取代的四环四氢呋喃衍生物的制作方法

专利名称：取代的四环四氢呋喃衍生物的制作方法
技术领域：
本发明关于具有抗精神性、心与血管及胃运动活性的经取代的四环四氢呋喃衍生物及其制备方法，另外还关于含这些化合物的组合物，以及其作为药剂的用途。
Monkovic et al.的论文(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，403-407页)揭示(±)-3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并[3，46，7]-环庚[1，2-b]-呋喃-2-甲氨乙二酸的合成，该化合物合成是作为有效的抗抑制剂；但是已经发现此特定的四氢呋喃氨衍生物在300毫克/千克的剂量下，不具有抗抑制剂的活性。
类似结构的化合物揭示在1979年3月20日公告的美国专利4,145,434中，包括二苯并(环庚基-，oxepino-、thiepino-)吡咯烷衍生物以及二苯并吡咯烷并吖庚因衍生物，具有CNS-抑制剂、抗组氨剂及抗血清素的活性。本发明化合物与彼等在结构上的不同是存在一个四氢呋喃环代替吡咯烷环，且进一步的区别是具有重要的药物性质，具体地说，其可在大鼠上抑制mCPP(间氯苯基哌嗪)引发的效应。
本发明关于式(I)的化合物
其N-氧化物形式，其药学上可被接受的加成盐类及立体化学异构体形式，其中n为0、1、2、3、4、5或6；p为0、1、2、3或4；q为0、1、2、3或4；r为0、1、2、3、4或5；R1及R2彼此独立地为氢；C1-6烷基；C1-6烷羰基；卤甲羰基；经羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；或R1及R2与和其连接的氮原子一起形成吗啉基环或下式的基团
其中R9、R10、R11及R12彼此独立地为氢、卤素基、卤甲基、或C1-6烷基；m为0、1、2或3；R13、R14、R15及R16彼此独立地为氢、C1-6烷基、芳基或芳羰基；或R15及R16一起形成二价基团C4-5烷二基；R17为氢；C1-6烷基；C1-6烷羰基；卤甲羰基；C1-6烷氧羰基；芳基；二(芳基)甲基；经羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；各个R3彼此独立地为卤素基、氰基、羟基、卤甲基、卤甲氧基、羧基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺酰基、单-或二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基；各个R4彼此独立地为卤素基、氰基、羟基、卤甲基、卤甲氧基、羧基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺酰基、单-或二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基；各个R5彼此独立地为C1-6烷基、氰基或卤甲基；X为CR6R7、NR8、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；其中R6及R7彼此独立地为氢、羟基、C1-6烷基、卤甲基、C1-6烷氧基，或R6及R7一起形成亚甲基；单-或二(氰基)亚甲基；式-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O-(CH2)2-O-、-O-(CH2)3-O-的二价基团；或与和其连接的碳原子形成羰基；R8为氢、C1-6烷基、C1-6烷羰基、芳羰基、芳基C1-6烷羰基、C1-6烷磺酰基、芳磺酰基或芳基C1-6烷磺酰基；芳基为苯基；或被1、2或3个选自卤素基、羟基、C1-6烷基及卤甲基之取代基取代的苯基；其条件是此化合物不是(±)-3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并[3，46，7]-环庚[1，2-b]-呋喃-2-甲胺乙二酸。
