专利名称：铜催化的叠氮化物和乙炔的连接的制作方法
技术领域：
本发明涉及铜(I)催化的逐步的胡伊斯根(Huisgen)环加成方法。更具体地讲，本发明涉及铜催化的叠氮化物与末端炔烃形成三唑的区域选择性点击化学(Click Chemistry)连接方法。
背景技术：
胡伊斯根的1，3-偶极环加成是将两种不饱和反应物结合起来的放能熔合过程(R.Huisgen，1，3-偶极环加成化学，(编辑A.Padwa)，Wiley，纽约，1984，1-176页；和A.Padwa，Comprehensive Organic Synthesis，(编辑B.M.Trost)，Pergamon，Oxford，1991，第4卷，1069-1109页)。对于不对称1，3-偶极环化加成反应的综述，参见K.V.Gothelf，等人，Chem.Rev.，1998，98，863-909。对于1，3-偶极环加成的合成应用的综述，参见J.Mulzer，Org.Synth.Highlights，1991，77-95。胡伊斯根的1，3-偶极环加成提供了合成庞大种类5-元杂环的捷径，参见(a)W.-Q.Fan等人，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，(编辑A.R.Katritzky等人)，Pergamon，Oxford，1996，第4卷，101-126页；(b)R.N.Butler，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，(编辑A.R.Katritzky等人)，Pergamon，Oxford，1996，第4卷，621-678页；和(c)K.Banert，Chem.Ber.，1989，122，911-918)。
叠氮化物和炔烃经环加成形成三唑被证明是这一家族中最有用的成员，参见(a)R.Huisgen，Pure Appl.Chem.，1989，61，613-628；(b)R.Huisgen等人，Chem.Ber.1967，100，2494-2507；(c)W.Lwowski，1，3-Dipolar Cycloaddition Chemistry，(编辑A.Padwa)，Wiley，New York，1984，第1卷，第5章；(d)J.Bastide等人，Bull.Soc.Chim.Fr.1973，2555-2579，2871-2887)。
但是，大概是因为考虑到利用有机叠氮化物时的安全性，合成化学家们，在纯理论和在应用领域中的，都没有给与这一转化过程应该的特殊的注意力。尽管实际的环加成步骤，对于除叠氮化物以外的1，3-偶极子来说，可以更快和/或更有区域选择性，但显然，后者大概最便于导入并省略许多合成步骤。实际上，它仿佛是唯一的三原子偶极子，几乎不存在任何副反应。
叠氮化物在有机合成中只有短暂的露面，作为导入氮取代基的最可靠的方法，即R-X→[R-N3]→R-NH2。叠氮化物中间体示于括号内，因为它通常直接被还原成胺。影响叠氮基本身所提供的独特反应性的应用参见Aube，Banert，和Stoddart实验室的以下参考文献(a)P.Desal等人，J.Am.Chem.Soc.，2000，122，7226-7232；b)K.Banert，Targets in Heterocyclic Systems，1999，3，1-32；K.Banert，Liebigs Ann./Recl.，1997，2005-18；c)J.Cao等人，J.Org.Chem.，2000，65，1937-46和其中引用的参考文献。尽管叠氮化物在化学性质上可能是危险的，但是通过采用合适的安全防范措施可以使操作这些试剂的危险减到最低程度。由于是点击化学的重要的官能团，因此叠氮化物在化学上是很重要的(H.C.Kolb等人，Angew.Chem.Int.Ed.