脱将蒸发残渣(1.86g)进行色谱提纯。得到1.5g红黄色固体状4-(乙氧羰基甲基)-咪唑-2-羧酸乙酯，熔点88℃。
(乙硫基)亚氨基乙酸乙酯四氟硼酸盐可以按照H.YAMANAKA等人在《药物化学通报》(Chem.Pharm.Bull.)，31(1)，4549(1983)中叙述的方法合成。
4-氨基乙酰乙酸乙酯盐酸盐可以按照奥尔等(D.E.Orr和A.J.Miah)在《化学工业》(Chem.Ind.)(london)，392(1983)中叙述的方法合成。
实施例C2-乙氧羰基咪唑-4-甲基膦酸二乙酯在20℃下，在15分钟内，向1.33g硫代草氨酸乙酯在50ml二氯甲烷中的溶液里滴加2.85g四氟硼酸三乙基氧鎓盐在10ml二氯甲烷中的溶液。在相同的温度下搅拌16小时以后，减压浓缩溶液至干。将得到的产物溶解于10ml醋酸中，相继加入2.7g氨基乙酰基甲基膦酸二乙酯盐酸盐在10ml醋酸中的溶液和1.64g乙酸钠。在接近95℃的温度下搅拌混合物3小时，在冷却至20℃以后，过滤分离出现的不溶物，并用总量30ml的醋酸洗涤2次。合并过滤液和洗涤液，减压浓缩至于。在中性硅胶上先用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯和甲醇的混合物(90/10 v/v)洗脱将得到的产物进行色谱提纯。合并含有目标产物的馏份，减压浓缩至干，得到2g红色油状的2-乙氧羰基咪唑-4-甲基膦酸二乙酯。[在CDCl3中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(250MHz)；1.50(6H，t，J＝6Hz，2CH3)，1.60(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3.50(2H，d，J＝20Hz，PCH2)，3.27和3.78(每个1H，m，CH2)，3.90(2H，s，CH2CO)，4.30(4H，q，J＝6Hz，P(OCH2-)2)，4.60(2H，q，J＝6Hz，O CH2)，7.40(1H，s，CH咪唑)，12.0(1H，s，NH)]氨基乙酰基甲基膦酸二乙酯盐酸盐可以通过如下的方法制备在10℃下，在10分钟内，将11ml的8N盐酸二噁烷溶液加入到3.41gN-叔丁氧羰基氨基乙酰基甲基膦酸二乙酯在30ml二噁烷中的溶液里。在相同的温度下，将混合物搅拌3小时，然后在40℃减压浓缩至干。分3次用总量225ml的无水乙醚将得到的产物制成悬浮液，除去浮在上面的溶剂后干燥。得到2.7g橡胶状的氨基乙酰基甲基膦酸二乙酯盐酸盐。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(250MHz)；1.25(6H，t，J＝6Hz，CH3)，3.52(2H，d，J＝20Hz，PCH2)，4.00(2H，s，NCH2CO)，4.10(4H，q，J＝6Hz，P(OCH2-)2)，8.55(1H，s，NH2)]N-叔丁氧羰基氨基乙酰基甲基膦酸二乙酯可以通过如下的方法制备在20℃下，在10分钟内，在8.75g N-叔丁氧羰基甘氨酸在200ml无水四氢呋喃的溶液里加入8.1g1，1’-羰基二咪唑。在相同的温度下搅拌混合物2小时，如此得到溶液A。在氩气覆盖下，在-75℃的温度下，在45分钟内向45.6g甲基膦酸二乙酯在400ml无水四氢呋喃的溶液里加入200ml 1.6M正丁基锂己烷溶液。在相同的温度下搅拌混合物75分钟，如此得到白色的悬浮液B。然后在氨气覆盖下，保持在-75℃的温度下，在40分钟内，将溶液A滴加到悬浮液B中。在相同的温度下搅拌混合物1小时，在-30℃下搅拌1小时，加入1.75ml醋酸，再将混合物倒入1l饱和碳酸氢钠水溶液中，用总量2100ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤并在40℃减压浓缩至干。将得到的产物(23.6g)在中性硅胶上用乙酸乙酯洗脱进行色谱提纯。合并含有目标产物的馏份，减压浓缩至干，得到6.7g无色油状N-叔丁氧羰基氨基乙酰基甲基膦酸二乙酯。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(200MHz)；1.25(6H，t，J＝6Hz，CH3)，1.40(9H，s，C(CH3)3)，3.27(2H，d，J＝20Hz，PCH2)，3.92(2H，d，J＝6Hz NCH2CO)，4.10(4H，q，J＝6Hz，P(OCH2-)2)，7.05(1H，t，J＝6Hz，NH)]实施例D4(5)-(2-乙氧羰基-乙基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯在接近20℃的温度和接近1.5bar的压力下，在1g 10％的碳载钯存在下，将4.2g(E)-4(5)-(2-乙氧羰基-乙烯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯在200ml乙酸乙酯和2ml醋酸中的溶液里加氢2小时。过滤反应混合物，并在旋转蒸发器中蒸发。得到3.9g白色固体状的4(5)-(2-乙氧羰基-乙基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯，熔点87℃。[在CDCl3中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(250MHz)；1.16(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1.30(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2.65(2H，t，J＝6Hz，CH2)，2.81(2H，t，J＝6Hz，CH2)，4.06(2H，q，J＝6Hz，OCH2-)，4.29(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，7.02(1H，s，CH咪唑)，]。
实施例E(E)-4(5)-(2-乙氧羰基-乙烯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯向冷却到10～15℃的9.7g(E)-4(5)-(3-氧代丙烯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯在500ml的乙醇溶液里滴加260g(0.05mol)按照Nishihara A.和Kubota，I在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，33，2525(1968)步骤A中叙述的方法新制备的过硫酸。在此温度下继续搅拌1.5小时。然后将反应介质倒入冰中，用碳酸钠水溶液中和，并用2×750ml乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相，用旋转蒸发器蒸发。得到8.2g黄色固体状的(E)-4(5)-(2-乙氧羰基-乙烯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯，熔点161℃。[在CDCl3+AcOH中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(250MHz)；1.27(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1.35(3H，t，J＝6Hz，CH3)，4.20(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，4.39(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，6.55(1H，d，J＝16Hz，CH乙烯基)，7.40(1H，q，CH咪唑)，7.55(1H，d，J＝16Hz CH乙烯基)]。
实施例F(E)-4(5)-(3-氧代-丙烯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯在氩气覆盖下，向80ml的冷却至-15℃被搅拌的三氟醋酸中滴加80g(+/-)(2，5-二氢-2，5-二甲氧基-呋喃-2-基甲基)-(1-亚氨基-2，2，2-三氯-乙基)-胺在80ml二氯甲烷中的溶液。在接近20℃的温度下，继续搅拌22小时。这时加入250ml乙醇，并回流加热。蒸馏除去二氯甲烷，然后保持回流加热3小时30分钟。在冷却以后，用碳酸氢钠溶液中和反应介质，并用3×500ml乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相，在旋转蒸发器中蒸发。与乙酸乙酯一起过滤提纯蒸发残渣，然后用乙醚研制。得到9g黄色固体状的(E)-4(5)-(3-氧代-丙烯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯，熔点151℃。[在DMSO中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)；1.35(3H，t，J＝6Hz，CH3)，4.39(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，6.55(1H，宽s，CH乙烯基)，7.45(1H，d，J＝16Hz，乙烯基)，7.75(1H，s，CH咪唑)]。
(+/-)(2，5-二氢-2，5-二甲氧基-呋喃-2-基甲基)-(1-亚氨基-2，2，2-三氯-乙基)-胺可以按照如下的方法制备在氩气覆盖下，向搅拌着并冷却到-70℃的45.4g2，2，2-三氯乙腈在80ml四氢呋喃中的溶液里滴加50g市售(+/-)2，5-二氢-2，5-二甲氧基-呋喃基胺。在接近20℃的温度下继续搅拌2小时。在反应介质中加入300ml乙酸乙酯，并用2×100ml盐水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，在旋转蒸发器中蒸发。得到81.5g无色粘稠油状物(+/-)(2，5-二氢-2，5-二甲氧基-呋喃-2-基甲基)-(1-亚氨基-2，2，2-三氯-乙基)-胺。[在CDCl3中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(200MHz)；50/50非对映体的混合物3.05和3.10(3H，s，CH3)，3.35(3H，s，CH3)，3.2～3.8(2H，m，NCH2)，5.35和5.65(1H，s，OCH)，5.70～6.10(2H，m，2CH乙烯基)，7.0～7.20(1H，s，NH)]。
实施例G4(5)-(4-乙酯基苯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯在20℃下，在10分钟内，向1.33g硫代草氨酸乙酯在50ml二氯甲烷中的溶液里滴加2.85g四氟硼酸三乙基鎓盐在10ml二氯甲烷中的溶液。在接近20℃的温度下搅拌混合物16小时，然后在40℃下减压(15mmHg，2KPa)浓缩至干。将3.4g残渣溶解于20ml醋酸中，加入2.43g4-氨基乙酰基苯甲酸乙酯盐酸盐，然后加入1.64g无水乙酸钠。在95℃下搅拌混合物3小时，然后在60℃下减压(15mmHg，2KPa)浓缩至干。在得到的产物中加入50ml二氯甲烷和50ml蒸馏水，在倾析之后，用总量90ml的二氯甲烷萃取水溶液3次。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，在40℃下减压(15mmHg，2KPa)浓缩至干。在中性硅胶上用乙酸乙酯洗脱将残渣进行色谱提纯。如此得到2.1g 4(5)-(4-乙酯基苯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯，熔点174℃。
