一种由邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃制备异香豆素类化合物的方法
【专利说明】一种由邻商苯甲酸甲酯与末端炔烃制备异香豆素类化合物 的方法 【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成及医药领域，具体涉及一种由邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃制 备异香豆素类化合物的方法。 【【背景技术】】
[0002] 异香豆素是苯并六元内酯化合物，它是一类在自然界中广泛存在的天然内酯类 化合物，该类化合物的衍生物具有抗菌、抗过敏、抗HIV和抗肿瘤等多种药理活性。例如， 3-苯基异香豆素能有效地对抗宫部旋孢腔菌（Cochliobolus miyabeanus)、船运链格孢 (Alternaria maritima)、发发草镜刀菌（Fusarium splendens)和玉米赤霉（Giberella zeae)等多种真菌的生长繁殖；3-(4-羟基苯基）异香豆素对发发草镰刀菌（Fusarium splendens)的抑制作用比较强；异香豆素 NM-3能够抵抗人多发性骨髓瘤细胞。异香豆素 类化合物不仅具有优良的生物活性还具有多变的化学结构，是有机合成与药物化学研究的 热点之一，关于这类化合物合成路线的探索也在不断地深入。
[0003] 目前，已有大量的文献经报道了异香豆素类化合物的合成方法。传统的方法是通 过邻炔基苯甲酸衍生物的亲电环化获得，然而，获得邻炔基苯甲酸衍生物需要使用昂贵的 钯催化剂和过量的炔烃，且产率不高。近二十年来发展了新的合成方法，如1994年报道的 钯催化邻碘苄基烷基酮或α -(邻卤芳基）-取代酮类化合物的羰基化反应，2008年报道了 微波参与的高邻苯二甲酸与酰氯或酯类的反应，2011年Youn S W报道了 NHC催化2-炔基 苯甲醛的氧化环合反应，2012年Xi C J等人报道了以2-卤代苯甲酸及其衍生物与1，3_二 酮为底物经铜催化合成异香豆素的方法。最近，Aidhen I S等人报道了由2-(溴甲基）苯 甲酸甲酯两步合成3-芳基取代的异香豆素化合物，但这些反应多为多步反应，产物的选择 性低，或者底物需要预先官能团化，且反应条件苛刻。
[0004] 【参考文献：Napolitano E. Org. Prep. Proced. Int. 1997, 29, 631-664 ; Subramanian V, Batchu V R, Barange D,Pal M. J.Org. Chem. 2005, 70, 4778-4783 ；Kawano T, Agata N, Kharbanda S. Cancer Chemoth. Pharm. 2007, 59,329-335 ；Pal S, Chatare V, Pal M. Curr. Org. Chem. 2011, 15, 782-800 ；Ge Z Y1Fei X D1Tang T, Zhu Y M1Shen J K. J. Org. Chem. 2012, 77, 5736-5743 ；Fei X D, Ge Z Y1Tang T, Zhu Y M1Shen J K. J. Org. Chem. 2012, 77, 10321-10328 ；Sudarshan K, Manna M K, Aidhen I S. Eur. J. Org. Chem. 2015, 1797-1803.】
[0005] 针对上述方法的不足，开发以廉价易得的铜为催化剂，直接使用邻卤苯甲酸甲酯 与末端炔烃为原料，反应条件温和，产率较高，操作简单，适用范围广的合成新途径，在医 药上具有潜在的应用价值。 【
【发明内容】
】
[0006] 本发明的目的是开发一种在氮气氛围下，使用铜催化剂、碱试剂，以邻卤苯甲酸甲 酯和末端炔烃化合物为原料，高转化率和高产率地合成异香豆素类化合物的方法。
[0007] 本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的：
[0008] -种结构式为
的异香豆素类化合物的制备方法，包含以下步骤：
[0009] 取邻卤苯甲酸甲酯化合物、末端炔烃化合物、铜催化剂、碱试剂、溶剂置于反应容 器中，混合；在氮气氛围下，于反应温度为80~120°C下，持续搅拌反应15~30h，反应结束 后冷却至室温，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶 剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物。
[0010] 所述通式I中，R1是H、F、CH 3;R 2是芳基、脂肪基。
[0011] 上述合成方法中，所述的铜催化剂是选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、溴化铜 中的至少一种。
[0012] 上述合成方法中，所述的碱试剂是氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的 至少一种。
[0013] 上述合成方法中，所述的邻卤苯甲酸甲酯化合物选自邻溴苯甲酸甲酯、邻碘苯甲 酸甲酯、2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯、2-溴-4-氟苯甲酸甲酯。
[0014] 上述合成方法中，所述的末端炔经化合物选自苯乙炔、2-乙炔基甲苯、对叔丁基 苯基乙块、4-乙炔基苯胺、4-乙炔基苯甲酿、4_氣苯乙块、1-乙炔基萘、1-辛块、3, 3-二 甲-1- 丁炔、环己基乙炔、3-环己基-1-丙炔、5-苯基-1-戊炔。
[0015] 上述合成方法中，所述反应过程中所用溶剂选自1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰 胺（DMF)、乙腈、二甲基亚砜中的至少一种。
[0016] 上述合成方法中，所述铜催化剂、碱试剂、末端炔烃化合物与邻卤苯甲酸甲酯化合 物之间的摩尔比为[0.05~0.2]: [1.0~3.0] :1 : [1.0~1.5]。反应温度为80~120°C， 反应时间为15~30h。
[0017] 上述合成方法中，所述萃取步骤中的有机溶剂是乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯甲烷 中的至少一种。
[0018] 根据实验结果，本发明所提供了一种直接由邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃一步制备 异香豆素类化合物的方法。该方法具有铜催化剂和原料廉价易得、所用末端炔烃种类多、所 得目标产物易分离、产率高、反应操作简单、适用性广等特点。该方法解决了其他合成方法 中所存在的低产率、低选择性，操作复杂、贵重催化剂掺入等问题。
[0019] 【附图简要说明】
