专利名称：一种手性化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种新化合物及其制备方法，特别涉及一种手性化合物及其制备方法，确切 地说是一种手性化合物及其合成方法。二、 背景技术手性噁唑啉与金属的配合物在Diels-Alder (狄乐-爱而特)二烯环加成反应、Michael (米歇尔)縮合反应、Friedel-Crafts (傅瑞德-克拉佛兹)縮合反应、Aldol (醇醛)縮合 反应等许多反应中表现出良好的不对称催化活性和高对映选择性，因而受到广泛的关注。申请人长期从事不对称化合物的研制，曾研制出以六氢吡啶丙腈与手性氨基醇为原料合 成手性噁唑啉1-[2-(4S)-R基-4， 5-二氢化-2-噁唑啉-乙基]哌啶，并申请了发明专利 CN1939911A。还研制了以二腈基苯与手性氨基醇以及4- (l-吡咯基)丁腈与手性氨基醇为 原料合成了手性噁唑啉，并分别申请了发明专利200810020198. 4、 200810096588. X。三、 发明内容本发明旨在为不对称合成领域特别是制备手性药物提供一种高效手性催化剂所需的手 性化合物配体，所要解决的技术问题是遴选相应的原料并建立相应的方法合成手性催化剂配 体。(一)本发明所称的手性化合物是以下化学式(I)所示的化合物(I )式中R选自异丁基(-CH2CH(CH3) 2)或异丙基(-CH (CH3) 2)或苯基(-Ph)或苄基(-CH2Ph)。 由以上基团构成的四种手性化合物依次称la、 lb、 lc和ld，其化学名称1,2,3,10b-四氢化 -P(S)-R基-4(S)-R基-5H-咪唑[2，3-b]异喹啉-l-乙醇-5-酮。(二)本发明所称的的第二种手性化合物是以下化学式(n)所示的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>R(II)式中R选自异丁基(-CH2CH(CH3)2)或异丙基(-CH (CH3)2)或苯基(_Ph)或苄基(_CH2ph)。 由以上基团构成的四种手性化合物依次称2a、 2b、 2c和2d，其化学名称N-2-羟乙基-(3(S)-R 基-3-[(4(S)-R基-4,5-二氢化)]-噁唑啉基-2-氨基茚.手性化合物(I )和(II)的合成方法分别以2-腈基苯基乙腈和邻二乙腈基苯与手性氨 基醇在有机溶剂中于催化剂存在条件下合成的，化学反应式如下(II)式中R选自异丁基(_CH2CH(CH3)2)或异丙基(-CH (CH3)2)或苯基(-Ph)或苄基(_CH2Ph)。 本手性化合物(I)和(II)的合成方法包括合成、分离和纯化，所述的合成就是2-腈 基苯基乙腈和邻二乙腈基苯与手性氨基醇在氯苯中有ZnCl2存在时于无水无氧条件下回流反 应20 30小时，ZnCl2用量为原料量的l 3wt% (重量百分比，下同)。 优选ZnCl2用量为原料量的2wt% 。本手性化合物的制备，采用简易，高效的有机合成方法， 一步合成手性化合物配体la ld和2a 2d，它们分别经'H画R， IR表征，其金属有机配合物在扁桃酸不对称合成中表现 出良好的催化活性和高对映选择性。四
图1、图3、图5、图7、图9、图11、图13、图15分别是化合物la、 lb、 lc、 ld和 2a、 2b、 2c、 2d的'HNMR图。图2、图4、图6、图8、图IO、图12、图14、图16分别是化合物la、 lb、 lc、 ld、 和2a、 2b、 2c、 2d的"CNMR图。图17是化合物lc的晶体结构图。图18是化合物2a的晶体结构图。五具体实施方式
1、 la:l，2，3，10b-四氢化-p(S)-异丁基-4(S)-异丁基-5H-咪唑[2，3-b异喹啉-l-乙醇-5-酮的制备 5H-Imidazo1 [2， 3-b] isoquinoline-l-ethano1-5-one， p(S)-butyl， 4(S)-butyl 1， 2， 3,10b-tetrahydro-在100mL两口瓶中,无水无氧条件下,加入无水ZnCl2 60mg (0.37mmol),40ml氯苯,2-腈基苯基 丙腈1.0g(5.6mmo1), L-亮氨醇3g,将混合物在高温下回流24h,停止反应,减压以除去溶剂，， 将剩余物用水溶解,并用CHCl3(20mLx2)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋转除去溶剂,将粗 产品用石油醚/ 二氯甲垸(41)柱层析,得黄色油状液体1.379g,产率72%; [a]5D=-90.9°(c-0.35, CHC13); toMR (500MHz, CDC13， 27°C), 5 (ppm) = 8.08(d, J=8Hz, 1H), 7.33 (d, J=OHz, 1H), 7.13 (d， J=8Hz， 1H), 6.98 (t， J-OHz, 1H), 4.64 (t， J=0.5Hz, 1H), 3.69 3.71 (m, 4H), 3.55 3.58 (t, J=OHz, IH)， 3.32 3.34 (d， J=8.5Hz, 2H)， 1.92 1.96 (d, J=0.5Hz， 1H), 1.36 1.48 (m, 5H), 0.85 0.98 (m, 12H). 