4-氨基乙酰基苯甲酸乙酯盐酸盐可以按照如下的方法制备11.2ml的10N盐酸水溶液被加到120ml无水乙醇中。在84ml如此得到的溶液中加入8.8g4-(N，N-二甲酰基氨基乙酰基)苯甲酸乙酯。在接近20℃的温度下搅拌混合物16小时，过滤分离出现的不溶物，用总量90ml的乙醚洗涤3次，减压干燥。如此得到4.1g白色粉末状的4-氨基乙酰基苯甲酸乙酯盐酸盐。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)；1.30(3H，t，J＝6Hz，CH3)，4.35(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，4.60(2H，s，COCH2N)，8.10(4H，m，PhCO2H)，8.70(3H，s，NH2，HCl)]。
4-(N，N-二甲酰基氨基乙酰基)苯甲酸乙酯可以按照如下的方法制备向13.55g的4-溴乙酰基苯甲酸乙酯在125ml乙腈中的溶液里加入5.2g二甲酰基氨基化钠，在80℃下搅拌混合物3小时30分钟，然后在接近20℃的温度下搅拌16小时。滤除出现的不溶物，在40℃下减压(15mmHg，2KPa)浓缩滤液至干。在总量150ml的乙醇中将得到的产物悬浮2次。在40℃过滤和干燥(0.5mmHg；0.07KPa)后，得到8.8g淡黄色固体状的4-(N，N-二甲酰基氨基乙酰基)苯甲酸乙酯，熔点105℃。
可以按照在专利EP 44704中叙述的方法制备4-溴乙酰基苯甲酸乙酯。
实施例H4(5)-(2-乙酯基苯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯在20℃下和10分钟内，向2.66g硫代草氨酸乙酯在100ml二氯甲烷中的溶液里滴加5.7g四氟硼酸三乙基氧鎓盐在25ml二氯甲烷中的溶液。在接近20℃的温度下搅拌混合物16小时，然后在40℃下减压(15mmHg，2KPa)浓缩至干。将6.4g残渣溶解于40ml酷酸中，再加入5.4g2-氨基乙酰基苯甲酸乙酯盐酸盐，然后加入3.28g无水醋酸纳。在95℃下搅拌混合物3小时30分钟，在接近20℃的温度下不搅拌保持48小时，然后在40℃下减压(15mmHg，2KPa)浓缩至干。在得到的产物中加入150ml二氯甲烷，用总量150ml的蒸馏水洗涤3次。用无水硫酸钠干燥有机溶液，在40下减压(15mmHg，2KPa)浓缩至干。将得到的产物在中性硅胶上用乙酸乙酯洗脱进行色谱提纯。得到1.6g橙色油状物的4(5)-(2-乙酯基-苯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)；1.15(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1.35(3H，t，J＝6Hz，CH3)，4.25(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，4.40(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，7.45(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，7.45(1H，t，J＝7Hz，CH芳烃)，7.5～7.85(4H，m，3CH芳烃和CH咪唑)，13.60(1H，s，NH)]。
2-氨基乙酰基苯甲酸乙酯盐酸盐可以按照如下的方法制备将11.2ml的10N盐酸水溶液加入到120ml无水乙醇中。在70ml如此得到的溶液中加入7g2-(N，N-二甲酰基氨基乙酰基)苯甲酸乙酯。在接近20℃的温度下搅拌混合物16小时，在40℃下减压(15mmHg，2KPa)浓缩至干。如此得到5.46g棕色橡胶状的2-氨基乙酰基苯甲酸乙酯盐酸盐，它直接用于下一步。
2-(N，N-二甲酰基氨基乙酰基)苄腈可以通过如下的方法制备在14.45g2-溴乙酰基苯甲酸乙酯在150ml乙腈中的溶液里加入5.54g二甲酰基氨基化钠，在沸腾状态下搅拌混合物16小时，然后在冷却至20℃后，过滤除去出现的不溶物，在40℃下减压(15mmHg，2KPa)浓缩滤液至干。在中性硅胶上用二氯甲烷-乙酸乙酯(80-20，v/v)洗脱将残渣进行色谱提纯，如此得到8.4g橙色油状物2-(N，N-二甲酰基氨基乙酰基)苯甲酸乙酯。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)；1.22(3H，t，J＝6Hz，CH3)，4.23(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，4.90(2H，s，NCH2CO)，7.60～7.90(4H，m，4CH芳烃)，9.20(2H，s，2CHO)]。
2-溴乙酰基苯甲酸乙酯可以按照威提(Viti G.)等人在《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem.)，28，379(1991)中叙述的方法制备。
通式(I)化合物的制备实施例1回流加热9.54g1-[4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-1-氧代-茚满-2-基]咪唑-2-羧酸乙酯、370mg醋酸和83g醋酸铵的混合物6小时。在旋转蒸发器中蒸发反应混合物，用400ml蒸馏水处理蒸发残渣。分离出现的胶状沉淀物，用150ml乙酸乙酯研制。在过滤和用50ml乙酸乙酯洗涤后在接近60℃的温度下真空(1mmHg，0.13kPa)干燥固体。得到2.5g白色碎固体状9-(1(2)-苄基四唑-5-基甲基)-5H，10H-咪唑[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(250MHz)两种异构体75/25的混合物多数异构体；4.0(2H，CH2)，4.4(2H，s，CH2)，5.9(2H，CH2Ph)，7.2～7.5(7H，2CH芳烃以及苯基)，7.6(1H，s，CH咪唑)，7.8(1H，d，J＝6Hz，CH芳烃)，8.0(1H，s，CH咪唑)，12.4(1H，s，NH)；少数异构体；3.95(2H，CH2)，4.5(2H，s，CH2)，5.8(2H，CH2Ph)，6.9～7.5(8H，CH芳烃和苯基)，7.6(1H，s，CH咪唑)，7.95(1H，s，CH咪唑)，12.4(1H，s，NH)]。
在接近100℃的温度下加热2g 9-(1(2)-苄基四唑-5-基甲基)-5H，10H-咪唑[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮和100ml47％的氢溴酸水溶液的混合物40小时。过滤反应混合物，用蒸馏水多次洗涤固体，然后用10ml甲基异丁基醚和20ml丙酮的混合物洗涤，再用2×40ml的丙酮洗涤。在空气中干燥后，在超声波之下用80ml0.1N的碳酸钠处理粗产物(1.3g)，用40ml乙酸乙酯洗涤得到的棕色溶液，与少量木炭一起搅拌，过滤和用1N盐酸酸化至pH＝1。过滤得到的悬浮液，先用2×20ml蒸馏水，再用4×15ml丙酮和3×15ml甲基异丁基醚洗涤。在接近60℃的温度下真空(1mmHg，0.13kPa)干燥后，得到0.8g部分成盐的灰色固体状9-(1H-四唑-5-基-甲基)-5H，10H-咪唑[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，熔点高于260℃。[分析C15H11N7O·0.33HCl，计算％C56.75，H3.60，Cl3.72，N30.89，O5.04；实测％C57.1，H3.2，Cl4.0，N30.8]。
1-[4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-1-氧代-茚满-2-基]咪唑-2-羧酸乙酯可以通过如下的方法制备在氩气覆盖下回流0.7g的4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-2-溴-茚满-1-酮、20ml丙酮和3.33g碳酸钾的混合物。这时加入1.92g咪唑-2-羧酸乙酯在20ml丙酮中的溶液，并继续回流2小时。过滤反应混合物，在旋转蒸发器上蒸发滤液。得到2.07g墨绿色烤奶白夹心状的1-[4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-1-氧代-茚满-2-基]咪唑-2-羧酸乙酯，直接用于下面的合成。
咪唑-2-羧酸乙酯可以如专利US 3,600,399所述得到。
4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-2-溴-茚满-1-酮可以按照如下的方法制备在氩气覆盖下，向搅拌和冷却到接近5℃的9.8g4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-茚满-1-酮在100ml二氯甲烷中的溶液里滴加1.65ml溴在10ml二氯甲烷中的溶液，然后在接近20℃的温度下继续搅拌2小时。用4×100ml的盐水洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥有机相，过滤，用旋转蒸发器蒸发滤液。得到12.1g棕色油状4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-2-溴-茚满-1-酮，直接用于下面的合成。
4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-茚满-1-酮可以按照如下的方法制备在氩气覆盖下回流加热6.89g4-(1H-四唑-5-基-甲基)-茚满-1-酮、150ml丙酮、4.3g碳酸钾和4ml苄基溴的混合物4小时。趁热过滤反应混合物，用3×30ml的丙酮淋洗不溶物，在旋转蒸发器上蒸发滤液。得到9.8g黄色油状4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-茚满-1-酮。[质谱(电子冲击)m/z350(M)+，213(350-C7H7)+，158(C8H6N4)+，145(C10H9O)+，91(C7H7)+]。
4-(1H-四唑-5-基-甲基)-茚满-1-酮可以按照如下的方法制备在氩气覆盖下，在50ml加热到约100℃的浓硫酸中一次加入9.29g3-[2-(1H-四唑-5-基-甲基)-苯基]丙酸。在接近110℃的温度下继续加热50分钟。反应混合物倒入300g碎冰中，再搅拌2小时。过滤得到的淡黄色悬浮液，用3×20ml蒸馏水洗涤固体，在接近60℃的温度下真空(1mmHg，0.13kPa)干燥。得到5.5g呈透明淡黄色固体的4-(1H-四唑-5-基-甲基)-茚满-1-酮，熔点222℃。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)2.65(2H，m，COCH2)，3.05(2H，m，CH2)，4.40(2H，s，CH2)，7.45(1H，t，J＝6Hz，CH芳烃)，7.60(2H，m，2CH芳烃)]。
3-[2-(1H-四唑-5-基-甲基)-苯基]丙酸可以按照如下的方法制备在接近20℃的温度和约1.5巴压力下，在0.3g10％的碳载钯存在下，对3.2g的3-[2-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-苯基]丙烯酸在50ml的0.5N碳酸钠中的溶液加氢21小时。过滤反应混合物，然后用1N的盐酸将滤液酸化至pH＝1，用3×50ml乙酸乙酯萃取。用30ml蒸馏水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上蒸发滤液。得到2.16g白色固体状3-[2-(1H-四唑-5-基-甲基)-苯基]丙酸，熔点160℃。
