专利名称：2h－1－苯并吡喃化合物制备方法
技术领域：
本发明涉及2H-1-苯并吡喃化合物的制备方法，该方法是第一阶段，在脱水化合物和氧化铝／氧化硅催化剂的存在下，将脂族醛与脂族醇转化成脂族缩醛；第二阶段在惰性有机溶剂中的碱存在下，进一步将缩醛与酚反应。2H-1-苯并吡喃类化合物是制备药物(North etal．，J．O．C．，60．3397，1995；Bell et al．，Synthesis，707，1995)，例如制备用于治疗癫痫和偏头痛的吡喃基氰基胍(EP-A0629619)的重要中间体或最终产物。
本发明制得的2H-1-苯并吡喃化合物通式如下
其中R1是氢，(C1-C4)烷基，R2是氢，(C1-C6)烷基和R3是氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C2-C4)烯基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷酰基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺酰基，卤素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，硝基或羟基。
用氧化铝／氧化硅催化剂制备缩醛的技术在文献中已有记载，其中包括以酮为基础进行制备(Thuy et Maite，Bull．Soc．Chim．Fr．11，2558；1975)和以仲甲醛为基础进行制备(Deshmukh et al．，Synth．Commun．25，3939；1995)的文献中。文献已知的这些合成方法的缺点是与用于合成的起始产物相比较，催化剂的比例太高。
通式(Ⅰ)化合物及其制备方法已在欧洲专利申请EP-A0629619中进行了说明。例如，该申请提出将3-甲基-巴豆醛与脂族醇，脱水剂及另一方面作为催化剂的硫酸氢钠，硫酸氢钾或硫酸氢季铵盐反应，然后在惰性有机溶剂中的叔胺存在下将得到的纯化过的缩醛与酚缩合。这种方法的缺点是需要大量的碳酸钾来处理缩醛，并且在第二阶段，相对于离析物要使用大量的叔胺催化剂。
本发明目的是提供可经济地制成通式Ⅰ化合物的改进方法。
按照本发明可采用后附权利要求1所述方法解决这一难题。该方法的第一阶段是在式HC(OR5)3脱水化合物，式中R5是(C1-C4)烷基，和氧化铝／氧化硅催化剂存在下，将下式脂族醛
式中R1和R2定义同上，与式R4OH或HOR4OH脂族醇，式中R4是(C1-C4)烷基或(C2-C4)烷二基，一起转化成下式脂族缩醛
其中R1和R2定义同上，而R4如上所述是(C1-C4)烷基或两个R4一起表示(C2-C4)环烷二基。
R1表示氢或1-4碳直链或支链烷基，可以是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正、异、叔丁基，特别优选氢和甲基。R2表示氢或1-6碳直链或支链烷基，可以是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正、异、叔丁基，戊基及其异构体以及己基及其异构体，特别优选氢和甲基。R4表示1-4碳直链或支链烷基，可以是甲基，乙基，正丙基、异丙基，正、异、叔丁基，特别优选甲基和乙基。两个R4可一起表示2-4碳环烷二基，可以是1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，2-丙二基，1，4-丁二基，1，3-丁二基，1，2-丁二基，特别优选1，2-乙二基和1，3-丙二基。R5表示1-4碳直链或支链烷基，可以是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正、异、叔丁基，特别优选甲基和乙基。
脂族醛可方便地按照例如US-A3994936和EP-A0240431中所述异构化方法用2-甲基-3-丁炔-2-醇制成。
上述转化过程可有效地用脂族醇R4OH或HOR4OH来进行，其中R4定义同上。优选使用甲醇，乙醇，乙二醇或丙二醇。
优选用原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯作为脱水化合物HC(OR5)3，其中R5定义同上。
可有效地采用比表面为100和270m2／g(按照BET测量)之间并且微孔体积(7．5-80nm)大于0．15ml／g的(采用Hg孔率计测量)的蒙脱土作为氧化铝／氧化硅催化剂。这类蒙脱土商名为K系列催化剂如KP10，K10，KO，KS(Sued-Chemie)。特别优选的催化剂是表面积为150-200m2／g和微孔体积(7．5-80nm)为0．18ml／g的蒙脱土，其商名为KP10(Sued-Chemie)。就所用脂族醛而言，催化剂有效用量为0．05-30wt％(重量百分比)，优选0．1-1wt％。
上述反应可有效地在-40℃-40℃，优选5℃-20℃下进行。经3-6小时转化后通常可得到式Ⅲ化合物粗产物。
