专利名称：拆分手性哌啶醇的方法和使用它合成吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物的方法
技术领域：
背景技术：
6iPf2MEt:二氧 杂坏己烷RT
R5
iPr2NEt; 二氧 杂坏己烷75 °C
其中R1、 W和R 如上文定义，RA和R 是H,或者R2,以及R^和R6 一起形成烷基杂环，例如，嘧啶-l-基，任选在任意碳上被直线、分支或 环状的烷基取代，其任选被氢氧化物取代。
这些抑制剂化合物因其CDK抑制活性而特别感兴趣的一种是式II 化合物。
'N+\
式II
如在第，878公开中的第334至343页实施例500中详细描述的，该式II 化合物可以根据方案II合成
POCI3
Cl 14
7方案n:
步骤1 -取代的吡唑形成。<formula>formula see original document page 8</formula>
步骤3-胺化作用(两步分开的、次序的反应)<formula>formula see original document page 8</formula>
在方案II合成的步骤3的第二胺化反应中，使手性醇试剂(S)2-哌 啶-2-基乙醇(化合物Gl)与(5-氯-3-乙基-吡唑并[l,5-a]吡啶-7-基)-(l-氧基-吡啶-3-基曱基)-胺(化合物G)反应，得到式IT化合物。
手性醇(G1)是商业可得的，为R和S异构体的混合物。这些异构 体的拆分已经实现，其方法是根据公开于Journal of the American Chemical Society, 82, pp 2613-2616 (1960)中的文献才喿作，通过4吏该醇与 d-10-(樟脑磺酸)d-10-champhorsulfomc acid (即结构式G2a的化合物)络 合，再使该络合的醇从乙醇中结晶。
HSQ3CH2/々
式G2a2-哌啶-2-基乙醇通过此方法的拆分已才艮道于Journal of Medicinal Chemistry, 45， p 2432、 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 10, 1732 (2000)、 Chirality, 10, p 434 (1998)、以及Journal of the Chemistry Society, Perkm Transactions I, 63, p 2903 (1994)中。该公开的操作通常以 混合的异构体起始醇计低于17%的产率提供该醇，并且通常以起始醇计 低于10%的产率产生需要的异构体。当使用该操作时， 一般需要很多连 续的重结晶，以达到95 。/。对映异构体过量(ee)或更高的对映异构体纯度， 这会减少需要的异构体的产率。对映异构体纯度是通过由存在于样品中 的主要异构体的重量减去较少异构体的重量，再将该差值除以存在于样 品中的主要异构体和较少异构体的总和而算得的。因此，具有97.5wt.0/0 的S异构体和2.5 wt.。/。的R异构体的样品具有95% ee的对映异构体纯 度。在上述CDK抑制剂化合物的合成中，希望利用具有大于约97%ee 纯度的哌啶-乙醇起始物质的需要的异构体。
目的
由前述可见，需要一种拆分方法，以制备在CDK抑制剂化合物的 合成中有用的关键中间体2-哌啶-2-基乙醇，该方法以高对映异构体纯度、 高化学纯度以及以大于约17%的产率提供了该醇。通过本发明提供了这 些和其它目的和/或<尤点。
发明概述
在一方面，本发明是一种使用单一结晶步骤以至少约95%的对映 异构体过量(ee)提供2-哌啶-2-基乙醇的方法，该方法包括
(a) 将包含极性、非质子性有机溶剂和2-哌啶-2-基-乙醇的异构体的 混合物的溶液与包含选自N-乙酰基-L-亮氨酸和N-乙酰基-L-蛋 氨酸的氨酸酸拆分剂的脂肪族醇溶液合并；
(b) 将该合并的溶液与另外量的极性、非质子性有机溶剂混合，再 将该混合物温热至低于该混合物中任一溶剂沸点的温度，以充 分促使存在于该混合物中的任何固体溶解；
(c) 使该混合物冷却至容许盐从其中沉淀的温度；
(d) 任选地，将步骤"c"中形成的沉淀的盐分离；和
(e) 任选地，通过重结晶将从步骤"d"中分离的盐纯化，或者用纯化
9溶剂淤浆。