3-[2-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-苯基]丙烯酸可以通过如下的方法制备在氩气覆盖下，在接近100℃的温度下加热117.5g1(2)-苄基-5-(2-溴苄基)四唑、162ml三丁胺、4.14g三(邻甲苯基)膦、0.76g醋酸钯和29.2g丙烯酸的混合物，历时16小时。将反应混合物倒入搅拌着的700ml的1N盐酸和1400ml乙酸乙酯的混合物中。先用2×400ml的蒸馏水，再用2×750ml含有20g碳酸钠的水洗涤有机相。合并水相，用6N的盐酸酸化至pH＝1，用2×500ml乙酸乙酯萃取。用250ml蒸馏水洗涤有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上蒸发。得到77.8g乳白色固体状的3-[2-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-苯基]丙烯酸，直接用于下面的合成中。
1(2)-苄基-5-(2-溴苄基)四唑可以按照如下的方法制备在氩气覆盖下回流加热81.5g5-(2-溴苄基)四唑、800ml丙酮、45.4g碳酸钾和44.6ml苄基溴的混合物5小时。过滤反应混合物，用2×100ml丙酮淋洗固体，然后在旋转蒸发器上蒸发过滤液。得到117.5g橙色液体状1(2)-苄基-5-(2-溴苄基)四唑，直接用于下面的合成。
5-(2-溴苄基)四唑可以按照如下的方法制备在氩气覆盖下，在接近100℃的温度下，加热80g(2-溴苯基)乙腈、160ml二甲基甲酰胺、29.2g氮化钠和24g氯化铵的混合物3小时，然后回流加热3小时。停止加热后，加入29.2g氮化钠和24g氯化铵，在接近100℃的温度下重新加热16小时。将反应混合物倒入2l的冰水混合物中，用60ml醋酸酸化至pH＝4～5，在接近20℃的温度下搅拌2小时。过滤得到的乳白色悬浮液，用150ml蒸馏水洗涤固体，与2l含有45g碳酸钠的水一起搅拌，用2×250ml甲基叔丁基醚萃取。过滤水相，用6N的盐酸酸化至pH＝1。过滤得到的白色悬浮液，用200ml蒸馏水洗涤该固体，在接近60℃的温度下真空(1mmHg，0.13kPa)干燥。得到81.5g白色固体状5-(2-溴苄基)四唑，熔点139℃。
实施例2回流加热11.2g1-[4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-1-氧代-茚满-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、400ml醋酸和87.5g醋酸铵的混合物4小时。在旋转蒸发器上浓缩反应混合物，将残渣与750ml蒸馏水一起搅拌15分钟。过滤得到的棕色悬浮液，依次用2×125ml蒸馏水和4×100ml乙酸乙酯洗涤固体。在空气中干燥后得到3.87g棕色固体状9-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-4，5二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(250MHz)两种异构体60/40的混合物多数异构体；1.4(3H，CH3)，4.0(2H，CH2)，4.3～4.6(4H，CH2和OCH2)，5.9(2H，CH2Ph)，7.2～7.9(5H，CH苯基)，8.5(1H，s，CH咪唑)，12.5(1H，s，NH)；少数异构体；1.4(3H，CH3)，3.9(2H，CH2)，4.3～4.6(4H，CH2和OCH2)，5.8(2H，CH2Ph)，7.0～7.6(5H，CH苯基)，8.5(1H，s，CH咪唑)，12.5(1H，s，NH)]。
在接近100℃的温度下加热3g9-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-4，5二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯和150ml47％的氢溴酸水溶液的混合物20小时。过滤反应混合物，先用4×50ml的蒸馏水，再用4×50ml的丙酮，最后用2×50ml的甲基叔丁基醚洗涤固体。这时在超声波存在下与65ml的0.1N碳酸钠一起搅拌固体，用30ml乙酸乙酯洗涤水相，加入0.13g木炭并过滤。用1N盐酸将滤液酸化至pH＝1，过滤形成的沉淀，并在接近60℃的温度下真空(1mmHg，0.13kPa)干燥。得到0.94g淡玫瑰色固体的9-(1H-四唑-5-基-甲基)-4，5二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，熔点高于260℃。[分析C16H11N7O3，计算％C55.02，H3.17，N28.07，O13.74；实测％C55.3，H2.8，N27.9]。
1-[4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-1-氧代-茚满-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯可以按照如下的方法制备在氩气覆盖下，回流5.3g咪唑2，4-二羧酸二乙酯、100ml丙酮和16.7g碳酸钾的混合物。这时加入9.58g的4-(1(2)-苄基四唑-5-基)-甲基-2-溴-茚满-1-酮在50ml丙酮中的溶液，继续回流4小时。过滤反应混合物，用3×100ml的丙酮洗涤不溶物，在旋转蒸发器上蒸发有机相。得到11.2g黑色奶油夹心烤蛋白状的1-[4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-1-氧代-茚满-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯，直接用于下面的合成中。
咪唑2，4-二羧酸二乙酯可以如布兰科(P.S.Branco)等人在《四面体》(Tetrahedron)，48(30)，6335(1992)中叙述的方法合成。
实施例3回流加热3.8g1-[4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-1-氧代-茚满-2-基]-4-(二乙氧基-磷酰基)-咪唑-2-羧酸乙酯、33ml醋酸、21ml的5N甲醇氨溶液和5g醋酸铵的混合物38小时。在旋转蒸发器中浓缩反应混合物，在残渣中加入100ml蒸馏水，用2×50ml乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤和在旋转蒸发器上蒸发。将蒸发的残渣和80ml甲基叔丁基醚与8ml乙酸乙酯在接近20℃的温度下搅拌过夜，并过滤。风干后得到1.5g透明淡黄色固体状的9-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑[1，2-a]-茚并[1，2-e]吡嗪-2-膦酸二乙酯。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)两种异构体70/30的混合物多数异构体；1.3(6H，t，J＝6Hz，CH3)，4.0(2H，s，CH2)，4.15(4H，m，OCH2)，4.4(2H，s，CH2)，5.9(2H，s，CH2)，7.2～7.6(7H，m，CH芳烃和苯基)，7.8(1H，d，J＝6Hz，CH芳烃)，8.45(1H，s，CH咪唑)，12.5(1H，s，NH)；少数异构体；1.3(6H，t，J＝6Hz，2CH3)，3.95(2H，s，CH2)，4.15(4H，m，OCH2)，4.5(2H，s，CH2)，5.8(2H，s，CH2)，7.0～7.6(8H，m，CH芳烃和苯基)，8.45(1H，s，CH咪唑)，12.5(1H，s，NH)]。
在氩气覆盖下，在接近110℃的温度下，加热1.15g 9-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-4，5二氢-4-氧代-10H-咪唑[1，2-a]-茚并[1，2-e]吡嗪-2-膦酸二乙酯和60ml47％的氢溴酸水溶液的混合物2小时，然后在100℃下加热16小时。过滤反应混合物，先后用4×10ml的蒸馏水和3×40ml的甲基叔丁基醚洗涤固体。在接近60℃下真空(1mmHg，0.13kPa)干燥，得到0.43g玫瑰色固体状9-(1H-四唑-5-基-甲基)-4，5二氢-4-氧代-10H-咪唑[1，2-a]-茚并[1，2-e]吡嗪-2-膦酸，熔点高于260℃。[分析C15H12N7O4P，计算％C46.76，H3.14，N25.45，O16.61，P8.04；实测％C46.7，H2.8，N25.1]。
1-[4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-1-氧代-茚满-2-基]-4-(二乙氧基-磷酰基)-咪唑-2-羧酸乙酯可以按照如下的方法制备如实施例2中1-[4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-1-氧代-茚满-2-基]-咪唑-2，4-二羧酸二乙酯的制备方法进行操作，只是原料用2.76g 4-(二乙氧基-磷酰基)-咪唑-2-羧酸乙酯、100ml丙酮、6.7g碳酸钾和3.84g 4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-2-溴-茚满-1-酮。在二氧化硅柱子上用二氯甲烷和甲醇的混合物(95-5 v/v)洗脱经色谱法提纯粗产物(5.7g)。得到3.8g棕色奶油夹心烤蛋白状1-[4-(1(2)-苄基四唑-5-基-甲基)-1-氧代-茚满-2-基]-4-(二乙氧基-磷酰基)-咪唑-2-羧酸乙酯，直接用于下面的合成中。
实施例4回流加热1.63g 1-[4-(乙氧羰基-甲基)-1-氧代-茚满-2-基]-4-(乙氧羰基甲基)-咪唑-2-羧酸乙酯、15ml醋酸和2.83g醋酸铵的混合物5小时。停止加热，加入1.4g醋酸铵，继续回流2小时。将反应混合物倒入100ml碎冰中，用3×50ml二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤并在旋转蒸发器上蒸发。蒸发的残渣悬浮在15ml乙酸乙酯中，得到0.8g淡黄色固体状的4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑-[1，2-a]茚并-[1，2-e]吡嗪-2，9-二羧酸二乙酯。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(250MHz)1.25(6H，m，2CH3)，3.80(4H，s，2CH2CH2Et)，4.00(2H，s，CH2)，4.15(4H，q，J＝6Hz，2OCH2)，7.15(1H，d，J＝8Hz，CH芳烃)，7.40(1H，t，J＝8Hz，CH芳烃)，7.80(1H，d，J＝8Hz，CH芳烃)，7.90(1H，s，CH芳烃)，12.4(1H，s，CONH)]。
在接近100℃的温度下加热0.68g4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑-[1，2-a]茚并-[1，2-e]吡嗪-2，9-二羧酸二乙酯和20ml的6N盐酸的混合物16小时。在冰水浴中冷却反应混合物，过滤悬浮液。用3×10ml的丙酮洗涤不溶物，在接近60℃下真空(1mmHg，0.13kPa)干燥，得到0.43g深哔叽色的4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑-[1，2-a]茚并-[1，2-e]吡嗪-2，9-二羧酸盐酸盐，熔点高于250℃。[分析C17H13N3O5·HCl，计算％C54.34，H3.76，Cl9.43，N11.18，O21.29；实测％C53.9，H3.4，Cl9.8，N10.9，O20.9]。