后处理过程如下过滤分离出洗涤和干燥后可重复使用的催化剂，加碳酸钾和最后将产物蒸馏。另一方面亦可在蒸馏前将加入的碳酸钾滤出后用乙醇洗涤。
第二阶段在惰性有机溶剂中的碱存在下将脂族缩醛(式Ⅲ)与下式酚缩合成式Ⅰ最终产物
其中R3定义同上。
R3表示氢或1-4碳直链或支链烷基，烷基为1-4碳直链或支链烷基的卤代烷基，2-4碳直链或支链烯基，烷基为1-4碳直链或支链烷基的烷氧羰基，烷基为1-4碳直链或支链烷基的烷氧甲基，1-4碳烷酰基，1-4碳烷氧基，1-4碳直链或支链烷基磺酰基，卤素，氨基，1-2碳烷基氨基，烷基为1-2碳烷基的二烷基氨基，氰基，硝基或羟基。例子可举出甲基，乙基，正丙基，异丙基，正、异、叔丁基，卤代甲基，卤代乙基，1-卤代丙基，2-卤代丙基，卤代异丙基，1-卤代丁基，2-卤代丁基，3-卤代丁基，1-卤代-2-甲基丙基，2-卤代-2-甲基丙基，卤代叔丁基，乙烯基，烯丙基，丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-异丁烯基，2-异丁烯基，甲氧羰基，乙氧羰基，正、异丙氧羰基，正、异、叔丁氧羰基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，正、异丙氧基甲基，正、异、叔丁氧基甲基，甲酰基，乙酰基，正、异丙酰基，正、异、叔丁酰基，甲氧基，乙氧基，正、异丙氧基、正、异、叔丁氧基，甲磺酰基，乙磺酰基，3-丙磺酰基，2-丙磺酰基，4-丁磺酰基，3-丁磺酰基，2-丁磺酰基，甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基。卤素或卤素取代基应理解为氟、氯和溴。R3特别优选表示甲酰基，乙酰基，甲氧羰基和乙氧羰基。
可有效地在催化量无机或有机碱存在下进行转化。可有效地用碳酸钾，优选无水碳酸钾，或氢氧化钠作为无机碱，并可有效地用吡啶或3-甲基吡啶作为有机碱。特别优选用无水碳酸钾。相对于所用的4-羟基-苯乙酮，碱的有效用量为0．001-5wt％，优选0．005-0．1wt％。
可有效地用非极性有机溶剂如混合二甲苯或甲苯作为惰性有机溶剂，特别优选混合二甲苯。
第二阶段反应可有效地在90℃-180℃，优选130℃-150℃下进行。总共进行24小时转化后，通常可得到式Ⅰ化合物粗产物。
简单的后处理过程如下有机相冷却后用5％NaOH洗涤并将溶剂全部蒸发，再通过高真空蒸馏分离最终产物。
另一方面也可在不分离中间产物(式Ⅲ)的情况下转化成最终产物(式Ⅰ)。
实施例1(本发明)制备1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯将1．25g未干燥的催化剂KP-10(Sued-Chemie)和189．25g原甲酸三乙酯加入氮气下装有225ml无水乙醇的烧瓶中。冷却并同时在30分钟内于5℃下滴加110．5g 3-甲基巴豆醛。停止冷却后将反应混合物缓慢加热到20℃并在加入3-甲基-巴豆醛后共搅拌3．5小时。反应过程用气相色谱跟踪。
催化剂用吸滤器滤出用20ml乙醇洗涤，然后向滤液中加入2．6g碳酸钾并真空蒸馏除去乙醇(230mbar／50℃／0．5小时和182mbar／52℃／1小时)。碳酸钾滤出后用20ml乙醇洗涤后，产物在187mbar／114℃下蒸馏。得到1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯馏出物(143．4g，产率86．4％)，含量为97．1％(沸点187mbar下114℃)。
实施例2(按照Thuy和Maiite，Bull．Soc．Chim．Fr．11，2558；1975进行的比较例)制备1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯操作过程同于实施例1，但用4g未干燥的催化剂KSF(Aldrich)而不是1．25g未干燥的催化剂KP-10(Sued-Chemie)，用37．78g而不是189．25g原甲酸乙〔sic〕酯，用90ml而不是225ml乙醇，用21．9g而不是110．5g 3-甲基巴豆醛，用4g而不是2．6g碳酸钾。产物(29．82g，产率70．3％)含量为94．1％。
实施例3(按照Thuy和Maite，Bull．Soc．Chim．Fr．11，2558；1975进行的比较例)制备1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯操作过程同于实施例1，但用4g未干燥的催化剂KSF(Aldrch)而不是1．25g未干燥的催化剂KP-10(Sued-Chemie)，用37．65g而不是189．25g原甲酸乙〔sic〕酯，用90ml而不是225ml乙醇，用22．25g而不是110．5g 3-甲基巴豆醛，用4g而不是2．6g碳酸钾。产物(29．65g，产率69．5％)含量为95％。