在一些实施方案中，优选的是步骤"a"中的极性、非质子性有机溶 剂选自四氲呋喃(THF)、乙腈(ACN)、丙醇、和乙酸乙酯，更优选的是 该极性、非质子性有机溶剂是THF。在一些实施方案中，优选的是步骤 "a"中的脂肪族醇选自具有5个碳原子或更少的醇，更优选的，该脂肪族 醇是曱醇。在一些实施方案中，优选的是使用极性非质子性有机溶剂 (PAO溶剂)脂肪族醇的体积比率为约20:1 PAO溶剂脂肪族醇至约 2:1 PAO溶剂脂肪族醇，更优选为约19:1 PAO溶剂脂肪族醇至约5:1 PAO溶剂脂肪族醇。在一些实施方案中，优选的是使用比率为约19:1 PAO溶剂脂肪族醇。在一些实施方案中，优选的是使用比率为约5:1 PAO溶剂脂肪族醇。
在本发明的 一些实施方案中，纯化步骤"e，，是在混合溶剂中进行的 重结晶，所述混合溶剂优选为乙腈(ACN)和甲醇(MeOH)的混合物，该 混合物是以所述组分适合于在高于环境温度使所述盐溶解并且当温度 降低优选降到低于环境的点时使所述盐沉淀的比率选择的。在一些实施 方案中，纯化步骤"e，，使步骤"d"提供的沉淀用溶剂淤浆而进行的，在该 溶剂中，不想要的成分溶解，但是需要的盐未溶解到任何大的程度，从 而留下需要的未溶解的盐，从而使该需要的盐与在步骤"d"中沉淀的杂质 分离。当纯化步骤"e，，组成淤浆时，使用优选的溶剂混合物具有约10:1 的ACN:MeOH的体积比率至约20:1的ACN:MeOH的体积比率。在一些 实施方案中，重复纯化步骤"e"，直到获得需要的ee值。
在本发明包括沉淀步骤"d"的一些实施方案中，所述方法进一步包 括分离从步骤"d"沉淀的盐，使该盐在溶剂中重新溶解或部分重新溶解， 以及在反应中通过用石成处理所述溶液或浆料来4吏用该醇之前使该醇游 离石成释出。在一些包括纯化步骤"e"的实施方案中，所述方法进一步包括 分离从步骤"e，，中纯化的盐，使该盐重新溶解或部分重新溶解，以及在反 应中使用该醇之前使该醇游离碱释出。在本发明包括沉淀步骤"d"或者沉 淀步骤"d"接着纯化步骤"e"的一些实施方案中，所述方法进一步包括使 步骤"d"或步骤"e"中产生的盐直接用于反应，以及，以及在反应混合物 中从其中原位使该醇游离碱释出。
在本发明的一些实施方案中，优选的是使用N-乙酰基-L-亮氨酸作 为所述拆分剂。在本发明的一些实施方案中，优选的是使用具有一定拆
10分剂浓度的曱醇溶液，所述浓度以拆分剂计至少1M，更优选以拆分剂
计为约3M至约10M，并且更优选以拆分剂计为约5M。在本发明的一 些实施方案中，优选的是在所述拆分方法的步骤"a"中提供THF溶液， 该溶液具有一定浓度的2-哌啶-2-基-乙醇的浓度，所述的浓度至少约0.05 M,更优选为约1 M至约5M,并且更优选具有以2-哌啶-2-基-乙醇计约 2M浓度。
在一些实施方案中，优选的是使步骤"a"中的曱醇溶液以及合并的 曱醇和THF溶液维持在约35 。C至约40 。C的温度。在一些实施方案中， 优选的是在所述拆分方法的步骤"b，，中使所述合并的和稀释的溶液温热 至约50。C至约55。C的温度。在本发明的一些实施方案中，优选的是 使步骤"c"的所述溶液冷却至至少15。C的温度，更优选使所述溶液冷却 至约10 。C至约15 。C的温度。
在使用纯化步骤"e"的一些实施方案中，优选的是通过将来自的步 骤"d"的沉淀的盐与包含约1体积当量曱醇和约20体积当量乙腈的混合
再将其冷却至约'15 。C的:度以J^纯化的l！,使来自的;骤"d"的所述 沉淀物淤浆。
在一方面，本发明是提供具有CDK抑制剂性质的式III的吡唑并 [1,5^]嘧啶_7-基-氨基化合物的方法的 一部分
其中R"是直线、分支或环状的烷基，该方法包括
(a) 将包含极性、非质子性有机溶剂和2-哌啶-2-基-乙醇异构体混合 物的溶液与包含选自N-乙酰基-L-亮氨酸和N-乙酰基-L-蛋氨酸 的氨酸酸拆分剂的脂肪族醇溶液合并；
(b) 将该合并的溶液与另外量的极性、非质子性有机溶剂混合，再 将该混合物温热至低于该混合物中任 一 溶剂沸点的温度以足以促使存在于该混合物中的任何固体溶解；
(c)将该混合物冷却至使化合物Gla的盐从其中沉淀的温度，
(d) 通过选自使该盐淤浆以及使该盐重结晶的技术将来自步骤"c 的盐纯化；
(e) 将所述游离碱醇Gla从在纯化步骤"d"中制备的盐中释放；和