1-[4-(乙氧羰基-甲基)-1-氧代-茚满-2-基]-4-(乙氧羰基甲基)-咪唑-2-羧酸乙酯可以按照如下的方法制备回流1.37g4-(乙氧羰基甲基)-咪唑-2-羧酸乙酯、30ml丙酮和4.14g碳酸钾的混合物，这时在10分钟内加入1.78g(2-溴-1-氧代-茚满-4-基]-乙酸乙酯在10ml丙酮中的溶液，继续回流3小时。趁热过滤反应混合物，在旋转蒸发器上蒸发。在二氧化硅柱子上用乙酸乙酯洗脱色谱提纯残渣。得到1.65g棕色油状物的1-[4-(乙氧羰基-甲基)-1-氧代-茚满-2-基]-4-(乙氧羰基甲基)-咪唑-2-羧酸乙酯。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)；1.20(9H，m，3CH3)，3.25(1H，dd，J＝5和14Hz，HCH)，3.70(2H，s，CH2CO)，3.75(1H，dd，J＝7和14Hz，HCH)，3.85(2H，s，CH2CO)，4.10(6H，m，3OCH2)，5.80(1H，dd，J＝5和7Hz，CH)，7.50(2H，m，2CH芳烃)，7.70(2H，d，J＝8Hz，2CH芳烃)]。
(2-溴-1-氧代-茚满-4-基]-乙酸乙酯可以按照如下的方法制备在接近5℃的温度和氩气氛下，在10分钟内，向10.45g(1-氧代-茚满-4-基)-乙酸乙酯在130ml二氯甲烷中的溶液里加入2.15ml的溴在20ml二氯甲烷中的溶液。让反应介质恢复到接近20℃的温度，继续反应2小时。将反应混合物倒入100ml饱和氯化钠水溶液中。两次用100ml蒸馏水洗涤有机相，然后干燥并浓缩，得到12.7g棕色油状物的所需产物，直接用于下面的合成中。
1-(氧代-茚满-4-基)-乙酸乙酯可以按照如下的方法制备在环境温度下和在氩气气氛下，向9.4g(1-氧代-茚满-4-基)-乙酸在200ml二氯甲烷的溶液里加入4.7ml草酰氯。在接近20℃的温度下搅拌4小时后，向反应介质中加入40ml乙醇，并维持搅拌1小时。先后用25ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml蒸馏水各洗涤两次有机相，干燥浓缩得到10.45g棕色油状的所需产物。直接用于下面的合成中。
(1-氧代-茚满-4-基)-乙酸可以按照如下的方法制备在100℃下加热43g3-(2-羧甲基-苯基)丙酸在250ml硫酸(95％)中的溶液18小时。在冷却到接近20℃的温度下以后，将反应介质倒入1000ml冰水中。用400ml乙酸乙酯萃取介质三次，用水洗涤有机相，干燥、浓缩，得到9.56g橙色固体。将如此得到的产物悬浮在50ml石油醚中，过滤然后用25ml异丙醚洗涤，在60℃下减压(1mmHg，0.13kPa)干燥，得到6.7g橙黄色固体，熔点160℃。
3-(2-羧甲基-苯基)丙酸可以按照如下的方法制备在接近20℃的温度下，在3g10％的碳载钯存在下，在1.2bar的压力下将400ml醋酸中的39.6g3-(2-羧甲基-苯基)丙烯酸加氢4小时。过滤反应介质后，在40℃下减压(15mmHg，2kPa)浓缩有机相。将得到的白色固体悬浮在100ml石油醚中，过滤，然后在20℃下减压(1mmHg，0.13kPa)干燥，得到39.3g熔点为138℃的白色固体。
3-(2-羧甲基-苯基)丙烯酸可以按照如下的方法制备在100℃下将63.8g2-溴苯基乙酸、25.5ml丙烯酸、3.6g三(2-甲苯基)膦、0.67g醋酸钯在211ml三丁胺中的溶液加热6小时。在冷却到接近20℃的温度后，将反应介质倒入420ml水和80ml浓盐酸中。用500ml乙酸乙酯萃取介质3次，过滤有机相，用500ml水洗涤3次，然后在接近20℃的温度下，在800ml水和35g碳酸钠存在下搅拌15分钟。然后用700ml1N盐酸酸化水相。过滤形成的沉淀，用水洗涤，然后在60℃下减压(1mmHg，0.13kPa)干燥，得到39.6g白色固体，熔点190℃。
实施例5回流3.13g1-(4-氰甲基-1-氧代-茚满-2-基)-咪唑-2-羧酸乙酯、30ml醋酸和20ml5N的氨甲醇溶液的混合物20小时。冷却至接近20℃的温度后，浓缩反应介质，将如此得到的残渣溶于150ml水中。在烧结玻璃上过滤如此得到的沉淀，用水淋洗，然后在20℃减压干燥。如此得到2.6g栗色固体。在搅拌下将此固体溶于30ml二氯甲烷-甲醇(95/5 v/v)的混合物中，用烧结玻璃过滤，用2×30ml的同样混合物淋洗，然后在60℃减压干燥。如此得到0.84g淡黄色固体状的9-氰甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，熔点高于260℃。[分析C15H10N4O·0.2H2O·0.17CH3COOH，计算％C68.70，H3.84，N21.36，O6.10；实测％C69.1，H3.5，N20.8，]。
1-(4-氰甲基-1-氧代-茚满-2-基)-咪唑-2-羧酸乙酯可以按照如下的方法制备在1.8g咪唑-2-羧酸乙酯在30ml丙酮中的溶液里加入8.6g碳酸钾。将此悬浮液回流15分钟，然后加入3.22g2-溴-4-(氰甲基)茚满-1-酮在30ml丙酮中的溶液。回流搅拌4小时后，将反应介质升温至接近20℃的温度，并用烧结玻璃过滤。蒸发滤液，得到2.7g黑色固体。在二氧化硅柱子上用二氯甲烷-乙酸乙酯(50/50v/v)洗脱对此固体进行快速色谱提纯，得到0.62g棕色固体状的1-(4-氰甲基-1-氧代-茚满-2-基)-咪唑-2-羧酸乙酯。[质谱m/z309(M)+，236((M-CO2Et)+)，141((C6H9N2)+)，68((C3H4)+)]。
咪唑-2-羧酸乙酯可以如专利US 3,600,399中叙述来制备。
2-溴-4-(氰甲基)茚满-1-酮可以按照如下的方法制备在5℃下，向2.42g4-(氰甲基)茚满-1-酮在25ml二氯甲烷中的溶液里滴加0.72ml溴在5ml二氯甲烷中的溶液。3小时后，在接近22℃的温度下，将反应介质溶解于30ml盐水中搅拌然后倾析。用3×30ml盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并蒸发。如此得到3.22g淡黄色固体状的2-溴-4-(氰甲基)茚满-1-酮，[Rf＝0.36；硅胶薄层色谱提纯，洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(2/1 v/v)]。
4-(氰甲基)茚满-1-酮可以按照如下的方法制备在3ml亚硫酰氯和15ml二氯甲烷的溶液里加入3.78g3-(2-氰甲基-苯基)丙酸。在加入0.55ml二甲基甲酰胺后，将反应介质加热到30℃，历时4小时。蒸发介质得到橙色的油状物。将此油状物溶解于25ml的1，2-二氯乙烷中，然后在10℃下，在氩气气氛下将其滴加到8g氯化铝和35ml的1，2-二氯乙烷溶液中。在接近20℃的温度下反应18小时后，将反应介质倒入60g冰中。然后倾析溶液，用50ml二氯甲烷萃取水相。先后用100ml饱和碳酸氢钠水溶液和50ml水洗涤合并的有机相，然后用硫酸镁干燥和蒸发。在50ml甲基叔丁基醚中研制如此得到的固体残渣，并在烧结玻璃上过滤得到的悬浮液，用25ml甲基叔丁基醚淋洗，在20℃下减压干燥。如此得到2.42g淡黄色固体状4-(氰甲基)茚满-1-酮。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)；2.70(2H，m，CH2)，3.15(2H，m，CH2)，4.20(2H，s，CH2CN)，7.52(1H，t，J＝8Hz，CH芳烃)，7.67(1H，d，J＝8Hz，CH芳烃)，7.73(2H，d，J＝8Hz，CH芳烃)]。
3-(2-氰甲基-苯基)丙酸可以按照如下的方法制备在15.4g3-(2-氰甲基)肉桂酸在250ml水和83ml的1N碳酸钠中的溶液里加入1.5g10％的炭载钯。将此溶液在接近1.5bar压力下的氢气下，在接近20℃的温度下放置2小时45分钟。然后用纸过滤反应介质。加入80ml盐酸水溶液(1N)将滤液酸化至pH接近1。在烧结玻璃上过滤如此得到的沉淀，用2×75ml水洗涤，在接近60℃的温度下减压干燥。如此得到13.46g白色固体状3-(2-氰甲基-苯基)丙酸，直接用于下面的合成中。
3-(2-氰甲基)肉桂酸可以按照如下的方法制备在氮气气氛下的烧瓶中相继加入13ml2-溴苯基乙腈、47.5ml三丁胺、1.2g三-邻甲苯基膦、0.22g醋酸钯和8.6ml丙烯酸。在100℃下加热混合物18小时。在恢复到接近20℃的温度后，将反应介质溶解于150ml乙酸乙酯和220ml1N的盐酸中。搅拌以后，倾析反应介质，用150ml乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用2×200ml水洗涤，过滤和溶解于10.6g碳酸氢钠的300ml水的溶液中。搅拌1小时并倾析以后，用17.5ml12N的盐酸酸化水相。在烧结玻璃上过滤如此得到的沉淀，用2×100ml水洗涤，在接近20℃的温度下减压干燥。如此得到15.4g白色固体状3-(2-氰甲基)肉桂酸，直接用于以后的合成中。
实施例6
将2.15g1-[4-(乙氧羰基-甲基)-1-氧代-茚满-2-基]-2-乙氧羰基-咪唑-4-甲基膦酸二乙酯和3.23g醋酸铵在20ml醋酸中的溶液在沸腾下搅拌2小时，然后在重新加入1.4g醋酸铵后再搅拌7小时。将混合物冷却至接近20℃的温度，过滤分离固体。用总量20ml的醋酸洗涤2次，用总量60ml的无水乙醚洗涤3次，减压干燥。如此得到0.72g灰色粉末状9-乙氧羰基甲基-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-甲基膦酸二乙酯。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)；1.25(9H，m，3CH2)，3.40(2H，d，J＝19Hz，PCH2)，3.80(2H，s，CH2)，4.00(2H，s，CH2)，4.10(4H，m，2OCH2)，7.20(1H，d，J＝8Hz，CH芳烃)，7.40(1H，t，J＝8Hz，CH芳烃)，7.80(2H，m，CH芳烃和咪唑)]。
在沸腾下将0.7g9-乙氧羰基甲基-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-甲基膦酸二乙酯在18ml6N盐酸水溶液中搅拌16小时，然后冷却至接近20℃的温度。过滤分离固体，用总量60ml的蒸馏水洗涤3次，用总量80ml的丙酮洗涤4次，用总量120ml的无水乙醚洗涤4次，在60℃下减压干燥。如此得到0.4g淡黄色粉末状的9-羧甲基-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-甲基膦酸，熔点高于260℃。[在D2O+NaOD中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(250MHz)；3.05(2H，d，J＝19Hz，PCH2)，3.30(2H，s，CH2)，3.40(2H，s，CH2)，6.90(1H，d，J＝8Hz，CH芳烃)，7.22(1H，t，J＝8Hz，CH芳烃)，7.38(1H，d，J＝2Hz，CH咪唑)，7.50(1H，d，J＝8Hz，CH芳烃)]。
1-(4-乙氧羰基-甲基-1-氧代-茚满-2-基)-2-乙氧羰基-咪唑-4-甲基膦酸二乙酯可以按照如下的方法制备在1.95g2-乙氧羰基咪唑-4-甲基膦酸二乙酯在35ml丙酮中的溶液里加入4.5g碳酸钾。保持沸腾搅拌此悬浮液，然后在10分钟内滴加1.9g(2-溴-1-氧代-茚满-4-基)乙酸乙酯在10ml丙酮中的溶液。在搅拌2小时后，过滤沸腾的溶液，在40℃下减压浓缩滤液至干。在中性硅胶上用乙酸乙酯、随后用乙酸乙酯与甲醇的混合物(95-5 v/v)洗脱将得到的3.2g产物进行色谱提纯。合并含有所需产物的馏分，减压浓缩至干，如此得到2.15g1-[4-乙氧羰基-甲基-1-氧代-茚满-2-基]-2-乙氧羰基-咪唑-4-甲基膦酸二乙酯，熔点129℃。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(250MHz)；1.10～1.40(12H，m，4CH2)，3.25(2H，d，J＝19Hz，PCH2)，3.27～3.78(各1H，m，CH2)，3.90(2H，s，CH2CO)，4.00～4.30(8H，m，4OCH2)，5.90(1H，dd，J＝4和5Hz，NCH)，7.50(1H，d，J＝2Hz，CH咪唑)，7.55(1H，t，J＝8Hz，CH芳烃)，7.82(2H，d，J＝8Hz，CH芳烃)]。