，2001，40，2004-2021)。对于点击化学来说，叠氮化物的独特性源自于这些试剂对H2O、O2、和大部分有机合成条件非凡的稳定性。实际上，有机叠氮化物，特别是脂肪系的有机叠氮化物，对常见的反应性化合物，从分子氧和水一直到组成活细胞的高度官能化的有机分子水溶液来说，都是特别稳定的。(E.Saxon等人，Science，2000，287，2007-2010；和K.L.Kiick等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 2002，99，19-24)。除非有利地存在优良的亲偶极子，否则叠氮基不会显示出其簧压(spring-loaded)性质。事实上，正是对于这种环加成方法的极其″锋利″的反应性，才使我们萌发了″原位点击化学″，的思想-这种方法导致发现了到目前为止已知的最有效的乙酰胆碱酯酶非共价抑制剂。(W.G.Lewis等人，Angew.Chem.Int.Ed.，2002，41，1053-1057)。
然而，虽然如此，希望的形成三唑的环加成仍可能需要高温，并且，在任何情况下，通常都会导致形成1，4-和1，5-区域异构体的混合物(
图1A)，除非乙炔组分连接到吸电子基如羰基或全氯烷基上。(J.Bastide等人，Bull.Chim.Soc.Fr.，1973，2294-2296；N.P.Stepanova等人，Zh.Org.Khim.，1985，21，979-983；N.P.Stepanova等人，Zh.Org.Khim.，1989，25，1613-1618；和D.Clarke等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1997，1799-1804)。
控制这种1，4-对1，5-区域选择性问题的尝试已经有很多成功的范例(P.Zanirato，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1991，2789-2796；D.J.Hlasta等人，J.Org.Chem.，1994，59，6184-6189；C.A.Booth等人，Tet.Lett.，1998，39，6987-6990；S.J.Howell等人，Tetrahedron，2001，57，4945-4954；W.L.Mock等人，J.Org.Chem.，1989，54，5302-5308；W.L.Mock，Top.Curr.Chem.，1995，175，1-24；J.Chen等人Org.Lett.，2002，4，327-329；J.W.Wijnen等人，Tet.Lett.，1995，36，5389-5392；M.P.Repasky等人，Faraday Discuss.，1998，110，379-389)。
在一个报告中，报道了在有机溶剂中，使用游离叠氮化物和连接到载体上的末端乙炔实现了铜(I)催化的肽三唑的区域专一的合成。(C.W.Torne等人，J.Org.Chem.，2002，67，3057)。反应物是非等摩尔量的。较早的报道披露过，在铜(I)的存在下，由具有乙炔基团和原位产生的叠氮化物的双官能团反应物可以以低产率的副产物形式形成三唑(G.L′abbe，Bull.Soc.Chim.Belg.，1984，93，579-592)。
发明概述本发明的一个方面，涉及用于催化具有末端炔烃片断的第一反应物和具有叠氮化物片断的第二反应物之间的点击化学连接反应，以形成具有三唑片断的产物的方法。更具体地讲，所述点击化学连接反应是通过在还原剂的存在下加入催化量的铜(II)催化的，所述还原剂用于将所述铜(II)原位还原为铜(I)。优选的还原剂包括抗坏血酸盐，金属酮，醌，氢醌，维生素K1，谷胱甘肽，半胱氨酸，Fe2+，Co2+，和施加的电势。另外优选的还原剂包括选自Al，Be，Co，Cr，Fe，Mg，Mn，Ni和Zn的金属。