(f) 将来自步骤"e"的所述释放的游离碱醇与式G化合物反应，
得到式m化合物。
在一些实施方案中，对于步骤"a"中的极性、非质子性有机溶剂优 选的是选自四氢呔喃(THF)、乙腈(ACN)和丙醇，更优选的该4及性、非 质子性有机溶剂是THF。在一些实施方案中，优选的是步骤"a"中的脂肪 族醇选自具有5个碳原子或更少的脂肪族醇，更优选的，该脂肪族醇是 曱醇。
在本发明的一些实施方案中，纯化步骤"d"是在混合溶剂中进行的， 该混合溶剂优选包含选自以下的极性、非质子性溶剂的混合物THF、 CAN和丙醇以及脂肪i臭醇，更优选包含乙腈(ACN)和甲醇(MeOH)的 混合物。在一些实施方案中，优选的是使用具有10:1体积比率的 ACN:MeOH的混合物。在一些实施方案中，重复纯化步骤"d"直到获得 需要的ee值。
在一些实施方案中，释放步骤"e"是通过在分别的溶液中用碱处理该盐而进4亍的，优选的石成选自氬氧化钾和氲氧4^钠，/人而将该游离石咸沉 淀，将该游离碱分离，再在反应步骤"f，中加至反应介质中。在一些实施
方案中，释放步骤"e"是在反应介质中原位进行的，并且同时与式G化
合物反应。
本发明的这些和其它方面根据以下详细说明将变得明显。
发明详述
如上文提及的，以及在第，878公开中描述的，式I化合物(如本文 定义的)被认为是具有作为可用作具有CDK抑制剂性质的药物化合物的 有希望的活性。这些化合物例如式II化合物的合成详细描述于2004年2 月11日提交的已公开的美国专利申请No. 2004-0209878 Al中(第，878公 开)。提供式II化合物的方法描述于第，878公开的实施例507至508、509、 1000和1001中。这些实施例以及第，878公开全部内容通过引用并入本 文。可以理解，本发明拆分手性氨基醇的方法可以与任何要求使用该醇 的选定的异构体的合成方法结合使用。如上文以及所引用的文献中提及 的，(S)2-哌啶-2-基-乙醇(即式Gl化合物)在制备式I、式II,和式III化合 物的合成路线中是关键的中间体。发明人令人惊奇地发现一种拆分方法， 该方法使用单一结晶步骤，在拆分方法过程中以对映异构体纯度超过约 95%计，提供高产率的需要的异构体。此外，如果加入另外的重结晶步 骤，本发明方法过程以重结晶产物产生了更高Q/。ee物质，该物质以拆分 醇重结晶的起始量计超过95%。
如用于本文以描述本发明的，以下术语具有以下含义。
烷基-是直线、分支或环状的烃取代基，其具有在该基团与底物之 间的单个的连接点，其在该连接点上是取代基。当使用术语是亚烷基例 如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CHr)等时，其为具有两个连接点的直线、 分支或环状的烃取代基，例如，作为各官能团之间的桥。
本发明方法包括分别地提供包含溶解在极性、非质子性有机溶剂 (PAO溶剂)中的待拆分的醇(一种氨基醇)的溶液，以及含溶解在脂肪族 醇中的拆分剂的溶液，将它们合并，加热并与另外量的PAO混合或另外 量选自四氢呋喃和乙腈或其混合物混合，然后冷却以沉淀所述拆分剂和 需要的被拆分的氨基醇异构体的复合物。接着，处理该沉淀的复合物(任 选通过重结晶或淤浆纯化)，以释放拆分的氨基醇的所需异构体验生活游
13离碱形式，其被用于进一步的反应中，最常用于CDK抑制剂化合物的 制备。任选地，将本发明方法制备的拆分的氨酸醇复合物以"作为-沉淀 的"形式或以纯化的形式使用，其方式是通过将其直接导入后续反应的 反应混合物中，并在该反应介质中原位释方文其游离石咸。
所述复合物形成/沉淀步骤之后分离该拆分剂/醇复合物，再任选通 过重结晶或使用淤浆技术将该分离的复合物纯化。当使用时，纯化该分 离的复合物的重结晶是使用不同于该溶剂系统极性的混合溶剂系统进 行的，在该混合溶剂系统中形成醇/拆分剂复合物。令人惊奇的是，通过 使用些方法，与现有方法相比，用相同次数的重结晶产生更高对映异构
体纯度(ee)拆分产物。与其它方法所得的相比，这有益于提供以待拆分 的起始醇计的高对映异构体纯度产物。
拆分剂
本拆分方法使用N-乙酰基-L-亮氨酸(式G2b结构的化合物)
式G2b,
或N-乙酰基-蛋氨酸(式G3b结构的化合物)作为拆分齐:
式G3b.