实施例7在氩气气氛下，在1.03g1-[1-氧代-4-(2-氧代-2-苯基-乙氧羰基-甲基)-茚满-2-基]-咪唑-2，4-二羧酸二乙酯在7.2ml醋酸中的悬浮液里加入1.54g醋酸铵。将反应介质加热至回流4小时，趁热在烧结玻璃上过滤。用水洗涤得到的固体残渣2次，然后在60℃下减压干燥。如此得到0.4g灰色固体状的9-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，熔点高于260℃。
在接近100的温度下，加热0.4g 9-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯、12.5ml醋酸和2.5ml的6N盐酸的混合物24小时。趁热在烧结玻璃上过滤反应介质，用水洗涤得到的固体残渣三次，然后在60℃下减压干燥。如此得到0.23g白色固体状9-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，熔点高于260℃。[分析C24H17N5O3·3.96H2O·0.91C2H4O2，计算％C68.07，H4.05，N16.54；实测％C68.1，H4.1，N16.5]。
1-[1-氧代-4-(2-氧代-2-苯基-乙氧羰基-甲基)-茚满-2-基]-咪唑-2，4-二羧酸二乙酯可以按照如下的方法制备在氩气气氛下，在4.3g咪唑2，4-二羧酸二乙酯、1.1g碳酸钾和25ml丙酮的悬浮液中，滴加1.8g(2-溴-1-氧代-茚满-4-基)乙酸(2-氧代-2-苯基)乙酯在45ml丙酮中的溶液。在接近20℃的温度下搅拌24小时以后，在烧结玻璃上过滤反应介质，用水洗涤得到的固体3次，然后在60℃下减压干燥，如此得到2.63g乳白色固体状1-[1-氧代-4-(2-氧代-2-苯基-乙氧羰基-甲基)-茚满-2-基]-咪唑-2，4-二羧酸二乙酯，熔点180℃。
(2-溴-1-氧代-茚满-4-基)乙酸(2-氧代-2-苯基)乙酯可以按照如下的方法制备在12.5g(1-氧代-茚满-4-基)乙酸(2-氧代-2-苯基)乙酯在200ml醋酸中的溶液里加入0.8ml氢溴酸。在冷却到接近13℃的这种溶液中，在5分钟内滴加2.35ml溴。让反应介质恢复到接近20℃的温度，继续反应2小时。将此操作重复2次。合并这两种反应介质，倒入400g冰和400g水的混合物中，然后溶于1l乙醚中。浓缩有机相，将得到的棕色油状物溶解于500ml乙醚中。倾析以后，浓缩醚相，在二氧化硅柱子上用环己烷-甲醇(7/3 v/v)混合物洗脱进行色谱提纯。如此得到9.5g黄色油状物的(2-溴-1-氧代-茚满-4-基)乙酸(2-氧代-2-苯基)乙酯，直接用于后面的合成中。
(1-氧代-茚满-4-基)乙酸(2-氧代-2-苯基)乙酯可以按照如下的方法制备保持在接近20℃的温度下，在18g(1-氧代-茚满-4-基)乙酸、13.2ml三乙胺在190ml乙酸乙酯中的溶液里滴加18.92g溴乙酰苯在47ml乙酸乙酯中的溶液。在接近25℃的温度下搅拌反应介质22小时，然后在烧结玻璃上过滤。相继用200ml水、200ml5％的硫酸水溶液、200ml5％的碳酸氢钠水溶液和200ml盐水洗涤得到的溶液。在浓缩有机相之后，得到可迅速结晶的黄色油状物。用蒸馏水研磨此固体，然后在60℃下减压干燥。如此得到25g黄色固体状(1-氧代-茚满-4-基)乙酸(2-氧代-2-苯基)乙酯。
实施例8在0.04g10％的炭载钯存在下，在接近40℃的温度和接近5bar的压力下，将0.8g(E)-3-(9-羧甲基-4-氧代-5，10-二氢咪唑并-[1，2-a]茚并-[1，2-e]吡嗪-2-基)丙烯酸在18ml0.32N氢氧化钠水溶液中的溶液加氢12小时。过滤反应介质，然后用1N的盐酸酸化至pH＝3。先用2×5ml蒸馏水，然后用2×5ml丙酮洗涤出现的沉淀，最后在接近60℃下真空(1mmHg，0.13kPa)干燥。得到0.4g淡黄色固体状的3-(9-羧甲基-4-氧代-5，10-二氢咪唑并-[1，2-a]茚并-[1，2-e]吡嗪-2-基)丙酸，熔点高于260℃。[分析C18H15N3O5·1.3H2O，计算％C61.19，H4.28，N11.89，O22.64；实测％C60.8，H4.4，N12.0，O22.1]。
实施例9回流加热0.3g(E)-4-(2-乙氧羰基乙烯基)-1-(4-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚满-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯、7ml醋酸和5g醋酸铵的混合物1小时。在反应混合物中加入7ml蒸馏水，过滤分离不溶物，用2×5ml蒸馏水，然后用2×5ml丙酮洗涤。在大约20℃进行真空(1mmHg，0.13kPa)干燥后，得到0.15g棕色固体状(E)-3-(9-羧甲基-4-氧代-5，10-二氢-咪唑并-[1，2-a]茚并-[1，2-e]吡嗪-2-基)丙烯酸乙酯，熔点高于260℃。直接用于后面的合成中。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(250MHz)；1.22(3H，t，J＝6Hz，CH2)，1.30(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3.87(2H，s，CH2)，4.00(2H，s，CH2)，4.15(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，4.25(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，4.25(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，6.70(1H，d，J＝16Hz，CH乙烯基)，7.28(1H，d，J＝7Hz，CH芳烃)7.42(1H，t，J＝7Hz，CH芳烃)，7.70(1H，d，J＝16Hz，CH乙烯基)，7.84(1H，d，J＝7Hz，CH芳烃)，8.40(1H，s，CH咪唑)，12.00(1H，宽s，NHCO)]。
回流加热1.45g(E)-3-(9-羧甲基-4-氧代-5，10-二氢咪唑并-[1，2-a]茚并-[1，2-e]吡嗪-2-基)丙烯酸乙酯、19ml浓盐酸和78ml醋酸的混合物48小时。过滤反应混合物，先后用2×20ml蒸馏水和2×10ml丙酮洗涤固体，最后在大约60℃下真空(1mmHg，0.13kPa)干燥。得到0.94g淡黄色固体状的(E)-3-(9-羧甲基-4-氧代-5，10-二氢咪唑并-[1，2-a]茚并-[1，2-e]吡嗪-2-基)丙烯酸，熔点高于260℃。[分析C18H13N3O5·0.89HCl·0.91H2O，计算％C61.54，H3.73，N11.96，O22.77；实测％C61.8，H3.4，N11.9]。
(E)-4-(2-乙氧羰基乙烯基)-1-(7-乙氧羰基甲基-3-氧代-茚满-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯可以按照如下的方法制备在氩气覆盖下，回流加热0.3g(E)-4(5)-(2-乙氧羰基乙烯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯、6ml丙酮和0.86g碳酸钾的混合物。这时加入0.37g(2-溴-1-氧代-茚满-4-基)-乙酸乙酯在4ml丙酮中的溶液，继续回流1小时。过滤反应介质，在旋转蒸发器上蒸发滤液，得到0.5g黑色漆状物，在二氧化硅柱子上用二氯甲烷-甲醇混合物(99.5-0.5 v/v)洗脱将其色谱提纯。如此得到0.2g棕色奶油夹心烤蛋白状(E)-4-(2-乙氧羰基乙烯基)-1-(7-乙氧羰基甲基-3-氧代-茚满-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯，熔点53℃。直接用于后面的合成中。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)；1.18(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1.22(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1.30(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3.35～3.82(各1H，分别dd，J＝17和4Hz，以及dd，J＝6Hz，PhCH2)，3.90(2H，s，CH2CO)，4.20(6H，m，3OCH2)，5.92(1H，dd，J＝6和4Hz，CHN)，6.55(1H，d，J＝16Hz，CH乙烯基)，7.58(1H，t，J＝7Hz，CH芳烃)，7.60(1H，d，J＝16Hz，CH乙烯基)7.75(2H，d，J＝7Hz，2CH芳烃)，8.05(1H，s，CH咪唑)]。
实施例10回流加热0.6g1-[7-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-氧代-茚满-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、18ml醋酸和9.4g醋酸铵的混合物3小时。在反应混合物中加入20ml蒸馏水，过滤分离不溶物，先后用2×5ml蒸馏水和2×5ml丙酮洗涤。在接近20℃下真空(1mmHg，0.13kPa)干燥后，得到0.26g棕色固体状9-(二乙氧基磷酰基甲基)-4-氧代-5，10-二氢-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，熔点高于260℃。直接用于后面的合成过程。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)；1.15(6H，t，J＝6Hz，2CH3)，1.35(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3.35(2H，d，J＝22Hz，PCH2)，3.98(4H，q，J＝6Hz，2OCH2)，4.10(2H，s，CH2)，4.35(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，7.25(1H，d，J＝7Hz，CH芳烃)，7.40(1H，t，J＝7Hz，CH芳烃)，7.80(1H，d，J＝7Hz，CH芳烃)，8.65(1H，s，CH咪唑)，12.50(1H，宽s，NHCO)]。
回流加热0.6g9-(二乙氧基磷酰基甲基)-4-氧代-5，10-二氢-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯、30ml30％的氢溴酸醋酸溶液和10ml蒸馏水的混合物2小时。过滤反应混合物，先后用3×20ml蒸馏水和2×10ml丙酮洗涤固体，然后在接近40℃下真空(1mmHg，0.13kPa)干燥。得到0.3g淡黄色固体状的4-氧代-9-膦酰甲基-5，10-二氢-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，熔点高于260℃。[分析C15H12N3O6P·0.09HBr·0.38HCl·1.54H2O，计算％C49.87，H3.3，N11.63，O26.57，P8.57；实测％C49.8，H3.4，Cl，N11.1]。