在前述定义中，C1-6烷基定义含1至6个碳原子的直链及支链饱和烃基，举例而言例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲丙基、1，1-二甲乙基、戊基、己基；C4-5烷二基定义含4至5个碳原子的二价直链及支链饱和烃基，举例而言例如1，4-丁二基、1，5-戊二基；卤素基是统称氟基、氯基、溴基及磺基。单氰基亚甲基代表式＝CHCN的基团，且二氰基亚甲基代表式＝C(CN)2的基团。卤甲基系是包括单-、二-及三卤甲基，卤甲基的实例为氟甲基、二氟甲基及特别是三氟甲基。如果R6及R7一起形成式-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O-(CH2)2-O-或-O-(CH2)3-O-的二价基团，式(I)化合物为螺化合物。
上述提到的药学上可被接受的加成盐类是指包括式(I)化合物可以形成的具有治疗活性的无毒碱式及酸式加成盐类，在其自由态碱形式下产生的式(I)化合物酸加成盐，可得自将式(I)化合物的自由态碱形式用适当的酸处理，例如无机酸类例如氢卤酸类，例如氢氯酸或氢溴酸；硫酸；硝酸、磷酸等；或有机酸类例如醋酸、羟基醋酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己胺基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、巴莫酸(pamoic)等。
含酸性质子的式(I)化合物，经由用适当的有机及无机碱类处理，可转化成其具有治疗活性的无毒碱式(例如金属或氨)加成盐类形式，适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属及碱土金属盐类例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，以及与有机碱的盐类，例如苄基、N-甲基-D-还原葡糖胺、海巴明盐类，及与氨基酸类例如精氨酸、赖氨酸等之盐类。
相反地，该盐类形式可用适当的碱或酸处理而转化成自由态的形式。
在上文中使用的加成盐类的称呼也包括式(I)化合物及其盐类可以形成的溶剂化物，此种溶剂化物为例如水合物、醇化物等。
式(I)化合物的N-氧化物形式是指包括式(I)化合物其中一或数个氮原子氧化成所谓的N-氧化物，尤其是那些N-氧化物其中连接R1且R2取代基的氮被N-氧化。
在上文及下文中使用的“立体化学异构体形式”之称呼，定义式(I)化合物可产生的全部可能的异构体形式，除非另外提及或指出，化合物的化学命名代表全部可能的立体化学异构体形式之混合物，尤其是外消旋混合物，该混合物含基本分子结构的全部非对掌异构体及对掌异构体，式(I)化合物的立体化学异构体形式及这些形式的混合物都包括在式(I)内。
式(I)化合物中存在的四环系统，是根据Chemical Abstracts之命外定义进行编号，并陈述于式(I’)。
式(I)化合物含至少3个不对称中心，即碳原子2、碳原子3a及碳原子12b，该不对称中心及任何其他可能存在的不对称中心，用标示符号R及S表示，当单氰基亚甲基的基团存在于式(I)化合物时，该基团可具有E-或Z-构型。
碳原子3a及12b之取代基，即氢或R5，可具有顺式或反式构型，在测定该顺式或反式构型时，碳原子3b及12a并不视为相关的取代基，因为两者都是相同环系统的一部分，当建立碳原子3a及12b的构型时，需考虑碳原子3a的取代基及碳原子12b的取代基，两者可在四氢呋喃环所决定平均面的同侧，此时之构型称为顺式，反之，其构型称为反式，碳原子3a及12b之取代基较宜都为氢，且在四氢呋喃环所决定平均面的不同侧，也就是说具有反式构型。
下文中不论何时使用“式(I)化合物”的称呼，是指也同时包括其药学上可被接受的加成盐类、立体异构体形式、以及N-氧化物。
特定种类的化合物包括那些式(I)化合物，其中R13、R14、R15及R16彼此独立地为氢或C1-6烷基。
特别有用的为3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并[3，46，7]-环-庚[1，2-b]-呋喃-2-甲胺除外之那些式(I)化合物。
有用的化合物为那些式(I)化合物其中R1及R2都是C1-6烷基。
其他有用的化合物为那些式(I)化合物其中R1及R2与和其连接的氮原子一起形成吗啉基；式(c)的基团，尤其是式(c)的基团其中m为2，R13为氢且R14为芳基或芳羰基；或式(e)的基团，尤其是式(e)的基团其中R17为芳基、C1-6烷基或羟基C1-6烷基。