在本发明可供选择的方面，具有末端炔烃片断的第一反应物和具有叠氮化物片断的第二反应物之间的用于形成具有三唑片断产物的点击化学连接反应，是通过在与金属铜接触的溶液中进行所述点击化学连接反应而得到催化的。金属铜直接或者间接有助于催化所述点击化学连接反应。在优选的方式中，所述溶液是水溶液。第一和第二反应物在点击化学连接反应过程中可以以等摩尔量存在。同时，所述点击化学连接反应也可以在至少部分与铜制容器接触的溶液中进行。
在本发明的另一方面，具有末端炔烃片断的第一反应物和具有叠氮化物片断的第二反应物之间、用于形成具有三唑片断的产物的点击化学连接反应，是通过加入催化量的具有金属离子的金属盐而得到催化的，所述金属选自Au，Ag，Hg，Cd，Zr，Ru，Fe，Co，Pt，Pd，Ni，Rh，和W。在本发明这一方面的优选方式中，所述点击化学连接反应是在用于将所述金属离子还原成催化活性形式的还原剂的存在下进行的。优选的还原剂包括抗坏血酸盐，醌，氢醌，维生素K1，谷胱甘肽，半胱氨酸，Fe2+，Co2+，施加的电势，和选自Al，Be，Co，Cr，Fe，Mg，Mn，Ni，和Zn的金属。
在本发明的另一方面，具有末端炔烃片断的第一反应物和具有叠氮化物片断的第二反应物之间、用于形成具有三唑片断的产物的点击化学连接反应，是在水溶液中进行的，并且被催化量的铜(I)催化。在本发明这一方面的优选方式中，第一和第二反应物以等摩尔量存在。
在本发明的另一方面，具有末端炔烃片断的第一反应物和具有叠氮化物片断的第二反应物之间、用于形成具有三唑片断的产物的点击化学连接反应，是由催化量的铜(I)催化的，同时第一和第二反应物以等摩尔量存在。在本发明这一方面的优选方式中，所述点击化学连接反应是在水溶液中进行的。
在本发明的另一方面，具有末端炔烃片断的第一反应物和具有叠氮化物片断的第二反应物之间、用于形成具有三唑片断的产物的点击化学连接反应，是在含有催化量的铜(I)的溶液中进行的。但是，在这一情况下，有一个前提就是，或者第一或者第二反应物是有毒的或昂贵的，且其余的反应物以过量摩尔量存在。
在本发明的另一方面，具有末端炔烃片断的第一反应物和具有叠氮化物片断的第二反应物之间、用于形成具有三唑片断的产物的点击化学连接反应，是在一个舱室中进行的。该舱室中包含有催化量的足以催化所述点击化学连接反应的铜(l)。该铜(I)有助于催化所述点击化学连接反应。
在本发明的另一方面，具有末端炔烃片断的第一反应物和具有叠氮化物片断的第二反应物之间、用于形成具有三唑片断的产物的点击化学连接反应，是在含有催化量的金属离子的溶剂中进行的。所述金属离子选自Cu，Au，Ag，Hg，Cd，Zr，Ru，Fe，Co，Pt，Pd，Ni，Rh，和W的金属。该金属离子直接或者间接有助于催化所述点击化学连接反应。所述金属离子配位到所述溶剂中用于溶解这种金属离子的配体上，这种配体还用于抑制这种金属离子的氧化，并用于在所述金属离子催化所述点击化学连接反应的过程中完全或者部分地从这种金属离子上离解出来。优选的配体是乙腈。另一种优选的配体是氰化物，腈，或者异腈。另一种优选的配体是水。其他优选的配体包括腈，异腈，伯、仲、或叔胺，带有氮的杂环，羧酸酯，卤化物，醇，硫醇，硫化物，膦，和亚磷酸酯。其他优选的配体是多价的，并包括一个或多个选自腈，异腈，伯、仲、或叔胺，带有氮的杂环，羧酸酯，卤化物，醇，硫醇，硫化物，膦，和亚磷酸酯的官能团。
本发明的另一方面，涉及用于制备具有三唑片断的产物的活性中间体。该活性中间体由以下6-元环状结构表示 在上述结构中，R1是4-三唑取代基，R2是1-三唑取代基，L是Cu配体，″n″是1，2，或3。
本发明的另一方面，涉及用于制备三唑的活性中间体。该活性中间体由以下6-元环状结构表示 在上述结构中，R1可用作4-三唑取代基，R2可用作1-三唑取代基，L是Cu配体，″n″是1，2，3，或4。