1-[7-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-氧代-茚满-2-基]咪唑-2，4-二羧酸乙酯可以按照如下的方法制备在氩气覆盖下，回流加热0.3g1H-咪唑-2，4(5)-二羧酸乙酯、20ml丙酮和0.59g碳酸钾的混合物。这时加入1.0g2-溴-1-氧代-茚满-4-基甲基膦酸二乙酯在10ml丙酮中的溶液，继续回流2小时。过滤反应介质，在旋转蒸发器上蒸发滤液。在二氧化硅柱子上用乙酸乙酯-丙酮(95-5v/v)混合物洗脱对蒸发残渣进行色谱提纯。如此得到0.76g黄色油状1-[7-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-氧代-茚满-2-基]咪唑-2，4-二羧酸乙酯。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(250MHz)；1.20(9H，m，3CH3)，1.35(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3.40(3H，m，HCH和PCH2)，3.80～4.40(9H，m，HCH和4OCH2)，5.90(1H，ddJ＝5和8Hz，NCH)，7.55(1H，t，J＝7Hz，CH芳烃)，7.70(1H，m，CH芳烃)，8.40(1H，s，CH咪唑)]。
2-溴-1-氧代-茚满-4-基甲基膦酸二乙酯可以按照如下的方法制备在接近50℃的温度下加热0.37g1-氧代-茚满-4-基甲基膦酸二乙酯和0.5g过溴化吡啶鎓一水合物在5ml丙酮的混合物1小时30分钟。在旋转蒸发器上浓缩反应介质。将蒸发残渣溶解于20ml乙醚中，用2×10ml蒸馏水洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上浓缩。得到0.46g黄色油状2-溴-1-氧代-茚满-4-基甲基膦酸二乙酯。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(250MHz)；1.20(6H，m，2CH3)，3.40～3.90(各1H，m，CH2)，3.48(2H，d，J＝15Hz，PCH2)，4.00(4H，m，OCH2)，5.10(1H，dd，J＝6和2Hz，CHBr)，7.50(1H，t，J＝7Hz，CH芳烃)，7.70(2H，d，J＝7Hz，2CH芳烃)]。
1-氧代-茚满-4-基甲基膦酸二乙酯可以按照如下的方法制备回流加热0.5g4-(溴甲基)茚满-1-酮、0.9g磷酸三乙酯和5ml二甲苯5小时。在旋转蒸发器上浓缩反应介质，然后在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯-石油醚(85-15v/v)洗脱，将残渣进行色谱提纯。得到0.4g无色油状的1-氧代-茚满-4-基甲基膦酸二乙酯。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)；1.20(6H，t，J＝6Hz，2CH3)，2.70(2H，m，CH2CO)，3.20(2H，m，CH2)，3.38(2H，d，J＝22，PCH2)，4.00(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，7.45(1H，t，J＝7Hz，CH芳烃)，7.60(2H，m，2CH芳烃)]。
4-(溴甲基)茚满-1-酮可以按照《农业生物化学》(Agric.Biol.Chem.)43(7)，1365-73(1978)进行制备。
实施例11向2.9g1-(4-乙酯基甲基-1-氧代-茚满-2-基)-4-(4-乙酯基苯基)咪唑-2-羧酸乙酯在25ml醋酸中的溶液里加入4.38g醋酸铵，在沸腾下搅拌混合物2小时，然后在加入1g醋酸铵之后再搅拌2小时。在冷却到60℃以后，过滤分离不溶物，用总量45ml的醋酸洗涤3次，用总量90ml的乙醚洗涤3次，并在60℃下进行减压(0.5mmHg，0.07kPa)干燥。如此得到1.8g淡黄色固体状的2-(4-乙酯基苯基)-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-乙酸乙酯，熔点高于260℃，分解。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)；1.20(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1.35(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3.85(2H，s，CH2CO)，4.00(2H，s，CH2)，4.12(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，4.35(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，7.25(1H，d，J＝7Hz，CH芳烃)，7.40(1H，t，J＝7Hz，CH芳烃)，7.85(1H，d，J＝7Hz，CH芳烃)，8.05和8.15(各2H，d，J＝7Hz，PhCO2H)，8.70(1H，s，CH咪唑)，12.10(1H，s，NHCO)]。
将搅拌着的1.7g2-(4-乙酯基苯基)-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-乙酸乙酯在40ml的6N盐酸水溶液中的悬浮液保持沸腾24小时。冷却以后，过滤分离不溶物，用总量60ml的蒸馏水洗涤3次，在45℃下减压(0.5mmHg，0.07kPa)干燥。将1.4g如此得到的产物(总共得到1.46g)溶解于15ml的1N碳酸钠水溶液中，在20℃下搅拌溶液16小时。在加入10ml蒸馏水后，用10N的盐酸水溶液酸化溶液。过滤分离出现的不溶物，用总量30ml的蒸馏水洗涤3次，用总量30ml的丙酮洗涤3次，在60℃下减压(0.5mmHg，0.07kPa)干燥。如此得到1.2g淡黄色固体状的2-(4-羧基苯基)-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-乙酸盐酸盐，熔点高于260℃，分解。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)；3.75(2H，s，CH2CO)，4.00(2H，s，CH2)，7.25(1H，d，J＝7Hz，CH芳烃)，7.40(1H，t，J＝7Hz，CH芳烃)，7.80(1H，d，J＝7Hz，CH芳烃)，8.05和8.15(各2H，d，J＝7Hz，PhCO2Et)，8.70(1H，s，CH芳烃)，12.50(1H，s，NHCO)]。
1-(4-乙酯基甲基-1-氧代-茚满-2-基)-4-(4-乙酯基苯基)咪唑-2-羧酸乙酯可以按照如下的方法制备在1.87g4(5)-(4-乙酯基-苯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯在50ml丙酮中的溶液里加入4.48g碳酸钾。将搅拌着的混合物加热至沸腾，然后在5分钟内滴加2.07g(2-溴-1-氧代-茚满-4-基)乙酸乙酯在15ml丙酮中的溶液。继续在沸腾下搅拌3小时，冷却到20℃以后，滤除不溶物，在40℃下将滤液减压(15mmHg，2kPa)浓缩至干。在中性硅胶柱子上用乙酸乙酯洗脱将得到的产物进行色谱提纯。如此得到2.9g棕色透明奶油夹心烤蛋白状的1-(4-乙酯基甲基-1-氧代-茚满-2-基)-4-(4-乙酯基苯基)咪唑-2-羧酸乙酯(Rf＝0.8；硅胶薄层色谱，洗脱剂乙酸乙酯)。
实施例12将2-(3-氰基苯基)-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-乙酸乙酯在50ml浓盐酸水溶液中的悬浮液在搅拌下保持沸腾48小时。冷却后，过滤分离不溶物，用总量30ml蒸馏水洗涤3次，在60℃下减压(0.5mmHg，0.07kPa)干燥。如此得到0.8g淡黄色粉末状的2-(3-羧基苯基)-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-乙酸盐酸盐，在260℃以上不熔分解。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)；3.80(2H，s，CH2CO)，4.00(2H，s，CH2)，7.30(1H，d，J＝7Hz，CH芳烃)，7.40(1H，t，J＝6Hz，CH芳烃)，7.65(1H，t，J＝6Hz，CH芳烃)，7.88(1H，d，J＝7Hz，CH芳烃)，8.00和8.25(各1H，d，J＝6Hz，2CH芳烃)，8.62和8.88(各1H，s，2CH芳烃)，12.80(1H，s，NHCO)]。
2-(3-氰基苯基)-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-乙酸乙酯可以按照如下的方法制备在4.8g1-(4-乙酯基甲基-1-氧代-茚满-2-基)-4-(3-氰基苯基)-咪唑-2-羧酸乙酯在50ml醋酸中的溶液里加入8.08g醋酸铵，在沸腾下搅拌混合物3小时，然后在加入2.4g醋酸铵之后再搅拌2小时。冷却到20℃之后，过滤分离不溶物，用总量20ml的醋酸洗涤2次，用总量60ml的乙醚洗涤3次，在50℃下减压(0.5mmHg，0.07kPa)干燥。如此得到2.76g灰色粉末状的2-(3-氰基苯基)-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-乙酸乙酯，在260℃以上不熔分解。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)；1.20(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3.87(2H，s，CH2CO)，4.00(2H，s，CH2)，4.13(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，7.25(1H，d，J＝7Hz，CH芳烃)，7.40和7.70(各1H，t，J＝7Hz，2CH芳烃)，7.80(2H，d，J＝7Hz，2CH芳烃)，8.33(1H，d，J＝7Hz，CH芳烃)，8.42(1H，s，CH芳烃)，8.72(1H，s，CH咪唑)]。
1-(4-乙酯基甲基-1-氧代-茚满-2-基)-4-(3-氰基苯基)-咪唑-2-羧酸乙酯可以按照如下的方法制备在3.32g4(5)-(3-氰基苯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯在100ml丙酮的溶液里加入8.97g碳酸钾。将搅拌着的混合物加热至沸腾，然后在5分钟内滴加4.15g(2-溴-1-氧代-茚满-4-基)乙酸乙酯在30ml丙酮中的溶液。在沸腾下继续搅拌4小时，趁热滤除不溶物，在40℃减压(15mmHg，2kPa)浓缩至干。在中性硅胶柱上用乙酸乙酯洗脱将得到的产物进行色谱提纯。如此得到4.86g棕色奶油夹心烤蛋白状1-(4-乙酯基甲基-1-氧代-茚满-2-基)-4-(3-氰基苯基)-咪唑-2-羧酸乙酯。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)；1.15(6H，t，J＝6Hz，CH3)，3.30和3.80(各1H，m，CH2)，3.85(2H，s，CH2CO)，4.05～4.30(4H，m，2OCH2)，5.95(1H，m，NCH)，7.50～7.90(5H，m，5CH芳烃)，8.20(1H，d，J＝6Hz，CH芳烃)，8.25(1H，s，CH芳烃)，8.30(1H，s，H咪唑)]。
4(5)-(3-氰基苯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯可以按照如下的方法制备在20℃下在10分钟内，向3.45g硫代草氨酸乙酯在130ml二氯甲烷中的溶液里滴加7.4g四氟硼酸三乙氧鎓在25ml二氯甲烷中的溶液。在接近20℃的温度下搅拌混合物16小时，然后在45℃下减压(15mmHg，2kPa)浓缩至干。将得到的产物(8.9g)溶解于25ml醋酸中，加入5.1g3-氨基乙酰基-苄腈盐酸盐，然后加入4.26g无水醋酸钠。在95℃下搅拌混合物3小时30分钟，然后在50℃下减压(15mmHg，2kPa)浓缩至干。将得到的产物二次悬浮于总量100ml二氯甲烷中，过滤后，于50℃减压(15mmHg，2kPa)浓缩合并的滤液至干，产物溶解于300ml沸腾的乙酸乙酯中，趁热过滤溶液后，冷却并在接近5℃的温度下保存1小时，过滤分离出现的结晶并干燥。如此得到3.3g4(5)-(3-氰基苯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯，熔点176℃。