另外其他有用的化合物为那些式(I)化合物其中X为CR6R7或O。
特别的化合物为那些式(I)化合物其中R1及R2都是甲基且n为1。
另外特别的化合物为那些式(I)化合物其中p为1且R3为卤素基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，尤其是卤素基。
其他特别的化合物为那些式(I)化合物其中q为1且R4为卤素基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，尤其是卤素基。
另外其他特别的化合物为那些式(I)化合物其中p、q及r为0。
较宜的化合物为那些特别的化合物其中r为0且在碳原子3a及12b的氢原子为反式构型。
最适宜的化合物为3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并[3，46，7]-环庚[1，2-b]-呋喃-2-甲胺，其立体化学异构体形式及药学上可被接受的盐类，以及其N-氧化物，更特定地说，为那些异构体形式其中在碳原子3a及12b的氢原子为反式构型。
制备式(I)化合物时，通常可用式(III)中间体使式(II)中间体N-烷基化，其中W为合适的离去基例如卤素基，在中间体(II)及(III)中，R1至R5、n、p、q、r及X相同于式(I)化合物中的定义，该N-烷基化反应可方便地在反应惰性溶剂中，例如甲醇、甲基异丁基酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，且视需要在合适碱的存在下进行，搅拌及高温例如回流温度，可增进反应速率。或者是该N-烷基化反应也可使用Monkovic et al.(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，403-407页)揭示的步骤进行，其中含使用一个加压的反应容器。
式(I)化合物也可根据此项技艺中习知的转化反应彼此转化，例如a)式(I)化合物其中R1及R2与和其连接的氮原子一起形成式(b)的基团，可用肼或碱水溶液处理而转化成相对应的一级胺；b)式(I)化合物其中R1或R2为三氟甲基羰基，可经由用碱水溶液水解而转化成相对应的一级或二级胺；c)式(I)化合物其中R1或R2为被C1-6烷羰氧基取代的C1-6烷基，可水解成式(I)化合物其中R1或R2为被羟基取代的C1-6烷基；d)式(I)化合物其中R1及R2都为氢，可单-或二-N-烷基化成相对应的胺形式；e)式(I)化合物其中R1及R2都为氢，可N-酰基化成相对应的酰胺；f)含C1-6烷氧羰基的式(I)化合物可水解成相对应的羧酸。
此外，其中X不是S的式(I)化合物，可根据将三价氮转化成其N-氧化物形式的此项技艺中已知的步骤，转化成相对应的N-氧化物形式，进行该N-氧化反应时，通常可使式(I)的起始物质与适当的有机或无机过氧化物反应，适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物包括过氧酸类例如苯碳过氧酸或经卤素基取代的苯碳(carbo)过氧酸，例如3-氯苯碳过氧酸；过氧烷酸例如过氧醋酸；烷基化过氧氢，例如叔丁基化过氧氢。合适的溶剂为例如水、低碳烷醇类例如乙醇等、烃类例如甲苯、酮类例如2-丁酮、卤化烃类例如二氯甲烷、及这些溶剂的混合物。
使用此项技艺中已知的步骤，可得到纯立体化学异构体形式的式(I)化合物，非对映异构体可经由物理方法分离，例如选择性结晶法及层析技艺，例如逆流分布法及液相层析法等。
根据上述方法制备的式(I)化合物通常为对映异构体的外消旋混合物，其可根据此项技艺中已知的解离步骤将其彼此分离，足够碱性或酸性的式(I)外消旋化合物，可分别与合适的手性酸与合适的手性碱反应，转化成相对应的非对映异构体盐形式，随后例如用选择性或分步结晶法将该非对映异构体盐类形式分离，并用碱或酸使从其中释出对映异构体。另外一种分离对映异构体形式式(I)化合物的方法包括使用手性固定相的液相层析法，该纯立体化学异构体形式也可衍生自相对应的纯立体化学异构体形式之适当起始物质，其条件是该反应是以立体特定性进行，当需要特定的立体异构体时，该化合物较宜用立体特定性的制备方法合成，这些方法较宜使用纯对映异构体的起始物质。
