化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及化合物的合成方法，更具体地，涉及 合成米拉贝隆的方法。
【背景技术】
[0002] 米拉贝隆（即式1所示化合物），化学名为（R)-2-(2-氨基-1，3-噻 唑-4-基）-4'-[2-[2-(2_羟基-2-苯乙基）氨基]乙基]苯乙酰胺，其由日本安斯泰来公 司开发，2011年9月在日本首次上市，2012年6月经美国FDA批准用于治疗成人膀胱过度 活动症。
[0003]
【主权项】
1. 一种合成式1所示化合物的方法，其特征在于，包括： (1) 使式2所示化合物和式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物； (2) 将式4所示化合物的硝基进行还原反应，以便获得式5所示化合物； (3) 使式5所示化合物和式6所示化合物接触，以便获得式1所示化合物，
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1)中，在第一有机溶剂中，碱性条 件下，使式2所示化合物和式3所示化合物接触， 任选地，在步骤（1)中，所述第一有机溶剂为选自1，4_二氧六环、乙腈和丙酮的至少一 种，优选1，4-二氧六环， 任选地，在步骤（1)中，所述碱性条件通过有机碱或无机碱调制，优选无机碱， 任选地，在步骤（1)中，所述无机碱为选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠的至少一种，优 选碳酸钾；所述有机碱为选自三乙胺和N，N-二异丙基乙胺的至少一种。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1)中，式2所示化合物和式3所 示化合物的摩尔比为1 : 〇. 95~1. 1，优选1 : 1。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1)中，使式2所示化合物和式3 所示化合物于40~80摄氏度优选55~65摄氏度下，反应8~24小时优选10~13小时。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（2)中，使式4所示化合物与铁粉 和盐酸接触，以便获得式5所示化合物。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤（2)中，在第二有机溶剂中，使式4 所示化合物与铁粉和盐酸接触， 任选地，在步骤（2)中，所述第二有机溶剂为短链醇类，所述短链醇类为选自异丙醇、 甲醇和乙醇的至少一种，优选乙醇， 任选地，在步骤⑵中，式4所示化合物、铁粉和盐酸的摩尔比为1 : 1.1~ 3.0 : 2.0 ~3.0,优选 1 : 1.4 ~1.8 : 2. 2 ~2. 8。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（2)中，使式4所示化合物与铁粉 和盐酸在50~80摄氏度优选55~65摄氏度下反应1~5小时优选2~4小时。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（3)中，在酸性条件及缩合剂作用 下，使式5所示化合物和式6所示化合物接触， 任选地，所述酸性条件通过无机酸调制，所述无机酸为选自盐酸和硫酸的至少一种，优 选盐酸， 任选地，所述缩合剂为选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并 三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎗四氟硼酸盐、0-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基）-二（二 甲胺基）碳鎗六氟磷酸盐和〇_(苯并三氮唑-1-基）_二（二甲胺基）碳鎗六氟磷酸盐的 至少一种，优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（3)中，式5所示化合物、式6所示 化合物和所述缩合剂的摩尔比为1 : 0.9~2 : 1~2,优选I : 1~1.1 : 1~1.3。
10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤⑶中，使式5所示化合物和式6 所示化合物在10摄氏度~35摄氏度优选20摄氏度~30摄氏度下反应1小时。
【专利摘要】本发明提供了式1所示化合物的合成方法，该方法包括：(1)使式2所示化合物和式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；(2)将式4所示化合物的硝基进行还原反应，以便获得式5所示化合物；(3)使式5所示化合物和式6所示化合物接触，以便获得式1所示化合物。本发明的合成方法路线短，起始原料廉价易得，所有中间体易于纯化且后处理简单，产物纯度高、收率高，有利于工业化生产。
【IPC分类】C07D277-40
【公开号】CN104876889
【申请号】CN201410068220
【发明人】王学海, 李莉娥, 许勇, 乐洋, 夏庆丰, 郭涤亮, 黄璐, 肖强, 田华
【申请人】人福医药集团股份公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2014年2月27日