13CNMR 21.48， 22.51， 22.83, 23.52， 24.83， 25.23， 36.54, 40.52， 47.84, 53,83， 54.37, 62.63， 77.73， 119.97， 121.40, 123.90, 126.96, 132.07, 140.65, 147.02, 160.91, IR: 3404, 3068， 2962， 2929, 2874， 1653, 1603, 1530, 1466， 1370， 1232, 1159, 1074, 756. HRMS(EI): m/z (%): calcd for C21H30N2O2: 342.2307; found: 342.2302.-1-ethanol-5-one, 1， 2， 3,10b-tetrahydro-， P-propyl-4-isopropyI-投料和操作同例l。淡黄色液体，产率76%， [a]5D= -114.59° (c=0.0676, CHC13); iHNMR (500MHz,CDCl3, 27°C), S (ppm)=7.81(d， J=7.5Hz, IH)， 7.26 7.38(m, 3H), 4.07 4.36(m, IH)， 4.07 4.23(m, 6H), 3.86 3.92(m, 3H)， 1.72 1.82(m, 2H)， 0.84 1.04(m， 12H). 13CNMR 18.37, 18.80, 19.06, 19.45, 29.01， 32.90, 41.99, 58.09, 64.47, 69.86, 73,17, 127.62, 129.99, 131.38, 131.48, 132.94， 136.57, 164.14， 172.87. IR:3412, 3269, 3060， 2926， 2873, 2853， 1710， 1549, 1359, 1248, 1162, 1061， 965， 773, 723. HRMS(EI): m/z (%): calcd for Ci9H28N202: 316.2151; found: 316.2152. 2a:3、 lcl，2，3，10b-四氢化-p(S)-苯基-4(S)-苯基-5H-咪唑[2，3-b异喹啉-l-乙醇-5-酮的制备 5H-Imidazol[2， 3-b]isoquinoline-l-ethanol-5-one, 1， 2， 3，10b—tetrahydro-P(S)-phenyl-4(S)-phenyl-投料和操作同例1。在lOOmL两口瓶中，无水无氧条件下,加入无水ZnCl260mg(0.37mmol)，40ml氯苯，2-腈基苯基 丙腈1.0g(5.6mmo1), L-苯甘氨醇3g ，将混合物在高温下回流24h,停止反应,减压以除去溶 剂,，将剩余物用水溶解,并用CHCl3(20mLx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥,旋转除去溶剂,将 粗产品用石油醚/ 二氯甲烷(4:1)柱层析,得黄色固体1.583g，产率74%;熔点:87 90。C， [a]5D=217.39。(c-0.03,CHCl3); i丽MR (500MHz,CDCl3, 27°C)， 5 (ppm)=8.08(d， J=8.1Hz, 1H), 7.25 7.45m, 12H), 7.11(m, 1H), 5.65(dd, J=4Hz， 3.5Hz, 2H), 5.05 5.07(m， IH)， 4.08 4.11 (m: 3H), 3.89(m， 1H). 3.62 3.65 (m， 1H), 2.83 2.96(m, 3H), 13CNMR 52.49, 57.86, 60.08(x2), 62.13(x2)， 120.95， 122.41， 124.42， 125.92(x2), 127.68, 127.73, 128.27(x2)， 128.63(x2), 129.10, 129.17, 132.57(x2), 135.50, 140.09, 160.69(x2). IR:3290, 3031, 2894, 1650， 1616， 1593, 1551, 1486， 1455, 1432, 1269， 1258， 1151， 1051， 1026, 770, 753， 699， 691. H固S(EI): m/z (%): calcd for C25H22N202: 382.1681; found: 382.1676.4、 ld:l，2，3，10b-四氢化-卩(S)-苄基-4-(S)-苄基-5H-咪唑[2，3-bl异喹啉-l-乙醇-5-酮的制备5H-Imidazol[2， 3-b]isoquinoline-l-ethano1-5-one， 1， 2， 3，10b-tetrahydro-P(S)-benzyl-4(S)-benzyl-投料和操作同例1。产率78% [a]5D=29.7° (c=0.34, CHC13); 'HNMR (500MHz, CDC13, 27 °C), S (ppm)=8.36(d,J=13.5Hz, 1H), 7.21 7.58(m， 13H), 5.50(s, 1H), 5.07(t， J=0.5Hz, 1H), 3.83 3.85 (m， 1H), 3.53 3.68 (m， 4H)， 3.23 3.28(m, 2H), 2.83 2.96(m, 3H), 13CNMR: 33.58， 36.76, 46.67， 55.48, 58.22, 61.68, 78.28, 122.05(x2), 124.30(x2)， 126.87， 127.04， 127.37(x2)， 128.71， 128.87， 129.72(x2), 