上述提到的中间物为可得自商业化供应或可用此项技艺中已知的步骤制备，例如，式(III)中间体可根据Monkovic et al.(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，403-407页)揭示的步骤制备。
制备其中n为1且r为0的式(III)中间体，该中间体用式(III-a)表示，也可使式(IV)的环氧化物衍生物与式(V)的格林亚(Grignard)试剂反应，其中X适宜为卤素基，因此形成式(VI)的中间体，其随后可根据此项技艺中已知的方法环化，例如揭示在Monkovic et al.的方法。
式(IV)的环氧化物可根据此项技艺中已知的方法制备，例如用合适的过氧化物例如间-氯过氧苯甲酸将式(VII)的中间体过氧化。
本发明化合物对于5-HT2受体显示有亲和力，尤其是对于5-HT2A及5-HT2C受体(命名是根据D.Hoyer在“Serotonin(5-HT)inneurologic and psychiatric disorders”，M.D.Ferrari编辑，1994年由Boerhaave Commission of the University of Leiden出版)。本发明化合物的血清素对抗性质可经由揭示在Drug Dev.Res.，13，237-244(1988)的“5-羟基色氨酸在大鼠上的测试”之抑制性质证明。另外本发明化合物在下文叙述的“mCPP在大鼠上的测试”及揭示在Arch.Int.Pharmacodyn，227，238-253(1977)的“结合的阿朴吗啡、色胺、正肾上腺素(ATN)在大鼠上的测试”显示有用的药理活性。
本发明化合物具有良好的物理化学性质，例如，它们为化学性安定的化合物。
鉴于这些药理及物理化学性质，式(I)化合物可作为药剂使用，供治疗或预防中枢神经系统疾病例如焦虑、忧郁及轻度忧郁、双向性情感障碍、睡眠及性功能障碍、精神病、边缘型精神病、精神分裂症、偏头痛、人格障碍或强迫症、社会恐惧症或恐慌症、器质性精神障碍、儿童的精神障碍、攻击症、老人人的记忆疾病及态度疾病、成瘾、肥胖症、贪食症及类似的疾病，具体地说，本发明化合物可作为抗焦虑剂、抗精神病剂、抗忧郁剂、抗偏头痛剂及作为可克服药物滥用成瘾性质的药剂使用。
式(I)化合物也可作为治疗运动性障碍的药剂使用，适宜将本发明化合物与传统治疗此种疾病的药剂结合使用。
式(I)化合物也可作为治疗或预防外伤、中风、神经变性疾病等造成的神经系统伤害；心与血管疾病例如高血压、血栓形成、中风等；肠胃道疾病例如肠胃道系统蠕动功能失调等。
鉴于上述式(I)化合物的用途，本发明也提供一种方法供治疗患有此类疾病的温血动物，该方法包括全身性使用治疗上述疾病有效剂量的式(I)化合物，尤其是治疗焦虑、精神病、忧郁、偏头痛及药物滥用的成瘾性质。
因此本发明也关于作为药剂使用的上述定义之式(I)化合物，具体地说，式(I)化合物可用于制造药剂，供治疗焦虑、精神病、忧郁、偏头痛及药物滥用的成瘾性质。
熟悉此类疾病的治疗的人，从下文陈述的测试结果就可决定有效治疗的每日剂量，有效治疗的每日剂量从约0.01毫克/千克至约10毫克/千克体重，更适宜为从约0.05毫克/千克至约1毫克/千克体重。
为了用药的方便，本发明化合物可针对用药目的调配成不同的药剂形式，为了制备本发明药学组合物，一种作为活性成份的有效剂量特定化合物，或视需要其加成盐的形式，与药学上可被接受的载体紧密地混合在一起，该载体可根据用药所需的制剂形式而有种不同的形式，这些药学组合物较宜为单位剂量形式，较宜经口服、直肠、表皮或不经肠道用药，例如在制备口服剂量形式的组合物时，可以使用任何常用的药学介质，在口服液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情形下，举例而言例如水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊及片剂的情形下，用固体载体例如淀粉类、糖类、高岭土、润滑剂类、粘着剂类、崩解剂类等。因为用药的方便性，片剂及胶囊代表最重要的口服剂量单位形式，其中明显地是使用固体药学载剂。对于不经肠道的组合物，载体通常包括至少为大部分的无菌水，虽然也可包括其他的成份例如以便有助于溶解度。例如制备注射用的溶液，其中的载剂包括食盐溶液、葡萄糖溶液或食盐及葡萄糖溶液的混合物。含有式(I)化合物的注射溶液可以用油调配以延长作用期。