本发明的另一方面，涉及用三唑衍生含胺分子的两步法。该方法的第一步骤是衍生含胺分子以形成末端炔烃。然后，通过在催化量的Cu的存在下，加入含叠氮化物的分子而将第一步的产物与含叠氮化物的分子连接起来，形成含胺分子的三唑衍生物。
本发明的另一方面，涉及用于制备多价三唑的一步法。在该方法中，通过在催化量的Cu的存在下加入具有末端炔烃的分子而衍生多叠氮化物核。
本发明的另一方面，涉及用于制备多价三唑的一步法。在该方法中，通过在催化量的Cu的存在下加入含叠氮化物的分子而衍生多炔烃核。
附图简述图1A举例说明了现有技术未催化的叠氮化物与末端炔烃的胡伊斯根环加成。
图1B举例说明了铜催化的叠氮化物和末端炔烃的区域选择性连接。
图2举例说明了所提议的叠氮化物与末端炔烃的逐步铜催化连接机理并将该机理与直接的环加成进行了比较。
图3A和3B用“表列”方式举例说明了在抗坏血酸的存在下由CuI催化的1，4-二取代的[1，2，3]-三唑的合成。所有的反应均在水中进行，以叔丁醇作为共溶剂，在反应物中为0.25-0.5M，使用1mol％的CuSO4和10mol％的抗坏血酸钠，反应在12-24小时内完成。
图4举例说明了铜催化的叠氮化物和末端炔烃的区域选择性连接，其中使用Cu(0)作为还原剂，用于将Cu(2)还原为Cu(1)。
图5举例说明了使用人类血浆作为反应的溶剂。在100mM的叠氮化物和200mM的乙炔条件下，反应在12-14小时内完成。在2mM的叠氮化物和4mM的乙炔条件下，反应在48小时后大约完成80％。注意，反应在血浆中不会变弱，而是仅仅慢了下来。不论蛋白质的高浓度和铜与蛋白质的结合程度，反应都会进行得很好。
图6举例说明了示范性的用三唑来衍生含胺分子，如红霉素，的两步法。该方法适用于任何含胺分子。
图7举例说明了使用铜催化来衍生多叠氮化物核以制备多价三唑的的一步法。
图8举例说明了使用铜催化来衍生多炔烃核以制备多价三唑的的一步法。
发明详述该方法在实验上简单，看起来包括庞大的范围。虽然很多铜(l)源都可以直接使用(参见下文)，但较好的是，通过还原铜(II)盐而原位制备催化剂，这一步骤不太昂贵，并且往往比铜(I)盐更纯(CuSO4.5H2O用得很好)。
作为还原剂，抗坏血酸和/或抗坏血酸钠被证明是优良的，因为它们允许以0.25-2mol％的催化剂负载高产率和高纯度地制备很多种1，4-三唑产物。对于有关L-抗坏血酸与过渡金属反应的综述，参见M.B.Davies，Polyhedron，1992，11，285-321及其中提到的参考文献；对于抗坏血酸的氧化还原性能的概述，参见C.Creutz，Inorg.Chem.，1981，20，4449。这一反应仿佛非常宽容，不需要任何特殊的防范措施。它在环境温度下，在许多溶剂，包括叔丁醇或者乙醇水溶液，以及非常重要的不含有机共溶剂的水中，在6-36小时内完成。原料不需要溶于反应溶剂中。反应看来只要保持适当的搅拌就可有效地进行。尽管大部分实验在接近中性pH值下进行，但催化看来在pH值为约4-12范围内都会很好地进行。这一催化过程非常强劲，并且对常见的反应参数不敏感。
另外还披露，铜(0)也可以用作催化物种源。尽管这些反应完成可能花费较长的时间，但实验步骤非常简单。例如，当把相应的叠氮化物和乙炔组分与大约2克铜金属屑一起搅拌24小时之后，就可以以定量的产率得到条目2所示的双-三唑(图3A)。在反应结束时除去铜屑，通过简单过滤就可收集到洁白的产品。
苯基炔丙基醚和苄基叠氮之间的反应，在5mol％的抗坏血酸钠和1mol％的硫酸铜(II)存在下，在2∶1的水/叔丁醇混合物中进行，当在室温下封端的闪烁管中搅拌8小时后，会以91％的产率得到1，4-二取代的三唑产物，然而不同的是，不需要隔绝氧[eq.(2)]。通过NOE实验确定产物的区域化学，并通过X射线结晶学分析来确证。
