一种手性两亲嵌段共聚物在手性合成中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物及合成方法，以及其在制备手性化合物中的用途，尤其是手性药物左旋沙丁胺醇合成中作为催化剂的应用；从而提出了一种左旋沙丁胺醇的新的合成途径。本发明的两性两亲嵌段共聚物作，其制备方法简单容易控制，应用其作为催化剂合成手性化合物的制备过程简单、易于控制且目标产物收率高。
【专利说明】一种手性两亲嵌段共聚物在手性合成中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及手性两亲嵌段共聚物的制备以及应用，还涉及化合物光学异构体的合成。
【背景技术】
[0002]随着人们对手性药物认识的加深、手性科学技术发展日臻成熟，手性药物开发已成为国际热点。业已发现，许多单一对映体显示出优异的药学活性；近年来正在开发的药物中有一半以上为单一对映体，正在I1、111期临床试验的化合物中80%是单一对映体产品。巴斯夫、陶氏化学等许多国际知名大公司都成立了手性中间体开发机构，专门从事手性医药中间体与其他手性化学品的开发工作。
[0003]一般来说，合成纯的单一对映体主要有两类方法，一是合成中间体或最终产物的外消旋体混合物，再利用化学拆分的方法，进行拆分。另一种是采用不对称合成或反应，从手性前提合成手性化合物。
[0004]然而这些已知的合成方法中存在很多问题。比如，典型的化学拆分方法是用手性酸与外消旋体或者其前体形成非对映异构体的盐，将盐用醇重结晶多次后，将R或S构型用碱从盐中释放出来，其中的手性酸一般选择L-酒石酸、D-酒石酸等等，这样的方法缺点是合成效率比较低，实际的合成效率低于百分之五十；此外，还存在原料价格昂贵、不便于大规模生产等问题。而在手性合成的方法中，特定构型的直接合成往往对反应条件要求比较高，往往需要采用特定催化剂，这类反应大规模应用时也存在催化剂昂贵等缺陷。因此，针对手性药物合成，亟需开发合适、高效的生产方法，例如效率高、价格低的催化剂等。
[0005]现有技术中制备左旋沙丁胺醇主要是用手性酸与外消旋的沙丁胺醇或者其前体形成非对映异构体的盐，将盐用醇重结晶多次后，R或S型的沙丁胺醇(或前体)用碱从盐中释放出来。另一种合成路径是采用不对称合成反应，从手性前体合成手性化合物。
[0006]例如，沙丁胺醇是一种β肾上腺素类受体激动剂，可用作支气管扩张药。它在β I受体和β 2受体之间有高的选择性，因为这个原因，治疗量的沙丁胺醇比许多其他的β肾上腺素类受体激动剂的副作用要少得多。最新数据表明，左旋沙丁胺醇(Albuterol)药效是右旋沙丁胺醇的80倍，在体内吸收率要比右旋沙丁胺醇高，副作用减少，疗效也进一步提高。服用光学纯的左旋沙丁胺醇可提高治疗指数。右旋沙丁胺醇对β肾上腺素受体没有亲和力。只有左旋体产生舒张支气管平滑肌的作用，右旋体无此作用，反而可与β受体结合产生头痛、头晕、心悸、手指颤抖等副作用。左旋沙丁胺醇是左旋沙丁胺醇只需消旋体1/4的剂量便可产生相同的疗效，1/2剂量时，其作用优于消旋体。在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmona ry disease, C0PD)中，左旋沙丁胺醇的促炎症反应作用比沙丁胺醇弱。因此，对左旋沙丁胺醇合成的研究显得十分必要。现有技术中制备左旋沙丁胺醇的方法主要就是化学拆分法。这种方法存在前述的所有缺陷。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供了一种侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物及合成方法，以及其在手性化合物合成中的应用。
[0008]本发明的另一目的在于提供一种侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物及合成方法，以及其在制备手性化合物中的用途，尤其是手性药物，例如左旋沙丁胺醇。
[0009]本发明的再一目的在于提供一种光学活性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ，以及其合成方法。本发明的目的还在于提供光学活性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ在手性化合物合成中的用途，尤其是手性药物，例如左旋沙丁胺醇。
[0010]本发明的内容还包括，提供了侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物作为手性化合物不对称合成中的催化剂，从而提供了手性化合物，尤其是左旋沙丁胺醇合成中的催化剂，从而提出了一种左旋沙丁胺醇的新的合成途径。
[0011]按照本发明提供的制备方法，在左旋沙丁胺醇的不对称合成中，使用手性两亲性嵌段共聚物作为手性催化剂。
[0012]本发明的一个技术方案包括，一种手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ，在手性化合物合成中的用途。
[0013]本发明的另一个技术方案包括，一种手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ，作为催化剂在手性化合物合成中的用途，所述的手性化合物包括左旋沙丁胺醇，
[0014]其中左旋沙丁胺醇的结构式如下:
[0015]
【权利要求】
1.一种手性两亲嵌段共聚物在手性化合物的手性合成中的用途，其特征在于，所述的手性两亲嵌段共聚物为侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物，所述侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物在手性合成中作为催化剂。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物为 MPEO-b-PGTQ。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物为 MPEO-b-PGTQ。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ的合成步骤包括，(I)在氮气保护下，加热使氢化钠和端甲氧基聚乙二醇反应，再注入烯丙基缩水甘油醚(AGE)反应，得到聚乙二醇-b-聚烯丙基缩水甘油醚，(2)氮气保护下，使聚乙二醇-b-聚烯丙基缩水甘油醚与对甲苯磺酸钠在甲醇溶液中反应，其中加入Pd/C，得到淡黄色蜡状固体聚乙二醇_b-聚甘油，(3)氮气保护下，使氢化钠、聚乙二醇-b-聚甘油及无水四氢呋喃反应得棕色粘稠液聚乙二醇-b_聚炔丙基甘油醚，(4)氮气保护下，使聚乙二醇_b-聚炔丙基甘油醚、N3-苯丙氨酸、CuSO4.5H20、叔丁醇，在抗坏血酸钠水溶液反应，酸化至PH < 1，在无水乙醚中沉淀得淡黄色粘稠固体MPEO-b-PGTQ。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于所述合成的手性化合物，包括左旋沙丁胺醇。
6.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述手性化合物的合成包括左旋沙丁胺醇的不对称合成。
【文档编号】C08G65/48GK103551191SQ201310527244
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年10月30日 优先权日:2013年10月30日
【发明者】周勇, 刘冰, 李新娟, 苗长庆, 陈永魁 申请人:新乡学院