适于此用的油例如是花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、豆油、合成的长链脂肪酸乙二醇酯和这些和其他油的混合物。制备注射用的悬浮液，其中也可使用适当的液体载体、悬浮剂等。适于皮下用药的组合物中，载体可视需要含穿透强化剂及/或合适的湿化剂，视需要结合少量比例的任何性质的合适添加剂，该添加剂不会对皮肤造成明显地有毒效应。该添加剂可促进对皮肤的用药及/或帮助制备所需的组合物。这些组合物可在不同的方式下用药，例如皮肤药布、点剂(spot-on)、软膏。式(I)的酸式或碱式加成盐类因为比相对应的碱式或酸式形式有较高的水溶性，明显地较适于制备水性组合物。
为了增加式(I)化合物在药物组合物中的溶解性和稳定性，较好用α-、β-、或γ-环糊精或其衍生物，尤其是羟烷基取代的环糊精，例如α-羟丙基-β-环糊精。还有共溶剂，如醇类，可以改进式(I)化合物在药物组合物中的溶解性和稳定性。
尤其适宜将上述药学组合物调配成剂量单位形式，供方便用药及使剂量一致，在本说明书及权利要求书中所称的剂量单位形式是指实体上分离的单位，适于作为单位剂量使用，每个单位含经过计算对于需要治疗的病症可产生所需的治疗效应的预先决定含量的活性化合物，配以所需药物载体。此种剂量单位形式的实例为片剂(包括刻线或包衣的片剂)，胶囊、丸剂、粉剂包装、糯米纸囊剂、注射用的溶液或悬浮液、茶匙或汤匙量等，及其分离的倍数量。
下列实例是供说明而非作为限制本发明的范围。
实验部分A.制备中间体化合物实例A.1a)将3-溴丙烯(0.054摩尔)逐滴添加至根据C.R.Acad.Sc.Paris，Serie C 1976，283(15)，683-6制备的二苯并[bf]oxepin-10(11H)-酮(0.054摩尔)与叔丁醇钾(0.054摩尔)在叔丁醇(100毫米)中的混合物，同时在室温及氮气流下搅拌。所得的反应混合物在80℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，将溶剂蒸发，使残留物分布于水及醋酸乙酯中。将有机层分离、干燥、过滤并将溶剂蒸发。用HPLC使残留物经由LiChroprep管柱纯化(洗脱液己烷/醋酸乙酯98/2)，收集纯的流出份并将溶剂蒸发，得到4.5克(32％)(±)-11-(2-丙烯基)二苯并[bf]oxepin-10(11H)-酮(中间体1)。
b)将中间体1(0.007摩尔)及硼氢化钠(0.0033摩尔)溶解在乙醇(40毫升)，使反应溶液在60℃下搅拌4小时，然后冷却至室温，将反应混合物浓缩，然后在冰水浴中冷却，用水使反应停止并用醋酸乙酯萃取此混合物，将分离的有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发，用HPLC使残留物经由LiChroprep管柱纯化(洗脱液己烷/醋酸乙酯90/10)，收集纯的流出份并将溶剂蒸发，得到0.85克(50％)(±)-10，11-二氢-11-(2-丙烯基)二苯并[bf]噁庚因(oxepin)-10-醇(中间体2)。
c)将中间体2(0.0047摩尔)及吡啶(0.0047摩尔)溶解在四氯化碳(40毫升)并将溶液冷却至0℃。加入溴(0.0047摩尔)并使所得的反应混合物在室温下搅拌2小时。用水清洗混合物，将有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发，用二异丙醚清洗使残留物固化，干燥后得到0.4克(25％)(±)-2-(溴甲基)-2，3，3a，12b-四氢二苯并[bf]呋喃并[2，3-d]噁庚因(中间体3)。
实例A.2a)将1a，10b-二氢-6H-二苯并[3，46，7]环庚[1，2-b]环氧乙烯(1克)在氮气压下溶解在15毫升四氢呋喃并冷却至0℃，逐滴将溴-2-丙烯基镁(5.2毫升，1M浓度于四氢呋喃)添加至混合物中并使混合物在室温下搅拌，然后在60℃下搅拌2小时，使混合物冷却至室温并用10％NH4Cl及水将反应停止，干燥并将溶剂蒸发，得到0.5克(48％)10，11-二氢-11-(2-丙烯基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-醇(中间体4)。
