一种2-取代苯并吡喃-4-酮类化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，具体地说，是一种2-取代苯并化喃-4-酬类化合物及其 应用。
【背景技术】
[0002] 真菌病，即由真菌引起的疾病。作为一类广泛存在于自然界中的真核生物，真菌可 感染人体的不同部位。从临床的致病情况上看，真菌病可分为浅部真菌病和深部真菌病两 大类。抗生素滥用等诸多的问题导致细菌和真菌间正常的菌丛共生关系遭到一定的破坏； 其次在临床应用器官移植手术也越来越多的在临床开展，术后当中免疫抑制剂的使用影响 了机体正常的免疫功能，使人体对真菌的抵抗力降低W上问题令深部脏器的真菌感染发病 率越来越高，也越发严重。白色念珠菌是真菌感染的主要病因，但是近年随着来抗真菌药物 的大量使用，真菌对药物的耐药性逐渐增加。对氣康挫有耐药作用的菌株通常会对其他挫 类药物产生交叉耐药作用，使得对于治疗白念珠菌的感染方面的临床药物选择十分困难。 因此，寻找抗真菌药物耐药逆转剂，提高真菌对药物的敏感性，与现有药物产生协同的抗真 菌作用，是一种提高目前现有药物的治疗效果的重要方法。现有技术中，专利 CN200710041688公开了黄琴素作为抗真菌药物增效剂的用途，实验表明，黄琴素与氣康挫、 酬康挫、咪康挫等抗真菌药物合用，不仅能在减少药用量的情况下同样确保其对浅表部或 深部真菌感染的治疗效果，并能使抗真菌药物恢复对耐药真菌的作用。但是关于本发明的 2-取代苯并化喃-4-酬类化合物，目前还未见报道。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种具有协同作用抗耐药真菌的药 物组合物。
[0004] 本发明的再一的目的是，提供一种2-取代苯并化喃-4-酬类化合物。
[0005] 本发明的另一的目的是，提供如上所述2-取代苯并化喃-4-酬类化合物的用途。
[0006] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
[0007] -种具有协同作用抗耐药真菌的药物组合物，包括氮挫类抗真菌药物、2-取代苯 并化喃-4-酬化合物或其在药学上可接受的盐或水合物，所述的2-取代苯并化喃-4-酬类化 合物的结构如式I所示；
[000引
（式 I); 12 所述Ri选自苯基、径基取代苯基、甲氧基取代苯基、巧喃基、径甲基取代巧喃基、嚷 吩基或化晚基团； 2 所述R2选自氨、径基、甲氧基或乙酷氧基；
[00川所述R3选自氨、径基、甲氧基或乙酷氧基；
[0012]所述R4选自氨、径基、甲氧基、乙酷氧基或面素；
[0013] 所述Rs选自氨、径基、甲氧基或乙酷氧基；
[0014] 所述Rs选自氨、径基、甲氧基、面素或氨基；
[0015] 或R4与化连接成-0-CH2-0-，
[0016] 且R2、化、R4、R日和Rs不同时为氨。
[0017]优选地，所述R功巧喃基或径甲基取代巧喃基;R2为氨;R3选自氨、径基或甲氧基； 尺4、化、1?6为氨，且1?2、化、1?4、1?5和1?6不同时为氨。
[0018] 优选地，所述的2-取代苯并化喃-4-酬化合物为：
[0019] 化合物（1): 5，6-二径基-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0020] 化合物(2):5,7-二径基-6-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0021] 化合物(3): 5-径基-6,7-亚甲二氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0022] 化合物(4):6,7-亚甲二氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0023] 化合物(5): 5-径基-6,7-二甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0024] 化合物(6):5,6，7-S乙酷氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[00巧]化合物(7):5,6-二径基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[00%] 化合物(8): 5-径基-6-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0027] 化合物(9):6-径基-5-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[002引化合物（11):5,7-二甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0029] 化合物（12): 5-径基-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0030] 化合物（13) :7,8-二径基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0031] 化合物（14): 5-径基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0032] 化合物（17) :5,7-二径基-6,8-二漠-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0033] 化合物（18):5,7-二径基-8-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0034] 化合物（19):5,7-二径基-8-氨基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0035] 化合物(20) :3,5,7-S径基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0036] 化合物(21):3-径基-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0037] 化合物(22):3,6-二径基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[003引化合物(23): 5，6，7-S径基-2-( 4-径基苯基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0039] 化合物(24): 5，7-二径基-2-(3，4-二径基苯基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0040] 化合物(29):3,5,7-^径基-2-(3,4-二径基苯基)-他-苯并化喃-4-酬；
[0041] 化合物(31):3,2'，4'，5,7-五径基-2-苯基-他-苯并化喃-4-酬；
[0042] 化合物(34):3,3'，4'，5'，5,7-六径基-2-苯基-他-苯并化喃-4-酬；
[0043] 化合物(35):3,4'，5,7,8-五径基-2-苯基-他-苯并化喃-4-酬；
