基于香豆素的唑醇类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学领域，具体涉及一类新的有机化合物基于香豆素的唑醇类化合 物，还涉及该化合物的制备方法及其医药用途。
【背景技术】
[0002] 细菌和真菌感染是世界范围内的一种普遍且高发的感染性疾病，虽然已有许多抗 生素和合成药物用于临床，但新出现的致病性微生物，微生物的耐药性及临床药物的毒副 作用、窄的抗菌谱及单一剂型等缺点使感染性疾病仍然是人类健康的致命威胁。鉴于此，对 新型抗感染药物的研发迫在眉睫。香豆素是一类具有苯并吡喃酮结构的化合物，易于进 行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，在药学领域发挥着越来越重要的作用。
[0003] 唑醇类抗感染制剂如氟康唑是治疗全身性真菌感染的一线药物，具有抗菌能力 强，肝毒性小，口服吸收好，生物利用度高，组织分布广等优点。大量文献研究显示氟康唑结 构中的三唑醇片段在氟康唑的药理性质中起着非常重要的作用，其羟基通过靶酶活性位点 的结晶水与活性位点残基Η310形成氢键，增加水溶性;三唑环中的氮原子与细胞色素 Ρ450 蛋白血红素辅基Fe2+结合，使血红蛋白失去与氧的结合机会，从而抑制羊毛留醇14α位去甲 基化反应，进而抑制真菌的生长达到抑菌效果。近年来，不少研究工作致力于唑醇类化合物 的研发，发现将唑醇片段引入许多杂环分子如香豆素、喹诺酮、喹唑啉酮等中所得的目标分 子在抗细菌和/或抗真菌领域有广泛的应用潜能。因此，本发明设计合成了一系列新结构的 基于香豆素的唑醇类化合物，期望得到新型的高效抗感染药物。
【发明内容】
[0004] 有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一类新型结构的基于香豆素的唑醇类化合 物;本发明的目的之二在于提供基于香豆素的唑醇类化合物的制备方法;本发明的目的之 三在于提供香豆素的唑醇类化合物的应用。
[0005] 为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
[0006] 通式I，II所示的基于香豆素的唑醇类化合物：
[0007]
[0008] 式中：
[0009] R1为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
[0010] R2为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基；
[0011] R3为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
[0012] R4为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
[0013] X1为氢、氟、氯；
[0014] X2 为氟、氯；
[0015] Im为2-甲基-5-硝基咪唑基、4-硝基咪唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑 基、2-丙基咪唑基、2-异丙基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、2-苯基咪唑基、吡唑基、苯并咪 唑基、5，6_二甲基苯并咪唑基、5-硝基苯并咪唑基、2-巯基苯并咪唑基、2-甲基苯并咪唑基、 2_三氟甲基苯并咪唑基、1，2,3,4_四唑基、5-甲基-1，2,3,4-四唑基。
[0016]优选的，R1为氢；
[0017] R2为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
[0018] R3 为氢；
[0019] R4 为氢；
[0020] X1为氢、氟、氯；
[0021] X2 为氟、氯；
[0022] Im为2-甲基-5-硝基咪唑基、4-硝基咪唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑 基、2-丙基咪唑基、2-异丙基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、2-苯基咪唑基、吡唑基、苯并咪 唑基、2-甲基苯并咪唑基、2-三氟甲基苯并咪唑基、5，6-二甲基苯并咪唑基、5-硝基苯并咪 唑基、2-巯基苯并咪唑基、1，2,3,4_四唑基、5-甲基-1，2,3,4-四唑基。
[0023]更优选的，为下述化合物中的任一种：
[0024]
[0025]
[0026] 2、所述的基于香豆素的唑醇类化合物的制备方法，
[0027] a.以取代苯酚为原料经多步反应得到氨基或羟基取代的香豆素环，再在碱性条件 下与氯乙酰氯或三氯氧磷反应得到含氯香豆素衍生物，含氯香豆素衍生物在乙腈的碱性溶 液中与哌嗪反应制得关键中间体III或IV，通式如下：
[0028]
[0029] b.以卤代苯为原料经付克酰基化反应、亲核取代反应和环氧化反应得到环氧化产 物V，通式如下：
[0030]
[0031] X1为氢、氟、氯;X2为氟、氯；Im为苯并咪唑基、5，6_二甲基苯并咪唑基、2-甲基苯并 咪唑基、2-三氟甲基苯并咪唑基；
[0032] R1为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
[0033] R2为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基；
[0034] R3为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