3-氨基乙酰基-苄腈盐酸盐可以按照在欧洲专利52422中叙述的方法制备。
实施例13在2.15g1-(4-乙酯基甲基-1-氧代-茚满-2-基)-4-(2-乙酯基苯基)咪唑-2-羧酸乙酯在25ml醋酸中的溶液里加入3.07g醋酸铵，在沸腾下搅拌混合物4小时30分钟，然后在50℃下减压(15mmHg，2kPa)浓缩至干。将得到的产物溶解于100ml二氯甲烷中，用总量150ml的蒸馏水洗涤溶液3次，用无水硫酸钠干燥，在50℃下减压(15mmHg，2kPa)浓缩至干。将得到的产物用总量200ml的乙醚洗涤4次，在60℃下减压(0.5mmHg，0.07kPa)干燥。如此得到1.4g灰色粉末状的2-(2-乙酯基苯基)-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-乙酸乙酯，在260℃以上不熔分解。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(250MHz)；1.15(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1.25(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3.87(2H，s，CH2CO)，4.00(2H，s，CH2)，4.15(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，4.27(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，7.25(1H，d，J＝7Hz，CH芳烃)，7.42和7.50(各1H，t，J＝7Hz，2CH芳烃)，7.65(2H，m，2CH芳烃)，7.85(2H，m，2CH芳烃)，8.30(1H，s，CH咪唑)，12.50(1H，s，NHCO)]。
将1.3g2-(2-乙酯基苯基)-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-乙酸乙酯在45ml12N盐酸水溶液中的溶液保持在沸腾下64小时。冷却后，过滤分离不溶物，用总量45ml的蒸馏水洗涤3次，在45℃下减压(0.5mmHg，0.07kPa)干燥。如此得到0.9g深灰色固体状的2-(2-乙酯基苯基)-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-乙酸盐酸盐，在260℃以上不熔分解。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(250MHz)；3.75(2H，s，CH2)，4.05(2H，s，CH2)，7.25(1H，d，J＝7Hz，CH芳烃)，7.40(1H，t，J＝7Hz，CH芳烃)，7.50～8.10(5H，m，5CH芳烃)，8.45(1H，s，CH咪唑)，13.00(1H，宽s，NHCO)]。
1-(4-乙酯基甲基-1-氧代-茚满-2-基)-4-(2-乙酯基苯基)咪唑-2-羧酸乙酯可以按照如下的方法制备在1.55g4(5)-(2-乙酯基苯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯在50ml丙酮中的溶液里加入4.14g碳酸钾。在搅拌下加热混合物至沸腾，然后在5分钟内滴加1.8g(2-溴-1-氧代-茚满-4-基)乙酸乙酯在15ml丙酮中的溶液。继续在沸腾下搅拌3小时30分钟，在冷却到20℃以后，滤除不溶物，在40℃下减压(15mmHg，2kPa)浓缩滤液至干。在中性硅胶柱上用二氯甲烷-乙酸乙酯(80-20 v/v)混合物洗脱将得到的产物进行色谱提纯。如此得到2.28g橙色粘稠的油状物1-(4-乙酯基甲基-1-氧代-茚满-2-基)-4-(2-乙酯基苯基)咪唑-2-羧酸乙酯。[在DMSO-d6中的1H核磁共振谱，T＝300K，δ单位ppm(300MHz)；1.10(9H，m，3CH3)，3.30和3.75(各1H，m，CH2)，3.80(2H，s，CH2CO)，4.00～4.30(6H，m，3OCH2)，5.85(1H，m，CH)，7.30～7.70(7H，m，7CH芳烃)，7.85(1H，s，H咪唑)]。
实施例14在搅拌下，在2.1g2-(2，4-二乙氧羰基-咪唑-1-基)-4-苯磺酰氨基羰基甲基-茚满-1-酮和55ml醋酸的溶液里加入3g醋酸铵。将反应介质加热到沸腾，历时3小时，然后冷却并倒入到60g冰和60ml蒸馏水的混合物中。用烧结玻璃过滤如此得到的悬浮液，用20ml水、10ml丙酮洗涤两次，在53℃下减压干燥。如此得到0.92g灰色固体状的9-苯磺酰氨基羰基甲基-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，熔点高于260℃。[分析C24H20N4O6S，计算％C58.53，H4.09，N11.38，S6.54；实测％C58.3，H4.1，N11.5，S6.9]。
在0.6g9-苯磺酰氨基羰基甲基-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯在60ml二噁烷和1.8ml蒸馏水的悬浮液中滴加5ml1N的碳酸钠水溶液。在搅拌下保持反应介质20小时，用烧结玻璃过滤，用10ml二噁烷洗涤如此得到的固体2次，在空气中干燥，然后溶解于20ml蒸馏水中。在此溶液中加入0.1g骨碳，用纸过滤后，用3.5ml1N的盐酸将滤液酸化至pH接近3～4。让其在接近20℃下放置后，用烧结玻璃过滤悬浮液。用10ml水和10ml丙酮洗涤如此得到的固体3次，然后在50℃下减压干燥。如此得到0.28g淡黄色固体。在48℃下减压浓缩滤液，得到0.07g白色固体。将这两种固体悬浮在35ml二噁烷和1ml蒸馏水中，保持20℃的温度下，向其中滴加2.5ml1N的碳酸钠。搅拌18小时以后，用烧结玻璃过滤反应介质，用10ml二噁烷洗涤得到的固体2次，在空气中干燥，然后溶解于10ml蒸馏水中。在此溶液中加入2.1ml1N的盐酸，同时保持温度在20℃。在放置搅拌3小时后，用烧结玻璃过滤悬浮液，用5ml蒸馏水洗涤2次，在50℃下减压干燥。如此得到0.28g淡黄色固体状9-苯磺酰氨基羰基甲基-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，熔点高于260℃。[分析C22H16N4O6S·1.94H2O，计算％C56.90，H3.47，N12.06，S6.90；实测％C56.4，H2.8，N11.9，S6.6]。
2-(2，4-二乙氧羰基-咪唑-1-基)-4-苯磺酰氨基羰基甲基-茚满-1-酮可以按照如下的方法制备一方面，在2.4g1-[4-(羧甲基)-1-氧代-茚满-2-基]-咪唑-2，4-二羧酸二乙酯在25ml四氢呋喃中的悬浮液里分批加入1.95g1，1’-羰基二咪唑，在接近20℃的温度下，反应介质保持搅拌1小时30分钟。如此得到溶液A。另一方面，在氩气气氛下，在冷却到0℃的0.36g80％的氢化钠和5ml四氢呋喃的悬浮液中滴加1.9g苯磺酰胺在15ml四氢呋喃中的溶液。这时，将反应介质升温到接近20℃的温度，搅拌1小时。将此介质重新冷却到0℃，此时保持0℃的温度滴加溶液A。在此温度下将反应介质在搅拌下放置15分钟，然后将温度升至接近20℃的温度，搅拌2小时。将反应介质倒入100g冰和100ml水的混合物中，两次用100ml二氯甲烷溶解。用4ml醋酸将水相酸化至pH接近4。用100ml二氯甲烷萃取三次。合并有机相用100ml蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，用纸过滤，并在45℃下减压浓缩。在二氧化硅上用乙酸乙酯作为洗脱剂将如此得到的固体残渣进行色谱提纯。如此得到2.1g乳白色固体状的2-(2，4-二乙氧羰基-咪唑-1-基)-4-苯磺酰氨基羰基甲基-茚满-1-酮，直接用于后面的合成中。
1-[4-(羧甲基)-1-氧代-茚满-2-基]-咪唑-2，4-二羧酸二乙酯可以按照如下的方法制备在75ml6.5N盐酸二噁烷溶液中分批加入6.5g1-[4-(叔丁氧羰基甲基)-1-氧代-茚满-2-基]-咪唑-2，4-二羧酸二乙酯，在接近20℃的温度下保持搅拌1小时。在43℃下减压浓缩反应介质，在150ml乙醚存在下搅拌如此得到的油状残渣2小时。用烧结玻璃过滤如此得到的悬浮液，用25ml乙醚洗涤2次，用空气干燥。如此得到5.1g乳白色固体状1-[4-(羧甲基)-1-氧代-茚满-2-基]-咪唑-2，4-二羧酸二乙酯，熔点180℃。
1-[4-(叔丁氧羰基甲基)-1-氧代-茚满-2-基]-咪唑-2，4-二羧酸二乙酯可以按照如下的方法制备在搅拌下回流加热3.1g咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、11g碳酸钾和90ml丙酮的悬浮液。这时在10分钟内滴加5.2g(2-溴-1-氧代-茚满-4-基)乙酸叔丁基酯在60ml丙酮中的溶液。回流搅拌4小时后，将反应介质冷却，在40℃下减压浓缩。然后将如此得到的棕色固体残渣溶解于600ml蒸馏水和600ml二氯甲烷。倾析以后，用600ml二氯甲烷两次萃取水相。合并有机相，用600ml蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，用纸过滤，在35℃下减压浓缩。如此得到6.6g浅栗色固体状的1-[4-(叔丁氧羰基甲基)-1-氧代-茚满-2-基]-咪唑-2，4-二羧酸二乙酯，熔点175℃。
(2-溴-1-氧代-茚满-4-基)乙酸叔丁基酯可以按照如下的方法制备在80℃和搅拌下，加热9.6g(2-溴-1-氧代-茚满-4-基)乙酸在175ml甲苯中的悬浮液直至溶解为止。在此温度下，在10分钟内滴加31ml的N，N-二甲基甲酰胺-二叔丁基乙缩醛，保持搅拌15分钟。冷却之后，将反应介质倒入700ml蒸馏水中，加入480ml乙酸乙酯。在倾析之后，用300ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相2次，然后用300ml蒸馏水洗涤2次。用硫酸镁干燥有机相，在纸上过滤，和在40℃下减压浓缩。在二氧化硅柱子上用二氯甲烷作为洗脱剂将如此得到的残渣进行色谱提纯。如此得到4.2g黄色固体状的(2-溴-1-氧代-茚满-4-基)乙酸叔丁基酯，熔点64℃。
(2-溴-1-氧代-茚满-4-基)乙酸可以按照如下的方法制备在38g(1-氧代-茚满-4-基)乙酸在800ml醋酸中的溶液里加入4ml47％的氢溴酸。将此溶液冷却至接近15℃的温度，在10分钟内滴加11ml溴，然后在搅拌下在1小时内保持反应介质的温度接近15℃。让反应介质的温度恢复到接近20℃，继续反应2小时。将反应介质倒入800ml冰和800ml水的混合物中，然后用烧结玻璃过滤。将过滤液三次用800ml二氯甲烷萃取，合并有机相用800ml蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，用纸过滤，在50℃下减压浓缩。将如此得到的固体在240ml二异丙基醚中研制，用烧结玻璃过滤并空气干燥，如此得到45.4g乳白色固体状(2-溴-1-氧代-茚满-4-基)乙酸，熔点120℃。
实施例159-甲基磺酰氨基羰基甲基-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]-茚并[1，2-e]-吡嗪-2-羧酸乙酯可以按照如下的方法得到在1.45g2-(2，4-二乙氧羰基-咪唑-1-基)-4-甲基磺酰氨基甲基-茚满-1-酮和50ml醋酸的溶液里搅拌加入2.34g醋酸铵。将反应介质保持沸腾4小时，然后冷却和用烧结玻璃过滤。固体残渣用15ml醋酸洗涤2次，用25ml水洗涤2次，用25ml丙酮洗涤，在60℃下减压干燥。如此得到0.8g淡黄色固体状9-甲基磺酰氨基羰基甲基-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]-茚并[1，2-e]-吡嗪-2-羧酸乙酯，熔点高于260℃(Rf＝0.38，在硅胶上进行薄层色谱，洗脱剂氯仿/甲醇/氨12/6/1)。