[0044] 化合物(36):3,3'，4'，7-四径基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0045] 化合物(37 ):5-甲氧基2-(5-径甲基巧喃-2-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0046] 化合物(38): 3，5，6，7-四径基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0047] 化合物(40): 5-甲氧基-2-(巧喃-2-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[004引化合物(41): 5-径基2-(5-径甲基巧喃-2-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0049] 化合物(42) :5-甲氧基-2-川比晚-4-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0050] 化合物(43): 5-甲氧基-2-(嚷吩-2-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0051 ] 化合物(44): 5-径基-2-(嚷吩-2-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0化2] 化合物(46): 5-径基-6,7-二乙酷氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0053] 化合物(48): 3-径基-5，6，7-S甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0054] 化合物(49): 3-乙酷氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0055] 化合物(50 ):3-径基-2-( 3,4-二甲氧基苯基)-4H-苯并化喃-4-酬;或
[0056] 化合物(51) :3-径基-2-(3,4-二径基苯基)-4H-苯并化喃-4-酬。
[0057]优选地，所述的2-取代苯并化喃-4-酬化合物为：
[005引化合物（1) :5,6-二径基-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0059] 化合物(2):5,7-二径基-6-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0060] 化合物(3): 5-径基-6,7-亚甲二氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0061 ] 化合物(4):6,7-亚甲二氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0062] 化合物(5): 5-径基-6,7-二甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0063] 化合物(6):5,6，7-S乙酷氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0064] 化合物(7):5,6-二径基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0(?日]化合物(8): 5-径基-6-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0066] 化合物(9): 6-径基-5-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0067] 化合物（12): 5-径基-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[006引化合物（13) :7,8-二径基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0069] 化合物（14): 5-径基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0070] 化合物（17) :5,7-二径基-6,8-二漠-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0071] 化合物（18): 5，7-二径基-8-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0072] 化合物（19):5,7-二径基-8-氨基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0073] 化合物(20) :3,5,7-S径基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0074] 化合物(21):3-径基-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0075] 化合物(22):3,6-二径基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0076] 化合物(23): 5，6，7-S径基-2-( 4-径基苯基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0077] 化合物(24) :5,7-二径基-2-(3,4-二径基苯基)-4H-苯并化喃-4-酬； [007引化合物(29):3,5,7-^径基-2-(3,4-二径基苯基)-他-苯并化喃-4-酬； [00巧]化合物(31):3,2'，4'，5,7-五径基-2-苯基-他-苯并化喃-4-酬；
[0080] 化合物(34):3,3'，4'，5'，5,7-六径基-2-苯基-他-苯并化喃-4-酬；
[0081] 化合物(35):3,4'，5,7,8-五径基-2-苯基-他-苯并化喃-4-酬；
[0082] 化合物(36):3,3'，4'，7-四径基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0083] 化合物(37): 5-甲氧基2-(5-径甲基巧喃-2-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0084] 化合物(38): 3，5，6，7-四径基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0085] 化合物(40): 5-甲氧基-2-(巧喃-2-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0086] 化合物(41): 5-径基2-(5-径甲基巧喃-2-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0087] 化合物(42): 5-甲氧