132.47(x2)， 136.62, 137.52,140.68, 147.03, 16L08(x2). IR:3380, 3062, 3027， 2927, 2874, 2245, 1652， 1617, 1596, 1552, 1486, 1455, 1430， 1361， 1271, 1151， 1173, 1150， 1026, 910, 771, 733， 701, 531.HRMS(EI): m/z (%): calcd for C27H26N202: 410.1994; found: 410.1991.5、 2a: 1^2-羟乙基-卩(8)-异丁基-3-4(8)-(异丁基)-4，5-二氢化-噁唑啉基-2-氨基茚的制备3a: Inden-3-amine-2-ethanol-2-[4(S)-(l，l-diinethylethyl)-4，5-dihydro-oxazolyl-P(S)-isobutyI-在lOOmL两口瓶中,无水无氧条件下,加入无水ZnCl260mg(0.37mmol),40ml氯苯，1,4-二腈基 苯1.0g(5.6mmo1), L-亮氨醇3g，将混合物在高温下回流24h,停止反应,减压以除去溶剂，，将剩 余物用水溶解，并用CHCl3(20mLx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥,旋转除去溶剂，将粗产品 用石油醚/ 二氯甲烷(4:1)柱层析，得白色固体1.695g,产率85%;熔点:36 38。C， [a]5D=-54.94° (c=0.11, CHC13); 'HNMR (500MHz，CDCl3， 27°C)， S (ppm)=7.51 7.53 (d， J=7.5Hz， 1H), 7.18 7.19(m, 2H), 6.89 6.91 (t, J=5.5Hz, IH)， 4.36 4.39(t, J=0.5Hz, IH)， 4.18 4.21(m, 1H), 3.86 3.89(t， J=0Hz, 1H)， 3.66 3.67(m, 3H), 3.49 3.53(m， 4H),1.71 1.81(m, 2H), 1.36 1.41(m， 4H), 0.89 0.96(m, 12H). 13CNMR 22.89, 23.08, 25.69， 45.73, 65.48, 73.44， 128.33, 130.55, 162.92..IR:3062, 3030, 2956, 2921, 2850, 2870, 1720, 1659, 1617， 1604, 1492, 1463, 1378, 1290， 1205, 1073, 1027, 909, 759, 700, 505. HRMS(EI): m/z (%): calcd for C22H32N202: 356.2464; found: 356.2460.6、 2b: N-2-羟乙基-P(S)-异丙基-3-l4(S)-(异丙基)-4，5-二氢化-噁唑啉基-2-氨基茚的制备 Inden-3-amine- 2-ethanol-2-[4(S)-l，l-dimethylmethyl-4，5-dihydro-oxazoIyl-P(S)-isopropyl-投料和操作同例5。蓝色油状液体，产率86%, [a]5D= -114.59°(c=0.06,CHCl3); 1HNMR (500MHz, CDC13, 27°C), S (ppm)=7.52 7.54(d， J=8Hz, 1H), 7.17 7.19(t， J=0.5Hz, 2H), 6.S9 6.92(m, 1H), 4.30 4.34(t, J=0Hz, 1H)， 3.95 4.04(m, 3H), 3J3 3.74(m， 5H), 3.31 3.32(m, 1H), 1.89 1.卯(m， IH)， 1.69 1.71(m， 1H). 0.89 0.97(m, 12H).13CNMR 17.86， 18.61， 18.73, 19.92， 30.32， 33.55， 36.77(x2)， 63.25, 64.34， 69.25， 70.89， 118.23,120.77,122.99,127.07,133.66, 144.01,164.44(x2). IR:3062, 2956, 2921, 2870， 2850, 2249, 1720, 1659, 1655, 1617, 1604, 1492, 1463, 1378, 12卯, 1205, 1073, 1027， 909, 759, 735， 700, 648; H函S(EI): m/z (%): calcd for C20H28N2O2: 328.2151; found: 328.2149.7、 2c:N-2-羟乙基-P(S)-苯基-3-[4(8)-(苯基)-4，5-二氢化1-噁唑啉基-2-氨基茚的制备 Inden-3隱aminG-2—othanol—2-[(4(S)-pheny1—4，5國dihydro)-Oxazoly1— p(S)—pheny1—投料和操作同例5。产率88%;淡蓝色油状液体[a]5D=-62.27° (c=0.55, CHC13); !HNMR (500MHz,CDCl3, 27°C)， S (ppm)=7.59(d, J=7.5MHz, 1H), 7.26 7.35(m， 10H), 7.16 7.17(m, 2H), 6.91(t, 1H), 5.38-5.41(m, 1H), 4.67~4.72(m, 3H), 4.15 4.18(m, IH)， 3.77 3.81(m, 3H), 3.59 3.63(d， J=21.5Hz, 1H), 3.28 3.32(d, J=21.5Hz， 1H). 