作为比较，如图1A中示，这些物质之间的热反应(净的，92℃，18小时)同时得到两种区域异构体，比例为1.6∶1，1，4-异构体占优。
这种铜-催化的三唑合成的范围部分通过图3A和B中的实例表明；尤其注意缺少官能团的干扰。获得这些三唑时通常只不过涉及到反应物的搅拌和过滤出纯产物这样的方法。种种取代的伯、仲、叔、和芳族叠氮化物很容易参与这一转化。对于乙炔组分变化的耐受性也很优良。
铜(l)盐，例如Cul、CuOTfC6H6和[Cu(NCCH3)4]PF6，也可以在不存在还原剂的情况下直接使用。这些反应通常需要乙腈作为共溶剂以及1当量的氮碱(例如2，6-二甲基吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺，或者吡啶)。但是，往往会观察到形成不希望的副产物，主要是联乙炔，双三唑，和5-羟基三唑。对于近来对铜(l)配合物与分子氧的反应，参见S.Schindler，Eur.J.Inorg.Chem.，2000，2311-2326和A.G.Blackman，W.B.Tolman在Structure and Bonding中的文章，编辑B.Meunier，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，2000，第97卷，179-211页。当使用2，6-二甲基吡啶时，直接使用Cu(I)物种的这种复杂情况会减到最少，同时，隔绝氧会进一步提高产品纯度和产率。例如，当使用这一方法时，丙炔酸乙酯和苄基叠氮会形成相应的1，4-三唑，产率55％，但是当使用1当量的三乙胺并且不隔绝氧时，只会生成痕量的这种产物。尽管大量的乙炔和叠氮化物组分两种都很容易在乙腈体系中反应，但我们优选甚至更可靠的和更简单的Cu(II)/抗坏血酸水溶液系统(其中含有或者没有共溶剂和胺缓冲剂/添加剂)。
对于催化性循环所提议的机理在图2中进行了阐明。它非例外地通过形成铜(l)乙炔化物I开始(G.van Koten，J.G.Noltes，ComprehensiveOrganometallic Chemistry，G.Wilkinson编，第2卷，第14章，PergamonPress，1982，720)。不出所料，没有观察到炔之间的反应。本发明中披露，深入的密度函数理论计算所提供的令人信服的证据极其不利于所考虑的协同的[2+3]环加成(B-直接)，大约12-15千卡，并且指向了通过6-元含铜中间体iii进行的逐步退火步骤(B1→B2→B3)(M.P.Doyle，等人，Modern Catalytic Methods for Organic Synthesis with DiazoCompounds，Wiley(NewYork)，1997，163-248)。
因此，本发明中使用术语“连接”来表示铜(l)催化的逐步的[2+3]环加成。
在这里描述的Cu(I)催化转化，一种高产的、简单的进行″融合″以产生热和水解稳定的三唑连接的方法，是加入到配对反应家族中的理想方法。该方法显示出广大的范围，并以优良的产率和接近理想的区域选择性提供1，4-二取代的[1，2，3]-三唑产物。在本发明中揭示出，铜(l)乙炔化物与有机叠氮化物的反应性有效地不可停止。
这种新的催化方法为那些取决于在各种结构单元之间形成共价连接的有机合成尝试提供了空前水平的选择性、可靠性和范围。突出该方法能力的若干应用方案示于图6-8中。