b)将三溴吡啶(0.63克)逐份添加至中间体4(0.5克)在CHCl3(15毫升)的溶液中，使混合物在-10℃下搅拌1小时，然后使其温热至室温，使混合物再搅拌1小时，然后用水清洗、萃取、干燥并将溶剂蒸发，得到0.42克(65％)(±)-2-(溴甲基)-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，46，7]环庚[1，2-b]呋喃(中间体5)。B.制备式(I)化合物下文制备的化合物全部都是异构体形式的混合物，其中在碳原子3a及12b的取代基为反式构型，除非另外说明。实例B.1将中间体3(0.0012摩尔)在二甲亚砜(60毫升)及氯仿(30毫升)的混合物搅拌并冷却至±0℃。使二甲胺(气体)以气泡方式通入混合物历时15分钟。使反应混合物在65℃的Parr压力容器中搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩，用水清洗并用乙醚萃取，将分离的有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发，用HPLC使残留物经由LiChroprep管柱纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH95/5)，收集纯的流出份并将溶剂蒸发，得到0.14克(39％)(±)-2，3，3a，12b-四氢-N，N-二甲基二苯并[bf]呋喃并[2，3-d]噁庚因-2-甲胺(化合物1)。实例B.2将中间体5(0.0045摩尔)及1-(2-羟乙基)哌嗪(0.0090摩尔)的混合物在120℃下搅拌2小时，使混合物冷却至室温，然后溶解在CH2Cl2中，过滤并将过滤液蒸发，用HPLC使残留物经由LiChroprep管柱纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH，含饱和的NH3)96/4)，收集所需的流出份并将溶剂蒸发，将残留物转化成盐酸盐形式(1∶2)，将沉淀物过滤并干燥，得到0.73克(37％)(±)-4-[(3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，46，7]环庚[1，2-b]呋喃-2-基]-1-哌嗪乙醇二盐酸盐(化合物3)。实例B.3a)将中间体5(0.030摩尔)及二甲胺(2M浓度于四氢呋喃中；150毫升)的混合物用四氢呋喃(100毫升)稀释并在65℃的Parr压力容器中搅拌过夜，使反应混合物冷却至室温并过滤，蒸发过滤液，用HPLC使残留物经由LiCHroprep管柱纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH、NH3(g))98/2)，收集纯的流出份并将溶剂蒸发，将残留物转化成盐酸盐形式(1∶1)，将沉淀物过滤并干燥，得到0.8克(8％)(±)-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并[3，46，7]环庚[1，2-b]呋喃-2-甲氨盐酸盐(1∶1)(化合物4；熔点237℃)。从化合物4的分离得到4个纯的对映异构体，即[2R(2α，3aα，12bβ)]、[2R(2α，3aβ，12bα)]、[2S(2α，3aα，12bβ)]及[2S(2α，3aβ，12bα)]异构体形式。表1列出根据其中一个上述实例制备的式(I)化合物。表1
C.药理实例实例C.1“mCPP在大鼠上的测试”在前测试时间T为1小时，用0.0025毫克/千克至40毫克/千克体重剂量的测试化合物处理大鼠，且在测试前的15分钟，经由静脉注射1毫克/千克的mCPP(间氯苯基哌嗪)。当前测试时间T结束后，使处理过的大鼠进行“在大鼠上的开放田野测试”，如同在Drug Dev.Res.18，119-144(1989)中所述，但使用红外光源代替Kleverlux(12V/20W)光源，在40％处理过的大鼠显示可抑制mCPP引发的效应(即mCPP-拮坑)之剂量，定义为活性剂量，编号1、2、4及9的化合物在2.5毫克/千克或更少的测试剂量下具有活性。实例C.2活体外对5-HT2A及5-HF2C受体之结合亲和力式(I)化合物与5-HT2A及5-HF2C受体之相互作用可经由活体外放射性配合基的结合实验评估。