[0035] R4为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
[0036] X1 为氢、氟、；
[0037] X2 为氟；
[0038] Im为2-甲基-5-硝基咪唑基、4-硝基咪唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑 基、2-丙基咪唑基、2-异丙基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、2-苯基咪唑基、吡唑基、苯并咪 唑基、2-甲基苯并咪唑基、2-三氟甲基苯并咪唑基、5，6-二甲基苯并咪唑基、5-硝基苯并咪 唑基、2-巯基苯并咪唑基、1，2,3,4_四唑基、5-甲基-1，2,3,4-四唑基；
[0039] c.中间体III或IV在碱性的乙醇溶液中与环氧化物V通过开环反应即可制得通式 I，π所示化合物。
[0040] 3、所述的基于香豆素的唑醇类化合物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
[0041] 优选的，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、 枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、痢疾志贺菌和伤寒沙门菌中的任一种或多 种;所述真菌为产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌中的任 一种或多种。
[0042] 本发明的有益效果在于:本发明设计合成了一系列新型结构的基于香豆素的唑醇 类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测，发现对革兰阳性菌（金黄色葡萄球菌、 MASR、藤黄微球菌、枯草杆菌）、革兰阴性菌(大肠杆菌(DH52/JM109)、铜绿假单胞菌、变形杆 菌、痢疾志贺菌、伤寒沙门菌）和真菌(产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠 菌、假丝酵母菌)有部分抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微 生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微 生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，这些化合物的制备方法简单，原料易 得，成本较低。
【具体实施方式】
[0043] 下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验 方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
[0044] 实施例1、化合物1-1的制备
[0045]
[0046] 在50mL圆底烧瓶中，中间体IlKlequiv)和碳酸氢钠（1.5equiv)以乙醇（15mL)作 溶剂，60°C下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物Vdequiv)，升温至70°C搅拌反应，薄 层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到黄色固体，产率72%。
[0047:
[0048] 其中，X1为氟，乂2为4_氟，Im为苯并咪唑。
[0049] 化合物 1-1:熔点：120-122Γ ;IR(KBr) :3432,2926,2853,2823,2378,1721,1695， 1616，1511，1459，1332，1218,1139,1013cm-S 1!! NMR(600MHz，CDC13)S9.76(s，1H) ,8.61 (s， 1H),7.96(s,1H) ,7.71(d,J = 7.9Hz,lH),7.53(dd,J=15.6,8.9Hz,lH),7.47(d,J = 7.6Hz, lH),7.43-7.41(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.27-7.25(m,lH),7.21(t,J=7.5Hz,lH),6.83-6.77(m,lH),6.76-6.72(m,1H),5.15(s,1H),4.46-4.40(m,2H),3.26(d,J=13.2Hz,1H), 3.13-3.07(m，2H)，2.58(d，J=13.3Hz，lH)，2.49(s，4H)，2.42(s，4H)。
[0050] 实施例2、化合物1-2的制备
[0051]
[0052] 在50mL圆底烧瓶中，中间体IlKlequiv)和碳酸氢钠（1.5equiv)以乙醇（15mL)作 溶剂，60°C下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物Vdequiv)，升温至70°C搅拌反应，薄 层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到黄色固体，产率74%。
[0053]
[0054] 其中，X1为氟，X2为4-氟，Im为5，6-二甲基苯并咪唑。
[0055] 化合物 1-2:熔点：127-12%~ ;IR(KBr) :3431,2927,2823,2050,1721,1695,1625， 1510,1460,1330,1162,1138,1014cm-S1!! NMR(