以与待拆分的氨基醇形成复合物。不受理论的束缚，据认为，当它与需 要的氨基醇异构体复合所具有的极性比之于当它与不需要的氨基醇异 构体复合所具有的极性，使用这两种拆分剂形成的该复合物会造成极性 更大的变化，和/或用需要的氨基醇异构体比之于用不需要的氨基醇异构 体的复合具有更高的选择性，由此容许该醇/拆分剂复合物从复合溶剂中 沉淀，该复合溶剂具有比之于包含该混合溶剂的纯净脂肪族醇更低的极 性，同时相对于不需要的异构体而言容许更高比率的需要的异构体复合
14物,人其中沉淀。 待拆分的氨基醇
当用于以高产率和高对映异构体纯度从"R"和"S" 2-哌啶-2-基-乙 醇异构体的混合物分离(3)2-哌啶-2-基-乙醇时，虽然据认为本发明方法 将是最有益的，其它相关的哌啶醇也可以使用该方法拆分，例如具有图 G4c结构的那些，其中所述2-乙醇取代基可以附着到哌啶环的2、 3或 4-碳原子位置的任一处，以及具有图G5c结构的那些，
其中"n"是1至4的整数。该方法还认为可用于拆分图G4c或图G5c结 构的2-哌啶-2-基-乙醇化合物，其除了所示的(S)2-乙醇取代基外在哌啶 环其它碳原子上具有取代基，例如，具有少于4个碳原子的直线、分支 或环状的烷基。
复合物形成/沉淀步骤
混合溶剂(在其中根据本发明方法制备哌啶醇/拆分剂复合物)包含 一定比率的脂肪族醇和比所选脂肪族醇具有较小极性的极性非质子性 有机溶剂(在本文还称为便利"PAO"溶剂)，所述的比率提供了比之于所 选单独脂肪族醇具有更小质子供体能力和更低极性的混合溶剂。相应 地，以体积计，极性非质子性有机溶剂(PAO溶剂)和脂肪族醇的适宜混 合物包含约2:1 PAO溶剂脂肪族醇至约10:1 PAO溶剂脂肪族醇，更 优选的混合物包含体积比率约5:1的PAO溶剂脂肪族醇。通常，混合 哌咬醇和拆分剂之后，该PAO溶剂将作为抗溶剂并且该脂肪族醇将作为 该盐产物的溶剂。相应地，选择PAO溶剂和脂肪族醇的比率以打破滞 留在溶液中的盐产物的量与用需要的异构体的盐产物共沉淀的不需要 的异构体的量之间的平衡。相应地，也可以使用位于这些范围之外的脂
肪族醇和PAO溶剂的比率。
可用于本发明拆分方法的适宜的极性、非质子性有机溶剂的实例 包括乙腈(ACN， Snyder溶剂才及性指数6.2)、丙醇(Snyder溶剂才及性指数5.4)、乙酸乙酯(Snyder溶剂极性指数4.3)、四氢呋喃(THF， Snyder溶剂极性指数4.2)和这些的2种或多种的混合物。为了拆分 (S)-2-哌啶-2-基-乙醇，优选的是使用THF作为该极性、非质子性有机溶剂。
可用于本发明拆分方法的脂肪族醇的实例包括R-OH,其中"R"是5 个碳或更少碳的直线、分支或环状的烷基，优选甲醇(Snyder溶剂极性 指数6.6)、 l-丙醇、2-丙醇(Snyder溶剂极性指数4.3)和乙醇(Snyder 溶剂极性指数5.2)。比之于较小酸性的醇例如i-丙醇(pKa约16.5)而言， 通常优选使用具有较低pKa值的脂肪族醇，例如，曱醇(pKa约15.5)和 乙醇(pKa约16)。通常优选使用具有Snyder极性等级的更高级性醇，例 如甲醇和乙醇，更优选^f吏用曱醇。
用于本发明拆分方法的极性、非质子性有机溶剂的量是足以将待拆 分的氨基醇的量溶解的量。在本发明的一些实施方案中，优选的是在 该拆分方法的复合物形成/沉淀步骤中提供PAO溶剂溶液，其具有待拆 分的醇的浓度为至少约0.05M,更优选为约1M至约5M,并且更优选 具有约2M浓度的待拆分的氨基醇。当该待拆分的醇为2-哌啶-2-基-乙 醇时，优选向该复合物形成/沉淀步骤中提供含有2M浓度的2-哌啶-2-基-乙醇的THF溶液。在这些指导方针下，可以将待拆分的氨基醇的PAO 溶剂溶液加热，以在这些指导方针下影响溶出度。
根据上述需要的PAO:脂肪族醇的体积比率指导，用于向本发明方 法过程的复合物形成/沉淀步骤提供拆分剂溶液的脂肪族醇的量将至少 足够将所用的拆分剂溶解。优选的是使用足够的脂肪族醇以提供这样的 溶液，即其具有以拆分剂计至少1M的拆分剂浓度，更优选以拆分剂计 为约3M至约10M,并且更优选以拆分剂计为约5M。在这些一^:性指 导方针下，可以将该脂肪族醇溶液加热，以影响拆分剂的溶出度。