一般而言，对受体具有高结合亲和力的低浓度放射性配合基与充满特定受体的组织制剂样品(1至5毫克组织)在缓冲介质(0.2至5毫升)中一起培育。在培育期间，放射性配合基与受体结合。当结合达到平衡时，将结合放射活性的受体与没有结合放射活性的受体分离，并计数结合放射活性的受体个数，测试化合物与受体的相互作用是在竞争性结合实验中评估，将不同浓度的测试化合物添加至含组织制剂及放射性配合基的培育混合物中，放射性配合基的结合将被成比例的测试化合物的结合亲和力及其浓度而受到抑制。
供5-HT2A结合亲和力使用的放射性配合基为3H-ketanserin且使用的组织为大鼠的额皮质，在测试浓度为10-7M浓度时，编号3、4、5、8及9的化合物产生大于40％的5-HT2A受体抑制性，且其他化合物产生小于40％的抑制性。
供5-HF2C结合亲和力使用的放射性配合基为3H-mesulergine且使用的组织为猪的脉络丛，在测试浓度为10-7M浓度时，编号1、3、4、5、6、7、8及9的化合物产生大于40％的5-HF2C受体抑制性，且编号2的化合物产生小于40％的抑制性。D.组合物实例在这些实例中所使用之“活性成份”(A.I.)是指式(I)化合物、其在制药上可被接受之酸式加成盐类、立体化学异构物体式或N-氧化物形式。实例D.1口服溶液将4-羟基苯甲酸甲酯(9克)及4-羟基苯甲酸丙酯(1克)溶解在沸腾的纯化水(4升)中，在3升的此溶液中先溶解2，3-二羟基丁二酸(10克)，再溶解A.I.(20克)，后者溶液与先前溶液剩下的部分混合并加入1，2，3-丙三醇(12升)及山梨糖醇的70％溶液(3升)，将糖精钠(40克)溶解在水(500毫升)中并加入木莓(2毫升)及醋栗精(2毫升)，将后者溶液与先前溶液混合，将水添加至体积为20升，得到每茶匙量(5毫升)含5毫克A.I.的口服溶液，将所得的溶液填入合适的容器中。实例D.2包膜的片剂制备片剂核心将A.I.(100克)、乳糖(570克)及淀粉(200克)充分混合，然后用硫酸十二烷基酯钠(5克)及聚乙烯吡咯烷酮(10克)在水(200毫升)中的溶液湿润化，将湿的粉剂混合物过筛、干燥并再度过筛，然后加入微晶纤维素(100克)及氢化的植物油(15克)，将整体充分混合并压制成片剂，得到10,000个片剂，每片含10毫克活性成份。包衣将乙基纤维素(5克)在二氯甲烷(150毫升)中的溶液添加至甲基纤维素(10克)在变性乙醇(75毫升)中的溶液中。然后加入二氯甲烷(75毫升)及1，2，3-丙三醇(2.5毫升)，将聚乙二醇(10克)熔化并溶解在二氯甲烷(75毫升)中，将后者溶液添加至前者溶液中，然后再加入十八烷酸镁(2.5克)、聚乙烯吡咯烷酮(5克)及深色悬浮剂(30毫升)并将整体均匀化，在包衣设备中用如此所得之混合物将片剂核包衣。实例D.3注射用的溶液将4-羟基苯甲酸甲酯(1.8克)及4-羟基苯甲酸丙酯(0.2克)溶解在供注射用的沸水(500毫升)中，冷却至约50℃后，在搅拌下加入乳酸(4克)、丙二醇(0.05克)及A.I.(4克)，使溶液冷却至室温并添加注射用的水至体积为1000毫升，得到4毫克/毫升A.I.的溶液，将溶液过滤杀菌并填入无菌的容器中。
权利要求
1.一种下式的化合物
其N-氧化物形式，其药学上可被接受的加成盐类及立体化学异构体形式，其中n为0、1、2、3、4、5或6；p为0、1、2、3或4；q为0、1、2、3或4；r为0、1、2、3、4或5；R1及R2彼此独立地为氢；C1-6烷基；C1-6烷羰基；卤甲羰基；经羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；或R1及R2与和其连接的氮原子一起形成吗啉基环或下式的基团
其中R9、R10、R11及R12彼此独立地为氢、卤素基、卤甲基、或C1-6烷基；m为0、1、2或3；R13、R14、R15及R16彼此独立地为氢、C1-6烷基、芳基或芳羰基；或R15及R16一起形成二价基团C4-5烷二基；R17为氢；C1-6烷基；C1-6烷羰基；卤甲羰基；C1-6烷氧羰基；芳基；二(芳基)甲基；经羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；各个R3彼此独立地为卤素基、氰基、羟基、卤甲基、卤甲氧基、羧基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺酰基、单-或二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基；各个R4彼此独立地为卤