实验步骤以17-[1-(2，3-二羟丙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-雌二醇的合成为例举例说明通用方法。将17-乙炔基雌二醇(888毫克，3毫摩尔)和(S)-3-叠氮丙烷-1，2-二醇(352毫克，3毫摩尔)悬浮在12毫升1∶1的水/叔丁醇混合物中。加入抗坏血酸钠(0.3毫摩尔，300微升新近制备的1M水溶液)，随后加入硫酸铜(II)五水合物(7.5毫克，0.03毫摩尔，在100微升的水中)。将非均相混合物剧烈搅拌过夜，此时它变清，TLC分析表明反应物被消耗完。将反应混合物用50毫升水稀释，在冰中冷却，通过过滤收集白色沉淀。用冷水(2×25毫升)洗涤后，将沉淀真空干燥，得到1.17克(94％)纯产物，灰白色粉末。
熔点228-230℃。
元素分析计算值C 64.02％，H 7.71％，N 9.74％；测量值C 64.06％，H 7.36％，N 9.64％。
还原环境影响铜(l)非常容易被氧化成铜(II)-主要是被氧气氧化，但是甚至更温和的氧化剂也可以实现这一功能。另外，铜(I)作为乙炔和其他有机铜物种氧化偶合的媒介，其导致产率降低，产物被污染。所有这些问题都可以通过利用弱还原剂来防止发生。可以使用各种各样的还原剂抗坏血酸盐，氢醌，其他的醌(如维生素K1)，铜屑/线，谷胱甘肽，半胱氨酸，Fe2+，Co2+，等等。几乎不强得使铜(II)被快速还原成铜(0)的任何还原剂都可以使用。
配体乙腈的影响金属不″裸露″地存在于溶液中-总有一些配体存在于配位氛内，它可以是溶剂分子或者是″设计的″配体。配体对于金属中心的反应性，以及金属的还原/氧化性能有深远的影响，例如(a)它们可以使某些氧化态的金属稳定，如在我们这种情况下，铜(I)是所希望的形式，和(b)同样重要的是，它们可以将催化物种保持在溶液中，从而使它们不断用于催化。为了使金属/配体组合可用于催化希望的转化环加成，或者在这种情况下是连接，这两个要求都必须得到满足。
铜介导的有机转化已经被研究了70多年，在这个问题上参考文献十分广泛。现有技术的一个重要的教训是，氰化物和/或腈是某些最好的铜(I)配体，它们通常是四配位的，形成四面体配合物。事实上，乙腈与铜(l)的配位是如此的强，以致于[Cu(CH3CN)4]+PF6-配合物是可商购的、对氧不敏感的铜(l)制剂(即，这种铜(I)是没有反应活性的)。很明显，当反应性是我们的目标时，这种过分的稳定就成为一种负担。
以下表明的反应就说明了这一点。当水/醇混合物用作溶剂时(注意，这两者都是弱的铜(l)配体)，反应在6小时以内完成，但是，当乙腈用作溶剂时，其它条件都相同的情况下，甚至在24小时也根本观察不到反应。
为了解释这种现象，重新回忆反应的机理。为了进行连接，叠氮化物必须配位到铜上(步骤B1)，且一个配体必须从金属的配位氛中除去，在强配位的乙腈情况下，这一步骤不是有利的。
因此，为了具有有益的反应性窗，对于这种配体的选择或者设计来说，应该使其相对好地结合到金属上，保持其恰当的氧化态并使其保持在溶液中(即不发生聚集到形成聚合物沉淀的程度)，但是同时又可以离开金属中心以形成中间体ii，这在催化过程中是一个必要的步骤。为了在实际中使用，要向上述乙腈体系加入胺，如三乙胺或者2，6-二甲基吡啶，来解决反应性的问题。此时，在大约8小时后就以定量的产率形成了产物。
优选的配体包括氰化物，腈，异腈，伯或者仲胺，羧酸酯，卤化物，醇，和硫醇。氯化物是优选的卤化物，最好在1-5M的情况下使用。也可以使用包括一个或多个选自腈，异腈，伯或者仲胺，羧酸酯，醇，和硫醇的官能团的多价配体。
其他的金属催化剂Cu不是唯一能够催化这类环加成的金属。只要可以形成中间体ii(即金属变成或者是可以变成配位不饱和的)，也可以使用其他已知的用于形成稳定的乙炔化物的金属。可以形成稳定的乙炔化物的示范性的金属包括Cu、Au、Ag、Hg、Cd、Zr、Ru、Fe、Co、Pt、Pd、Ni、Rh、和W。重要的是发现适当的金属/配体组合。在其他的金属当中，铜是独特的，因为它如此好地负载于水溶液体系中，使得实验步骤非常简单，并且具有令人惊奇的官能团耐受性。