当将本发明方法用于拆分(S) 2-哌啶-2-基-乙醇时，优选在合并该溶 液之前将该拆分剂和氨基醇溶液加热到至少35°C的温度并维持该温度， 接着在约35 °C至约40 °C的温度下将所述溶液合并。
在合并拆分剂脂肪族醇溶液和待拆分的氨基醇的PAO溶剂溶液时， 在该混合的溶液中可发生混浊。在将该拆分剂和待拆分的氨基醇合并之 后，加入另外的溶剂以增溶合并所述溶液时产生的固体，并将该混合物 加热。通常，添加的溶剂选自用于溶解该氨基醇的PAO '溶剂，然而，
16也可以使用其它PAO溶剂。优选的PAO溶剂选自THF和CAN,更优 选地选择较小极性的THF。
添加另外的溶剂之后，将该混合物加热，优选加热至少约50°C的 温度，但是不超过所选溶剂的沸点。当选择THF作为在此步骤中添加的 另外的溶剂时，优选的温度维持为约50。C至约55°C。
在全部固体溶解之后，使该溶液维持在约50°C至约55。C的温度达 30分钟。然后将该混合物冷却至环境温度以下以使该复合物沉淀，通常 是逐步的，以控制从该混合物中沉淀的结晶大小，并使包括在该沉淀物 中的溶剂降到最低。当将该方法用于制备(S) 2-哌啶-2-基-乙醇时，在约 2小时期间进行冷却步骤，使该混合物的温度从约50 °C至约55 °C的温 度降低到约15 。C的温度。
在另一方面，本发明方法过程形成了根据方案III进行的制备吡唑 并-[l，5-a]-嘧啶化合物的改进的合成法的一部分。
方案III
NH
OH
混合物FWS G1
1.THF
2 甲醇/拆分剂 N-乙酸基亮氨酸
N:乙酰基蛋氨酸
3加热 4沉淀 5重结晶
NH
拆分剂
〇H G1
N-甲基吡咯烷
G
:H
N
u:
-Q
G
17其中R 是直线、分支或环状的烷基，并且X选自卤素和磺酰基离去基 团。优选的112具有4个碳原子或更少，更优选的RZ是乙基(-CH2CH3)。 优选的X是氯。
将会理解，本发明拆分方法可用于提供拆分的2-哌啶-2-基-乙醇中 间体并与通过提供式G化合物的任何已知方法制备的式G化合物反应。 特别优选的是在上文提及的第，878公开中描述的反应方案。在本发明的 一些实施方案中，本发明优选的拆分方案是与产生式III化合物的反应 方案合并。
将会理解，上述方案m可用于制备式i、式ii和式m化合物，这
取决于所用的(5-氯-3-烷基-p比唑并[l,5-a]吡啶-7-基)-(l-氧基-p比啶-3-基甲 基)-胺的结构。特别优选的是那些反应，其中式G化合物的R"基团是乙 基基团并且X是氯，由此提供式Gla化合物，其产生上述式II结构的产物。
制备式II化合物的特别优选的方案显示于以下方案IV中。当用于 与方案IV结合时，相信本发明拆分(S) 2-哌啶-2-基-乙醇的方法将会特别 有用，因为在步骤3中，使用2-哌啶-2-基-乙醇的(S)异构体的第二胺化 反应是在氢氧化钠或氢氧化钾存在下进行的。相应地，在此步骤中，可 以以其重结晶盐的形式，或者以从前面步骤中沉淀的产物的形式，将该 式Gl化合物提供到反应混合物中，其将会原位转化成游离碱，面对面 将其用于反应之前不需要释放该游离碱的分别的步骤。方菜IV
步骤1— 二酮合成
<formula>formula see original document page 19</formula>
步骤2-使用伯胺的第<formula>formula see original document page 19</formula>
步骤3 -使用仲胺的第二胺化<formula>formula see original document page 19</formula>
式II<formula>formula see original document page 19</formula>
实施例
以下溶剂和试剂可以由它们的缩写在括弧中提及: 四氢p夫喃THF 曱醇MeOHHPLC:高压液相色"i脊法 摩尔mol.