9-甲基磺酰氨基羰基甲基-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]-茚并[1，2-e]-吡嗪-2-羧酸可以按照如下的方法得到在0.48g9-甲基磺酰氨基羰基甲基-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]-茚并[1，2-e]-吡嗪-2-羧酸乙酯、45ml二噁烷和1.3ml蒸馏水的溶液里滴加4.4ml1N的碳酸钠溶液。将反应介质保持搅拌20小时，用烧结玻璃过滤，将如此得到的固体用20ml二噁烷洗涤2次，空气干燥，然后在60℃被置于减压条件下。如此得到0.46g玫瑰色固体状的呈二钠盐形式的9-甲基磺酰氨基羰基甲基-4-氧代-4，5-二氢-10H-咪唑并[1，2-a]-茚并[1，2-e]-吡嗪-2-羧酸，熔点高于260℃。[分析C17H12N4O6SNa2·6.21H2O·0.49 C4H8O2，计算％C45.75，H2.71，N12.55，S7.18；实测％C45.7，H2.3，N12.5，S7.2]。
2-(2，4-二乙氧羰基-咪唑-1-基)-4-甲基磺酰氨基羰基甲基-茚满-1-酮可以按照如下的方法得到在2.6g1-[4-(羧甲基)-1-氧代-茚满-2-基]-咪唑-2，4-二羧酸二乙酯在65ml四氢呋喃中的悬浮液里分批加入1.61g1，1’-羰基二咪唑，在接近20℃的温度下搅拌反应介质30分钟，然后回流30分钟。在恢复到接近20℃的温度后，向反应介质加入0.61g甲磺酰胺，10分钟以后，加入0.98g1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯在25ml四氢呋喃中的溶液。保持搅拌18小时，然后将反应介质倒入433ml1N的盐酸中。在得到的溶液里加入220ml乙酸乙酯，用110ml乙酸乙酯萃取水相3次。合并有机相，用110ml蒸馏水洗涤，用硫酸钠干燥，在纸上过滤，在40℃减压浓缩。在二氧化硅柱子上用二氯甲烷-甲醇(9-1 v/v)混合物作为洗脱剂洗脱将如此得到的固体残渣进行色谱提纯。如此得到1.45g灰玫瑰色奶油夹心烤蛋白状的2-(2，4-二乙氧羰基-咪唑-1-基)-4-甲基磺酰氨基羰基甲基-茚满-1-酮，熔点接近139℃(糊状)。
本发明的药物由通式(I)的化合物或这种化合物的盐，以纯态或者组合物的形式构成，在组合物中，该化合物与各种其它可药用化合物一起使用，这些化合物可以是惰性的，也可以是有生理活性的。本发明的药物可以通过口服、非肠道、直肠或局部给药的方式使用。
作为口服的固体组合物，可以使用片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊、扁胶囊)或粒剂。在这些组合物中，本发明的主要活性物在氩气流下与一种或几种惰性稀释剂比如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅粉混合。这些组合物还可以含有其它物质，比如，一种或几种润滑剂，像硬脂酸镁或滑石粉、着色剂、涂层(糖衣)或表层涂料。
作为口服的液体组合物，可以使用溶液、悬浮液、乳液、糖浆和含有惰性稀释剂如水、乙醇、甘油、植物油或石蜡油的可药用酏剂。这些组合物可以含有稀释剂以外的其它物质，比如浸湿剂、甜味剂、增稠剂、芳香剂或稳定剂。
供肠道外给药的灭菌组合物优选可以是水溶液或非水溶液、悬浮液或乳液。作为溶剂或载体，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油特别是橄榄油、可注射的有机酯，比如油酸乙酯或其它适宜的有机溶剂。这些组合物也可以含有助剂，特别是浸湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。可以使用许多方法进行灭菌，比如灭菌过滤、与灭菌剂组合物一起使用、辐照或加热。也可以制备成灭菌的固体组合物的形式，可以在使用前将其溶解于灭菌水或其它可注射的灭菌介质中。
用于直肠给药的组合物是锭剂或直肠胶囊，它们除了活性化合物以外还含有赋形剂，比如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
局部给药组合物可以是例如乳脂、洗剂、洗眼剂、漱口剂、滴鼻剂或气雾剂。
在人体治疗方面，本发明化合物特别适用于治疗和/或预防需要服用AMPA受体拮抗剂或者NMDA受体拮抗剂的疾病。这些化合物特别适用于治疗或预防各种缺血，特别是脑缺血、由于缺氧造成的影响、神经变性疾病、亨廷顿氏舞蹈病、早老性痴呆和其它痴呆症、肌萎缩性侧支硬化或其它运动神经原疾病、橄榄体脑桥小脑萎缩、震颤麻痹症、对于癫痫和/或惊厥发作、脑或脊髓创伤、与内耳或视网膜变性有关的创伤、耳鸣、焦虑、抑郁、精神分裂症、图雷特综合症、肝性脑病、睡眠紊乱症、注意力缺乏症、由于止痛药、消炎药、抗厌食药、抗扁头痛药、止吐药造成的激素调节紊乱(HG或Hl分泌过量、皮质甾酮分泌过量)以及用于治疗由于神经毒素或其它NMDA或AMPA受体增效物质引起的中毒，以及与病毒性疾病有关的神经病学紊乱，如脑膜炎和病毒性脑炎、SIDA、狂犬病、麻疹和破伤风，用于预防、耐受和依存解除药物、戒酒的症状和制止鸦片、巴比妥类药物、安非它明和苯并氮杂卓类药物的适应和依存症，用于治疗与线粒体异常有关的缺损，比如线粒体病、勒贝尔(leber)综合症、威尼克(Wernicke)脑病、RETT综合症、高胱氨酸血症、高脯氨酸血症、羟丁基-氨基酸尿症、铅性脑病(慢性铅中毒)和亚硫酸盐氧化酶缺乏。
剂量按照所研究的效果、治疗时间和给药途径不同而不同；一般成人口服量每天10～100mg，单位剂量为5～50mg活性物。
一般说来，医生将根据被治疗主体的年龄、体重或各种其它的适当因素决定适当的剂量。
下面的实施例用来说明本发明的组合物实施例A′按照传统的技术制备具有如下组成的剂量为50mg活性物的胶囊-通式(I)的化合物 50mg-纤维素18mg-乳糖 55mg-胶体二氧化硅 1mg-羧甲基淀粉钠 10mg-滑石粉10mg-硬脂酸镁 1mg实施例B′按照传统的技术制备具有如下组成的剂量为50mg活性物的片剂-通式(I)化合物 50mg-乳糖104mg-纤维素 40mg-聚乙烯吡咯烷酮 10mg-羧甲基淀粉钠22mg-滑石粉 10mg-硬脂酸镁2mg-胶体二氧化硅2mg-羟甲基纤维素、甘油、二氧化钛的混合物(72/3.5/24.5)加足到一片成品245mg实施例C′制备具有如下组成，含有10mg活性物的注射液-通式(I)化合物 10mg-苯甲酸 80mg-苯甲醇 0.06ml-苯甲酸钠80mg-95％的乙醇 0.4ml-氢氧化钠24mg-丙二醇 1.6ml-水 加足到4ml
权利要求
1.通式(I)的化合物、其异构体、外消旋体、对映体、非对映体及其盐
其中R表示氢原子，或者-COOH、-alk-COOH、-PO3H2、-CH2-PO3H2、-CH＝CH-COOH或者羧基取代的苯基，R1表示-alk-CN、-alk-COOH、-alk-Het、-alk-PO3H2或者-alk-CO-NH-SO2R2，R2表示烷基或苯基，alk表示烷基，Het表示含有1～9个碳原子和一个或几个选自O、S、N的杂原子的饱和或不饱和单杂环或多杂环，该杂环可视具体情况而定被一个或几个烷基、苯基或苯基烷基取代，条件是当R表示氢原子或-COOH或-PO3H2基时，R1不能表示-alk-COOH，条件是，烷基的直链或分支链含有1～6个碳原子。
2.按照权利要求1的通式(I)的化合物，其中取代基R1处在-8位或-9位。
3.按照权利要求1的通式(I)的化合物，其中Het表示环状的四唑-5-基。
4.权利要求1的通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于或者在醋酸铵存在下，或者在氨存在下，或者在醋酸铵和氨存在下，让通式(II)的化合物环化，然后水解、分离产物以及视具体情况而定将其转化为盐
式中，Ra表示氢原子或基团-COOalk、-alk-COOalk’、-PO(Oalk)2、-CH2-PO(Oalk)2、-CH＝CH-COOalk’或者被烷氧基羰基取代的苯基，Rb表示基团-alk-CN、-alk-COOalk’、-alk(Oalk’)2、-alk-CO-NH-SO2R2，或者-alk-Het，alk和alk’表示烷基，R2和Het与通式(I)有相同的意义。
5.权利要求3的通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于或者在醋酸铵存在下，或者在氨存在下，或者在醋酸铵和氨存在下，让通式(II)的化合物环化，然后脱苄基和水解、分离产物以及视具体情况而定将其转化为盐
式中，Ra表示氢原子或基团-COOalk、-alk-COOalk’、-PO(Oalk)2、-CH2-PO(Oalk)2、-CH＝CH-COOalk或者被烷氧基羰基取代的苯基，Rb表示基团-alk-Het，其中Het表示四唑-5-基，其四唑在-1或-2位上被苄基取代。
6.权利要求1的通式(I)的化合物的制备方法，其中R表示基团-alk-COOH，而-alk是在直链上含有2个碳原子的烷基，其特征在于将分子中R表示基团-CH＝CH-COOH的相应的通式(I)的衍生物加氢，分离产物和视具体情况而定将其转化为盐。
7.权利要求1的通式(I)的化合物的制备方法，其中R表示羧基取代的苯基，其特征在于将分子中苯基被氰基取代的相应的衍生物加氢、分离产物和视具体情况而定将其转变为盐。
8.含有至少一种权利要求1的通式(I)化合物作为活性物的药物。
9.含有至少一种权利要求2的通式(I)化合物作为活性物的药物。
10.含有至少一种权利要求3的通式(I)化合物作为活性物的药物。
11.如下通式的化合物
其中-alk表示烷基，Ra表示基团-alk-COOalk’、-CH2-PO(Oalk)2、被烷氧基羰基取代的苯基、-CH＝CH-COOalk’或-CH＝CH-CHO，其中-alk和-alk’表示烷基。
12.权利要求11的化合物的制备方法，其中Ra表示基团-alk-COOalk’，-CH2-PO(Oalk)2或烷氧羰基取代的苯基，该方法的特征在于，让呈无机酸盐形式的H2N-CH2-CO-Rf与衍生物alk-OOC-C(＝NH)Salk’·BF4H反应和分离产物，这里Rf表示-alk-COOalk’，-CH2-PO(Oalk)2或烷氧羰基取代的苯基，alk和alk’表示烷基。
13.权利要求11的化合物的制备方法，其中Ra表示基团-CH＝CH-COOalk’，该方法的特征在于，在过硫酸存在下，让脂族醇(1～6碳直链或支链)和如下通式的衍生物反应，然后分离产物
其中alk表示烷基。
14.权利要求11的化合物的制备方法，其中Ra表示基团-alk(2碳直链)-COOalk’，其中alk’和alk都表示烷基，该方法的特征在于，使如下通式的衍生物加氢和分离产物
其中alk和alk’都表示烷基。
15.权利要求11的化合物的制备方法，其中Ra表示基团-CH＝CH-CHO，该方法的特征在于，让如下通式的衍生物与无机酸或有机酸反应，然后和脂族醇(1～6碳)反应和分离产物
其中，X表示卤素原子或烷氧基。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物,其异构体、外消旋体、对映体、非对映体及其盐,式中R表示氢原子,或者－COOH、－alk－COOH、－PO
文档编号C07D487/04GK1207102SQ9719164
公开日1999年2月3日 申请日期1997年1月6日 优先权日1997年1月6日
发明者J－C·阿洛普, J·伯奎里尔, D·达莫尔, J－C·哈迪, P·吉默内特, M·曼弗里, S·米格纳尼, P·尼米塞克 申请人:罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司