素基、氰基、羟基、卤甲基、卤甲氧基、羧基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺酰基、单-或二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基；各个R5彼此独立地为C1-6烷基、氰基或卤甲基；X为CR6R7、NR8、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；其中R6及R7彼此独立地为氢、羟基、C1-6烷基、卤甲基、C1-6烷氧基，或R6及R7一起形成亚甲基；单-或二(氰基)亚甲基；式-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O-(CH2)2-O-、-O-(CH2)3-O-的二价基团；或与和其连接的碳原子形成羰基；R8为氢、C1-6烷基、C1-6烷羰基、芳羰基、芳基C1-6烷羰基、C1-6烷磺酰基、芳磺酰基与芳基C1-6烷磺酰基；芳基为苯基；或被1、2或3个选自卤素基、羟基、C1-6烷基及卤甲基的取代基取代的苯基；其条件是此化合物不是(±)-3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并[3，46，7]-环庚[1，2-b]-呋喃-2-甲氨乙二酸。
2.根据权利要求1的化合物，其中该化合物不是3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并[3，46，7]-环庚[1，2-b]-呋喃-2-甲胺。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R13、R14、R15及R16彼此独立地为氢或C1-6烷基。
4.根据权利要求1至3项任一项的化合物，其中X为CR6R7或O。
5.根据权利要求1至4项任一项的化合物，其中R1及R2都是C1-6烷基或R1及R2与和其连接的氮原子形成吗啉基环、式(c)的基团或式(e)的基团。
6.根据权利要求1至5项任一项的化合物，其中在碳原子3a及12b的取代基具有反式构型。
7.根据权利要求1至6项任一项的化合物，其中r、p及q为0。
8.根据权利要求1至6项任一项的化合物，其中p为1且R3为卤素基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
9.根据权利要求1至6项任一项的化合物，其中q为1且R4为卤素基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
10.根据权利要求1的化合物，其中的化合物为3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并[3，46，7]-环庚[1，2-b]-呋喃-2-甲胺，其立体化学异构体形式及药学上可被接受的加成盐类，以及其N-氧化物形式。
11.一种药学组合物，其中含药学上可被接受的载体、及作为活性成份的有效治疗剂量的根据权利要求1至10项任一项的化合物。
12.根据权利要求1至10项任一项的化合物，作为药剂使用。
13.一种制备权利要求1的化合物的方法，其特征是a)用式(III)中间体将式(II)中间体N-烷基化，
其中在中间体(II)及(III)中，R1至R5、n、p、q、r及X相同于权利要求1中的定义且W为合适的离去基；在反应惰性溶剂且视需要在合适碱的存在下进行；b)根据此项技艺中习知的转化反应使式(I)化合物彼此转化，且在必要时，将式(I)化合物进一步用酸处理转化成具有治疗活性的无毒酸式加成盐，或用碱处理转化成具有治疗活性的无毒碱式加成盐，或相反地，用碱处理将酸式加成盐转化成自由态碱，或用酸处理将碱式加成盐转化成自由态酸；且必要时制备成其立体化学异构体形式或N-氧化物形式。
全文摘要
本发明是关于式(Ⅰ)的化合物,其N－氧化物形式,其药学上可被接受的加成盐类及立体化学异构体形式,其中n为0至6;p及q为0至4;r为0至5;R
文档编号C07D495/04GK1205006SQ97191422
公开日1999年1月13日 申请日期1997年4月9日 优先权日1996年4月12日
发明者P·吉尔－罗佩特奎, F·J·费尔南德兹－加德, T·F·梅尔特 申请人:詹森药业有限公司