连接反应被金属容器催化金属容器也可以用作催化连接反应的催化物种源。例如，铜容器(Cu0)可以用于催化该反应。为了提供必要的离子，反应溶液必须直接与容器的铜表面接触。或者，反应可以在非金属物质容器中运行，而催化性的金属离子则通过使反应溶液与铜丝、铜屑、或者其他构件接触来提供。尽管这些反应完成可能花费较长的时间，但实验步骤非常简单。例如，当把相应的叠氮化物和乙炔组分与大约2克铜金属屑一起搅拌24小时之后，可以定量的产率得到条目2所示的双-三唑(图3A)。在反应结束时除去切屑，通过简单过滤就可收集到洁白的产品。
可供选择的还原剂金属可以作为还原剂来保持铜(I)催化剂或者其他金属催化剂的氧化态。优选的金属还原剂包括Cu、Al、Be、Co、Cr、Fe、Mg、Mn、Ni、和Zn。或者，施加的电势也可以用于保持催化剂的氧化态。
体内催化反应可在新鲜的人体血浆(蛋白质负载65-85毫克/毫升，C叠氮化物＝C炔烃＝5mM；CCu+＝100mM)和全血中很好地进行，这表明，尽管牢固地结合到血浆蛋白质上，但铜物种依然可用于催化，并且表明，连接反应可以被体内，包括细胞内的铜和/或其他金属离子和模板催化。反应在新鲜的人体血浆和在全血的细胞内进行时，不会明显损失催化转换数，也不会有明显的蛋白质沉淀。
直接使用铜(I)盐如果直接使用铜(l)盐，则不需要还原剂，但是应当使用乙腈或者如上所述的另一些配体中的一种作为溶剂(防止铜(l)被快速氧化为铜(II)，并且应当加入一当量的胺(加速否则会极其缓慢的反应，参见上文)。在这种情况下，为了使收率和产品纯度更好，应该隔绝氧。因此，使用抗坏血酸盐(或任何其它还原剂)方法比非还原方法更优选。使用还原剂在程序上很简单，并且得到三唑产物时有优良的收率和很高的纯度。
权利要求
1.一种方法，其包括以下步骤催化具有末端炔烃片断的第一反应物和具有叠氮化物片断的第二反应物之间、用于形成具有三唑片断的产物的点击化学连接反应，所述点击化学连接反应是在还原剂的存在下通过加入催化量的铜(II)催化的，所述还原剂用于将所述铜(II)原位还原为铜(I)。
2.根据权利要求1的方法，其中所述还原剂选自抗坏血酸盐，醌，氢醌，维生素K1，金属铜，谷胱甘肽，半胱氨酸，Fe2+，Co2+，和施加的电势。
3.根据权利要求1的方法，其中所述还原剂是选自Cu，Al，Be，Co，Cr，Fe，Mg，Mn，Ni和Zn的金属。
4.一种方法，其包括以下步骤催化具有末端炔烃片断的第一反应物和具有叠氮化物片断的第二反应物之间、用于形成具有三唑片断的产物的点击化学连接反应，所述点击化学连接反应是在与金属铜接触的溶液中进行的，所述金属铜直接或者间接有助于催化点击化学连接反应。
5.根据权利要求4的方法，其中所述溶液是水溶液。
6.根据权利要求4的方法，其中第一和第二反应物在点击化学连接反应过程中以等摩尔量存在。
7.根据权利要求4的方法，其中点击化学连接反应在至少部分地与铜制容器接触的溶液中进行。
8.一种方法，其包括以下步骤催化具有末端炔烃片断的第一反应物和具有叠氮化物片断的第二反应物之间、用于形成具有三唑片断的产物的点击化学连接反应，所述点击化学连接反应是通过加入催化量的具有金属离子的金属盐而催化的，其中所述金属选自Au，Ag，Hg，Cd，Zr，Ru，Fe，Co，Pt，Pd，Ni，Rh，和W。
9.根据权利要求8的方法，其中点击化学连接反应是在用于将所述金属离子还原为催化活性形式的还原剂的存在下进行的。
10.根据权利要求9的方法，其中所述还原剂选自抗坏血酸盐，醌，氢醌，维生素K1，谷胱甘肽，半胱氨酸，Fe2+，Co2+，施加的电势，和金属，所述金属选自Al，Be，Co，Cr，Fe，Mg，Mn，Ni，和Zn。
11.一种方法，其包括以下步骤催化具有末端炔烃片断的第一反应物和具有叠氮化物片断的第二反应物之间、用于形成具有三唑片断的产物的点击化学连接反应，所述点击化学连接反应是在水溶液中进行的，并且被催化量的铜(I)催化。