实施例4(本发明)制备3-甲基-2-丁基-1，3-二氧戊环将0．5g未干燥的催化剂KP-10(Sued-Chemie)，79．6g原甲酸三乙酯和48．2g3-甲基巴豆醛加入氮气下装有34．3g乙二醇的烧瓶中，并在4℃下搅拌1．5小时。催化剂用吸滤器将滤出后用20ml乙醇洗涤。产物分馏(204mbar／107℃下2个馏分)浓缩和分离。得到的3-甲基-2-丁烯-1，3-二氧戊环馏分含量为81％(39．2g)和86．9％(3g)(产率47％)。
实施例5(本发明)制备6-乙酰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃将83．8g4-羟基苯乙酮和0．576g无水碳酸钾加入氩气下的600ml混合二甲苯中并加热到140℃。5小时内将162．3g 1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯(乙醇中77．9％)滴加到沸腾溶液中并同时连续蒸馏生成的乙醇。该溶液在140℃下搅拌18小时后冷却到20℃，有机相用200mlNaOH(5％)洗涤并真空浓缩。粗产物(桔黄色油状)高真空(2．8mbar／143℃)蒸馏。得到的6-乙酰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃馏出物(90．2g，产率71．3％)含量为94．9％。
实施例6(本发明)制备6-乙酰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃将60mg未干燥的催化剂KP-10(Sued-Chemie)和35．8g原甲酸三乙酯加入氩气下装有45ml无水乙醇的烧瓶中。5℃下30分钟内滴加19．56g3-甲基巴豆醛并同时进行冷却。然后在5℃下再将反应混合物搅拌1小时。加入195mg碳酸钾，100ml混合二甲苯和20．95g4-羟基苯乙酮后将反应混合物加热1小时至140℃并将生成的乙醇连续蒸馏除去。该溶液在140℃下再搅拌4小时。冷却后有机相用NaOH(5％)洗涤并浓缩。粗产物高真空(0．5mbar／98℃)蒸馏。得到的所述化合物馏分含量为76．4％(0．91g)和94．3％(15．8g)(产率51．8％)。
权利要求
1．式(Ⅰ)2H-1-苯并吡喃化合物制备方法
其中R1是氢，(C1-C4)烷基，R2是氢，(C1-C6)烷基和R3是氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C2-C4)烯基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷酰基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺酰基，卤素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，硝基或羟基，该方法的特征在于第一阶段，在式HC(OR5)3脱水化合物，式中R5是(C1-C4)烷基，和氧化铝／氧化硅催化剂存在下，将下式脂族醛
式中R1和R2定义同上，与式R4OH或HOR4OH脂族醇，式中R4是(C1-C4)烷基或(C2-C4)烷二基，一起转化成下式脂族缩醛
其中R1和R2定义同上，而R4如上所述是(C1-C4)烷基或两个R4一起表示(C2-C4)环烷二基，然后第二阶段在惰性有机溶剂中的碱存在下将脂族缩醛(式Ⅲ)与下式酚缩合成式Ⅰ最终产物
其中R3定义同上。
2．权利要求1的方法，其特征在于第一阶段所用氧化铝／氧化硅催化剂是表面积为100-170m2／g和微孔体积(7．5-80nm)大于0．15ml／g的蒙脱土。
3．权利要求1或2的方法，其特征在于相对于所用的脂族醛，第一阶段的氧化铝／氧化硅催化剂用量为0．05-30wt％。
4．权利要求1，2或3的方法，其特征在于第一阶段所用脂族醇R4OH中的R4和第一阶段所用脱水化合物HC(OR5)3中的R5是乙基。
5．权利要求1-4中至少一项的方法，其特征在于第一阶段所用脂族醇HOR4OH中的R4是1，2-乙二基，而第一阶段所用脱水化合物HC(OR5)3中的R5是乙基。
6．权利要求1-5中至少一项的方法，其特征在于第一阶段反应温度为-40℃-40℃。
7．权利要求1-6中至少一项的方法，其特征在于第二阶段所用碱是无机碱。
8．权利要求7的方法，其特征在于第二阶段所用无机碱是碳酸钾。
9．权利要求1-8中至少一项的方法，其特征在于第二阶段反应温度为90-180℃。
10．权利要求1-9中至少一项的方法，其特征在于在不分离式Ⅲ中间产物的情况下进行转化。
全文摘要
本发明提出式(Ⅰ)2H－1－苯并吡喃化合物的制备方法,其特征在于第一阶段在式HC(OR
文档编号C07D311/58GK1205007SQ97191398
公开日1999年1月13日 申请日期1997年8月13日 优先权日1996年8月13日
发明者P·博萨德, F·芬尼, M·戈特斯蓬尔 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司