ee :对映异构体过量-(需要的对映体回收的重量)/ (需要的对映体存在的 重量+不需要的对映体存在的重量)
全部试剂是从Aldnch或Acros获得的，并且以普遍接受的方式使用， 除非另有说明。
实施例1: (S)-2-哌啶-2-基-乙醇的制备
在烧瓶中放入溶解在10 ml的曱醇中的N-乙酰基-L-亮氨酸(8.65 g)。加热该溶液，搅拌下维持温度为35 。C至40 。C。将从50 ml的THF 和12.9 g (0.1 mol.)的2-哌啶-2-基-乙醇(R和S异构体的混合物)制备的四 氲呋喃(THF)溶液加至该甲醇溶液中，将该合并的溶液的温度维持在35 。C至40 。C。加入另外30 ml的THF,将所得混合物加热，再维持在50 。C至55 。C的温度下达30分钟。将反应混合物冷却历经2小时至15 。C, 再维持在此温度下达1小时，在此期间盐沉淀。通过真空过滤回收该沉 淀，再在真空中在环境温度下干燥(约25°C)。经HPLC通过产物用苯甲 酰氯衍生化来测试回收的沉淀物的ee纯度，测得94.5。/。ee S-异构体。 以未拆分的醇起始物质的重量计，算得37.7。/。的产率(11.4g分离的S-异 构体)，相应地损失约25% S-异构体。
沉淀物的纯ib
将由此形成的 一 等分部分的沉淀盐(7.0 g)在搅拌下通过加热混合 物至55 。C并维持30分钟而混悬在溶剂中，该溶剂包含50 ml的乙腈和 2.5 ml的甲醇。历经2小时时间将所得混悬液冷却至15 。C的温度。通 过过滤获得所得结晶，再通过HPLC测试纯度，再以回收的重量计来计 算产率。沉淀产生的6.7 g沉淀物(以起始沉淀的复合物计，计算产生 95.7%),并且以HPLC分析计具有97.7% ee的异构体纯度。
转化成游离减<
通过将13 mmol的纯化的盐溶解在24 ml的3N NaOH中，并将所 得溶液剧烈搅拌约1.5小时，将哌啶乙醇的盐转化成游离碱。在搅拌1.5
20小时结束时，将7.5ml水加至该溶液中。然后将该混合物用二氯甲烷萃 取3次。将该二氯曱烷萃取物浓缩，得到约13 mmol的游离哌啶乙醇。 发现产物的手性纯度与原始盐的纯度相同。
对照实施例
2-哌啶-2-基-乙醇(化合物Gla)的立体异构体是如第，878公开中所述 根据其中的制备实施例500来制备的。
cC化合物Gla
因此，将得自Acros并且普遍使用的哌咬-2-乙醇的R和S对映异 构体的混合物(127g, 980 mmol)溶解在95。/oEtOH(260 mL)中。向该脂 肪族醇溶液中加入在95% EtOH (150 mL)中的得自Acros的(^-(+)-樟脑 石黄酸(228.7 g, 1.0叫.)，再将所4寻溶液温热至回流。向该温热的溶液中加 入Et2O(600 mL),使溶液冷却至室温，再放置3天。将所得结晶过滤， 再在真空中干燥(25 g):分析为mp 173°C (lit. 168°C)。然后将该盐溶解 在NaOH (3M, 100 mL)中，搅拌2小时，再将所得溶液用CH2C12 (5 x 100 mL)萃取。将该合并的有机物用Na2S04干燥，过滤，再在减压下浓缩， 得到(5>哌啶-2-乙醇(7.8g),将其一部分从Et20中重结晶mp二69-70。C (lit. 68-69 。C); [a]D = 14.09。(CHC13, c=0.2)。以起始醇的初始重量计，分 离的S-异构体的总收率为6.1%。
本发明以上描述是说明性的而非限制性的。对于本领域技术人员而 言可以想到本文所述实施方案中的多种变化或修饰。可以进行这些变化 而不脱离本发明的范围和精神。
2权利要求