13CNMR 36.52， 61.54, 66.61, 68.09， 73.48, 96.14, U8.65(x2), !21.06(x2), 122.97(x2), 126.36, 126.41， 126.90， 127.22， 127.59(x2)， 128.50, 128.64, 133.96, 139.41, 143.41, 143.72, 163.91， 165.25. IR:34U, 3004, 2957, 2925, 2855, 2252， 1713, 1605, 1492， 1463, 1362, 1221, 1092, 1073, 1027， 939, 912， 760， 734, 701， 648, 531. HRMS(EI): m/z (%): calcd for C26H24N202: 396.1838; found: 396.1847.8、 2d: ]^-2-羟乙基-附)-节基-3-14-(苄基)-4，5-二氢化卜噁唑啉基-2-氨基茚的制备 Inden-3-amine-2-ethanol-2-[4(S)-beiizyl-4，5-dihydrol-oxazolyl-P(S)-benzyl-投料和操作同例5。产率90%;淡蓝色油状液体，[a]5D=-115.13° (c=0.091， CHC13); iHNMR (300MHz,CDCl3， 27°C), S (ppm)=7.59 7.62(d， J=13Hz, 1H), 7.27 7.32(m, 12H)， 6.95 6.99(t, J=0Hz, IH)， 4.41 4.46(m, 1H), 4.29 4.34(t，〗=0.3Hz， 1H), 4.13 4.18(t, J=0.6Hz, IH)， 3.47 3.67(m, 5H), 3.13 3.20(d, J=6.9Hz, 1H)， 2.81 3.00(m, 5H) . 13CNMR:36.35, 38.92, 42.78, 59.29, 64.62， 66.17， 70.68, 95.10， 118.19, 120.83, 122.91, 126.28， 126.64, 126.99, 128,.39, 128.55， 129.21， 133.62, 137.74, 138.86, 143.63, 163.65, 164.52.IR:3373， 3061, 3026, 2924， 1717, 1575， 1494， 1454， 1463, 1362, 1308,9,1205, 1095, 1074， 1029, 1006, 952, 760, 701， 509. H腿S(EI): m-l/z (%): calcd for C28H27N202: 423.2073; found: 423.2079.
权利要求
1、一种手性化合物，其特征在于由以下化学式表示的、其化学名称为1，2，3，10b-四氢化-β(S)-R基-4(S)-R基-5H-咪唑[2，3-b]异喹啉-1-乙醇-5-酮式中R选自(-CH2CH(CH3)2)或(-CH(CH3)2)或(-Ph)或(-CH2Ph)。
2、 由权利要求1所述的手性化合物的合成方法，包括合成、分离和纯化，其特征在于 所述的合成就是2-腈基苯基乙腈与手性氨基醇在氯苯中有ZnCl2存在时于无水无氧条件下回 流反应20 30小时，ZnCl2用量为原料量的l 3wt%。
3、 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于ZnCl2用量为原料量的2wt免。
4、 一种手性化合物，其特征在于由以下化学式表示的、其化学名称为N-2-羟乙基-p(S)-R 基-3-[(4(S)-R基-4,5-二氢化)]-噁唑啉基-2-氨基茚式中R选自(_CH2CH(CH3)2)或(-CH (CH3)2)或(-Ph)或(_CH2Ph)。
5、由权利要求4所述的手性化合物的合成方法，包括合成、分离和纯化，其特征在于所述的合成就是邻二乙腈基苯与手性氨基醇在氯苯中有ZnCl2存在时于无水无氧条件下回流反应20 30小时，ZnCl2用量为原料量的l 3wt%。
6、根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于ZnCl2用量为原料量的2wtM。
全文摘要
一种手性化合物，其特征是由如右化学式所示的化合物。式中R选自(-CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)或(-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)或(-Ph)或(-CH<sub>2</sub>Ph)。本手性化合物(I)和(II)的合成方法分别以2-腈基苯基乙腈和邻二乙腈基苯与手性氨基醇在氯苯中有ZnCl<sub>2</sub>存在时于无水无氧条件下回流反应20～30小时，然后分离得到目标产物。本手性化合物的金属有机配合物在扁桃酸不对称合成中表现出良好的催化活性和高对映选择性。
文档编号C07D471/00GK101613350SQ200910146269
公开日2009年12月30日 申请日期2009年6月20日 优先权日2008年6月30日
发明者梅 罗 申请人:合肥工业大学