12.根据权利要求11的方法，其中第一和第二反应物以等摩尔量存在。
13.一种方法，其包括以下步骤催化具有末端炔烃片断的第一反应物和具有叠氮化物片断的第二反应物之间、用于形成具有三唑片断的产物的点击化学连接反应，所述点击化学连接反应被催化量的铜(I)催化，所述第一和第二反应物以等摩尔量存在。
14.根据权利要求13的方法，其中所述点击化学连接反应在水溶液中进行。
15.一种方法，其包括以下步骤催化具有末端炔烃片断的第一反应物和具有叠氮化物片断的第二反应物之间、用于形成具有三唑片断的产物的点击化学连接反应，所述点击化学连接反应是在含有催化量的铜(I)的水溶液中进行的；前提是或者第一或者第二反应物是有毒的或昂贵的，且其余的反应物以过量摩尔量存在。
16.一种方法，其包括以下步骤催化具有末端炔烃片断的第一反应物和具有叠氮化物片断的第二反应物之间、用于形成具有三唑片断的产物的点击化学连接反应，所述点击化学连接反应是在一个舱室内进行的，所述舱室包含有催化量的足以催化所述点击化学连接反应的铜(I)，所述铜(I)有助于所述点击化学连接反应的催化作用。
17.一种方法，其包括以下步骤催化具有末端炔烃片断的第一反应物和具有叠氮化物片断的第二反应物之间、用于形成具有三唑片断的产物的点击化学连接反应，所述点击化学连接反应是在包含催化量的金属离子的溶剂中进行的，其中所述金属离子选自Cu，Au，Ag，Hg，Cd，Zr，Ru，Fe，Co，Pt，Pd，Ni，Rh，和W的离子，所述金属离子直接或者间接有助于催化所述点击化学连接反应，所述金属离子配位到所述溶剂中用于溶解所述金属离子的配体上，这种配体还用于抑制所述金属离子的氧化，和用于在所述金属离子催化所述点击化学连接反应的过程中完全或者部分地从所述金属离子上离解出来。
18.根据权利要求17的方法，其中所述配体是乙腈。
19.根据权利要求17的方法，其中所述配体是氰化物，腈，或者异腈。
20.根据权利要求17的方法，其中所述配体是水。
21.根据权利要求17的方法，其中所述配体选自腈，异腈，伯、仲、或叔胺，带有氮的杂环，羧酸酯，卤化物，醇，硫醇，硫化物，膦，和亚磷酸酯。
22.根据权利要求17的方法，其中所述配体是多价的，并包括一个或多个选自腈，异腈，伯、仲、或叔胺，带有氮的杂环，羧酸酯，卤化物，醇，硫醇，硫化物，膦，和亚磷酸酯的官能团。
23.用于制备具有三唑片断的产物的反应中间体，该反应中间体由以下6-元环状结构表示 其中R1是4-三唑取代基，R2是1-三唑取代基，L是Cu配体，和″n″是1，2，或3。
24.用于制备三唑的反应中间体，该反应中间体由以下结构表示 其中R1是4-三唑取代基，R2是1-三唑取代基，L是Cu配体，和″n″是1，2，3，或4。
25.将含胺分子衍生为三唑的两步法，该方法包括以下步骤步骤A将含胺分子衍生形成末端炔烃，然后步骤B通过在催化量的铜的存在下，加入含叠氮化物的分子而将所述步骤A的产物与含叠氮化物的分子连接起来，形成含胺分子的三唑衍生物。
26.用于制备多价三唑的一步法，该方法包括以下步骤通过在催化量的铜的存在下加入具有末端炔烃的分子而衍生多叠氮化物核。
27.用于制备多价三唑的一步法，该方法包括以下步骤通过在催化量的铜的存在下加入含叠氮化物的分子而衍生多炔烃核。
全文摘要
使用金属催化的点击化学连接方法将叠氮化物和末端乙炔结合起来，得到三唑。在许多情况下，反应区域专一性地将叠氮化物和末端乙炔连接起来，只形成1，4－二取代的[1，2，3]－三唑。
文档编号C07D249/06GK1671673SQ03817917
公开日2005年9月21日 申请日期2003年5月30日 优先权日2002年5月30日
发明者B·K·夏普莱斯, V·福金, V·罗斯托夫塞夫, L·格林, F·希莫 申请人:斯克里普斯研究学院