1. 一种从异构体的混合物中拆分2-哌啶-2-基乙醇的S-异构体的方法，该方法包括(a)将包含极性、非质子性有机溶剂和2-哌啶-2-基-乙醇的异构体的混合物的溶液与包含选自N-乙酰基-L-亮氨酸和N-乙酰基-L-蛋氨酸的氨酸酸拆分剂的脂肪族醇溶液合并；(b)将该合并的溶液与另外量的极性、非质子性有机溶剂混合，再将该混合物温热至低于该混合物中任一溶剂沸点的温度，以充分促使存在于该混合物中的任何固体溶解；(c)使该混合物冷却至容许盐从其中沉淀的温度；(d)任选地，将步骤“c”中形成的沉淀的盐分离；和(e)任选地，通过重结晶将从步骤“d”中分离的盐纯化，或者用纯化溶剂淤浆。
2. 权利要求1的方法，其中用于所述"合并"步骤"a"中的所述极性 非质子性溶剂是选自以下的溶剂四氢呋喃、乙腈、丙醇、和乙酸乙 酯、及其两种或多种的混合物。
3. 权利要求2的方法，其中所述极性非质子性溶剂是四氬呋喃。
4. 权利要求1至3任一项的方法，其中，所述重结晶步骤"e",当 进行时，是在混合溶剂中进行的。
5. 权利要求4的方法，其中所述混合溶剂是选自乙腈和四氢呋喃的 极性非质子性有机溶剂与具有5个或更少碳原子的脂肪族醇的混合物。
6. 权利要求5的方法，其中，所述混合物包含19体积的乙腈和1 体积的甲醇。
7. T权利要求l的方法，其中所述重结晶步骤"e",当执行时，被 重复直到达到需要的对映异构体纯度。
8. 权利要求l任一项的方法，进一步包括以下步骤(a) 提供一种混合物，其包括将沉淀的盐重新溶解或混悬于溶剂 中；和(b) 用碱处理来自步骤"a，，的混合物，得到(S)2-哌啶-2-基-乙醇游离碱。
9. 权利要求1至8任一项的拆分方法，其中所述沉淀的盐被导入 含有石咸的反应混合物中，从而在该反应混合物中原位提供(S)2-哌啶-2陽基-乙醇游离石咸。
10. 权利要求1至9任一项的拆分方法，其中选择用于步骤"a" 的所述拆分剂是N-乙酰基-L-亮氨酸。
11. 前述权利要求任一项的拆分方法，其中所述拆分剂是以足以提 供5M拆分剂溶液的量存在于步骤"a"溶液中。
12. 前述权利要求任一项的拆分方法，其中用于步骤"a"的所述溶 剂混合物，即所述合并步骤，包括极性非质子性有机溶剂脂肪族醇的 体积比率为约2:1 极性非质子性有机溶剂脂肪族醇至约10:1极性非 质子性有机溶剂脂肪族醇。
13. 权利要求12的拆分方法，其中所用的所述溶剂混合物包括体 积比率为约5:1极性非质子性有机溶剂脂肪族醇。
14. 前述权利要求任一项的拆分方法，其中所述极性非质子性有机 溶剂是四氬呋喃，并且包括一溶液，该溶液含有一定量的2-哌啶-2-基-乙醇，以足以提供以2-艰咬-2-基-乙醇计至少2M的溶液。
15. 前述权利要求任一项的拆分方法，其中在步骤"a"中所述合并 的曱醇和四氢呋喃溶液维持在约20 。C至约60 。C的温度。
16. 前述权利要求任一项的拆分方法，其中在步骤"a"中所述合并 的甲醇和四氲呋喃溶液维持在约35 。C至约40 。C的温度。
17. 前述权利要求任一项的拆分方法，其中步骤"b"的所述合并的 和稀释的溶液被加热至约30 。C的温度至低于溶剂混合物回流温度的温 度。
18. 前述权利要求任一项的拆分方法，其中步骤"b"的所述合并的 和稀释的溶液被加热至约50 。C至约55 。C的温度。
19. 前述权利要求任一项的拆分方法，其中步骤"e"纯化步骤是通 过使来自步骤"d"的沉淀物结晶而进行的，其方式是将所述盐溶解在其 中的1体积当量曱醇和20体积当量乙腈的混合物加热至约55 。C的温 度，再将其冷却至约15 。C的温度。
20. 前述权利要求任一项的拆分方法，其中步骤"e"纯化步骤是通 过将来自步骤"d，，的沉淀物在1体积当量曱醇和20体积当量乙腈的混合 物中淤浆并将该淤浆加热至约55 。C的温度，将其维持在温度下达一定 时间以溶解杂质，再将其冷却至约15。C的温度而执行的。