[0020] 图1为由邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃合成异香豆素类化合物的反应式。 【【具体实施方式】】
[0021] 下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要说明的 是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。
[0022] 如图1所示，本发明提供的由邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃合成异香豆素类化合物 的合成步骤为：将邻卤苯甲酸甲酯试剂（摩尔比100~150%基于末端炔烃试剂）、末端炔 烃试剂、铜催化剂（摩尔比5~20%基于末端炔烃试剂）、碱试剂（摩尔比100~300%基于 末端炔烃试剂）、有机溶剂置于反应容器中，混合；在氮气氛围下，于反应温度为80~120°C 下，持续搅拌反应15~30h，反应结束后冷却至室温，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用有机 溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得异香豆素类化合物。
[0023] 合成例1
[0024] 3-苯基异香豆素的合成
[0025] 在反应器中加入0. 22mmol邻溴苯甲酸甲酯，0. 20mmol苯乙炔，0. 02mmol碘化亚 铜，0. 40mmol氢氧化钠，1.0 mL乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到100°C，持续搅拌24h，停 止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶 剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率96%。 1H NMR(400MHz，CDC13): S8.31(d，J = 8. 1Hz, 1H)，7· 88 (d, J = 6. 7Hz, 2H)，7· 72 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，7· 51-7. 40 (m, 5H)，6· 96 (s, 1H)。 [0026] 合成例2
[0027] 3-(2-甲苯基）异香豆素的合成
[0028] 在反应器中加入0. 20mmol邻漠苯甲酸甲酯，0. 20mmol 2_乙炔基甲苯，0. 02mmol 碘化亚铜，0. 40mmol氢氧化钠，1.0 mL乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到100°C，持续搅拌 24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除 去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率85 % NMR (400MHz，⑶Cl3) : δ 8. 31 (d，J =7. 9Hz, 1H), 7. 72 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 54-7. 44 (m, 3H), 7. 33 (t, J = 7. 4Hz, 1H), 7. 30-7. 20 (m, 2H)，6. 60 (s, 1H)，2. 50 (s, 3H)。
[0029] 合成例3
[0030] 3-(4-叔丁基苯基）异香豆素的合成
[0031] 在反应器中加入0. 24mmol邻溴苯甲酸甲酯，0. 20mmol对叔丁基苯基乙 炔，0. 02mmol碘化亚铜，0. 40mmol氢氧化钠，1.0 mL乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热 到 100°C，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲 烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率95 %。1H NMR(400MHz，CDCl3) : δ 8. 30 (d，J = 7. 9Hz，1H)，7. 82 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 70 (m，1H)，7. 49- 7. 44 (m，3H)，6. 92 (s，1H)，I. 35 (s，9H)。
[0032] 合成例4
[0033] 3- (4-氨基苯基）异香豆素的合成
[0034] 在反应器中加入0. 22mmol邻溴苯甲酸甲酯，0. 20mmol 4-乙炔基苯胺，0. 02mmol 碘化亚铜，0. 50mmol氢氧化钠，1.0 mL乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到100°C，持续搅拌 24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除 去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率80 % NMR (400MHz，⑶Cl3) : δ 8. 27 (d，J =7. 9Hz，1H)，7· 70-7. 65 (m，3H)，7· 44-7. 40 (m，2H)，6· 83-6. 63 (m，3H)，3· 93 (s，2H)。
[0035] 合成例5
[0036] 3-(4-甲氧苯基）异香豆素的合成
[0037] 在反应器中加入0. 22mmol邻溴苯甲酸甲酯，0. 20mmol 4-乙炔基苯甲醚， 0. 02mmol碘化亚铜，0. 40mmol氢氧化钠，1.0 mL乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到 i i (TC，持续搅拌2 0 h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷 萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率78 %。1H NMR(400MHz，CDCl3) : δ 8· 29 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7· 83 (d，J = 8. 9Hz，2H)，7· 70 (t，J = 7. 6Hz ，1Η)，7· 50-7. 42 (m，2Η)，6· 97 (d，J = 8· 9Hz，2Η)，6· 84 (s，1Η)，3· 87 (s，3Η)。
[0038] 合成例6
[0039] 3-(4-氟苯基）异香豆素的合成
[0040] 在反应器中加入0. 22mmol邻溴苯甲酸甲酯，0. 20mmol 4-氟苯乙炔，0. 02mmol碘 化亚铜，0.