21. 制备式III的吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基-氨基化合物的方法<formula>formula see original document page 4</formula>式III,其中R"是直线、分支或环状的烷基，该方法包括(a) 将包含极性、非质子性有机溶剂和2-哌啶-2-基-乙醇异构体混合 物的溶液与包含选自N-乙酰基-L-亮氨酸和N-乙酰基-L-蛋氨酸 的氨酸酸拆分剂的脂肪族醇溶液合并；(b) 将该合并的溶液与另外量的极性、非质子性有机溶剂混合，再 将该混合物温热至低于该混合物中任一溶剂沸点的温度以足以 促使存在于该混合物中的任何固体溶解；(c) 将该混合物冷却至使化合物Gla的盐从其中沉淀的温度，<formula>formula see original document page 4</formula>(d) 将步骤"c"中形成的沉淀的盐分离；(e) 通过使该盐在10:1体积的乙腈和曱醇的混合物中淤浆将来自 步骤"c"的盐纯化；(f) 将所述游离碱醇Gla从在纯化步骤"e"中制备的盐中释放；和(g) 将来自步骤"e"的所述游离碱醇与式Gl化合物反应，<formula>formula see original document page 4</formula>
22. 权利要求21的方法，其中"R "是乙基-取代基并且X是Cr。
23. 权利要求21至22任一项的方法，其中所述步骤"a"中的极性、 非质子性有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯和丙醇。
24. 权利要求21至23任一项的方法，其中所述步骤"a"中的脂肪族醇选自具有5个碳原子或更少的脂肪族醇。
25. 权利要求21至24任一项的方法，其中所述释放步骤"e"是通 过将分离的拆分的盐与反应混合物在碱存在下合并，并原位释放所述游 离石咸醇而进4亍的。
26. 权利要求21至24任一项的方法，其中所述释放步骤"e"是通 过将分离的拆分的盐用碱片，使所述游离碱醇从溶液中结晶，再通过过 滤将该游离石咸结晶分离而进4亍的。
27. 从异构体的混合物中拆分S-异构体of 2-哌啶-2-基乙醇的方 法，该方法包4舌(a) 将含有2-哌啶-2-基乙醇的异构体的混合物的四氢呋喃溶液与含 有N-乙酰基-L-亮氨酸的曱醇溶液合并；(b) 将该合并的溶液与另外的四氢呋喃混合，再将该混合物温热至 低于该混合物中任一溶剂的沸点的温度；(c) 将该混合物冷却至容许使盐从其中沉淀的温度；(d) 任选地将步骤"c"中形成的沉淀的盐分离；和(e) 任选地将该盐重结晶。
28. 权利要求1的方法，其中所述非质子性有机溶剂是四氢呋喃。
29. 权利要求1和28的方法，其中步骤"a"中^f吏用的所述脂肪族醇 是具有5个碳原子或更少的醇。
30. 权利要求29的方法，其中所述脂肪族醇是曱醇。
31. 权利要求6的方法，其中所述重结晶步骤"e"，当执行时，被 重复直到达到需要的对映异构体纯度。
32. 权利要求32任一项的方法，进一步包括以下步骤(a) 提供一种混合物，其包括将沉淀的盐重新溶解或混悬于溶剂 中；和(b) 用碱处理来自步骤"a"的混合物，得到(S)2-哌啶-2-基-乙醇游离碱。
全文摘要
本发明提供在高对映异构体纯度下以高产率拆分哌啶-基-亚烷基-醇例如2-哌啶-2-基-乙醇的方法。
文档编号C07D211/22GK101522621SQ200780037386
公开日2009年9月2日 申请日期2007年8月17日 优先权日2006年8月18日
发明者F·X·陈, J·谢, M·M·塔马雷斯 申请人:先灵公司