一种合成d-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
【背景技术】
[0002] D-对羟基苯甘氨酸甲酯作为一种医药中间体，被用于广谱抗生素羟氨苄青霉素 (阿莫西林）的酶法合成生产中。由于酶法生产阿莫西林相对于其它方法在环保、能耗、生 产效率等方面均具有很大优势，因此酶法生产阿莫西林在世界范围内的大量使用进一步带 动了中间体D-对羟基苯甘氨酸甲酯的发展。
[0003] 目前D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法通常是用手性拆分剂（通常为苯基乙磺 酸）拆分DL-对羟基苯甘氨酸，得到L-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐和D-对羟基苯甘氨酸拆分 剂盐的混合物，并将该混合物采用水杨醛进行催化消旋得到D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐， 然后用碱中和该D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐得到D-对羟基苯甘氨酸，之后再将D-对羟基 苯甘氨酸与甲醇进行浓硫酸催化脱水并经中和反应得到。然而，该方法存在生产周期长、收 率低、设备利用率低、操作繁杂且有大量固体物料需要干燥的缺陷，不利于大规模工业化生 产。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是为了克服采用现有的方法生产D-对羟基苯甘氨酸甲酯时存在收 率低的缺陷，而提供一种新的收率高的生产D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
[0005] 具体地，本发明提供了一种合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，该方法包括以下 步骤：
[0006] (1)在氯化亚砜的存在下，将D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐与甲醇进行酯化反应， 得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐；
[0007] (2)在10-15°c下，将步骤（1)得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐和碱性金 属氢氧化物滴加至D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液中，滴加过程中将体系的pH值控制在 6. 5-7,待所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐滴加完毕后继续滴加碱性金属氢氧化物至 体系的pH值为7. 5-8,然后在温度为10-15°C、pH值为7. 5-8的条件下进行养晶，之后将得 到的结晶液过滤，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体和母液。
[0008] 本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，一方面，采用D-对羟基苯甘氨 酸拆分剂盐替代现有的D-对羟基苯甘氨酸与甲醇直接进行酯化反应，省去了现有的用碱 中和D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐得到D-对羟基苯甘氨酸的步骤，由原来的两步反应变成 一步反应，有效避免了原料的损失；另一方面，在上述特殊酯化反应的基础上配合特殊的后 续滴定处理，能够使得D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐顺利转化为D-对羟基苯甘氨酸甲 酯晶体，从而实现了 D-对羟基苯甘氨酸甲酯的提纯。
[0009] 根据本发明的一种优选实施方式，当所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法还 包括步骤（3)，将步骤（2)得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体进行水洗，然后将得到的洗液 与所述母液合并后依次进行甲醇回收和浓缩，之后往得到的浓缩液中加入DL-对羟基苯甘 氨酸、盐酸和水杨醛，然后将温度升至100-1KTC反应8-12小时，反应结束后去除水杨醛并 将产物过滤，得到D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐，将该D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐作为原料 返回至步骤（1)中时，能够实现反应的循环和原料的充分利用，更具工业应用前景。
[0010] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0011] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0012] 本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法包括以下步骤：
[0013] (1)在氯化亚砜的存在下，将D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐与甲醇进行酯化反应， 得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐；
[0014] (2)在10-15°C下，将步骤⑴得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐和碱性金 属氢氧化物滴加至D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液中，滴加过程中将体系的pH值控制在 6. 5-7,待所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐滴加完毕后继续滴加碱性金属氢氧化物至 体系的pH值为7. 5-8、优选为7. 6-7. 8,然后在温度为10-15°C、pH值为7. 5-8 (温度优选为 10-14°C、pH值优选为7. 6-7. 8)的条件下进行养晶，之后将得到的结晶液过滤，得到D-对 羟基苯甘氨酸甲酯晶体和母液。
[0015] 本发明对所述D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐、甲醇和氯化亚砜的用量没有特别地 限定，例如，相对于Imol的D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐，所述甲醇的用量可以为15-25mol， 优选为17_20mol ;所述氯化亚砜的用量可以为1-1. 5mol，优选为I. 1-1. 2mol〇
[0016] 在本发明中，所述D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐是指D-对羟基苯甘氨酸与手性拆 分剂形成的盐。其中，所述手性拆分剂可以为现有的各种能够将L-对羟基苯甘氨酸与D-对 羟基苯甘氨酸分离的物质，其种类可以为本领域的常规选择，例如，可以为苯基乙磺酸、溴 代樟脑磺酸、酒石酸等中的至少一种。从原料易得性的角度出发，所述手性拆分剂特别优选 为苯基乙磺酸。相应地，D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐通常可以为D-对羟基苯甘氨酸苯基 乙磺酸盐、D-对羟基苯甘氨酸溴代樟脑磺酸盐、D-对羟基苯甘氨酸酒石酸盐等中的至少一 种，优选为D-对羟基苯甘氨酸苯基乙磺酸盐。其中，D-对羟基苯甘氨酸苯基乙磺酸盐的结 构如下式（1)所示：
[0017]
[0018] 所述D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐可以通过商购得到，也可以按照本领域技术人 员公知的各种方法制备得到。根据本发明的一种优选实施方式，所述D-对羟基苯甘氨酸拆 分剂盐通过在IOO-IKTC下，将DL-对羟基苯甘氨酸与苯基乙磺酸钠在盐酸和水杨醛存在 下反应8-12小时得到。在该制备过程中，相对于100重量份的苯基乙磺酸钠，所述DL-对 羟基苯甘氨酸的用量可以为75-90重量份，所述盐酸的用量可以为50-60重量份，所述水 杨酸的用量可以为2-3重量份；优选地，相对于100重量份的苯基乙磺酸钠，所述DL-对羟 基苯甘氨酸的用量为80-85重量份，所述盐酸的用量为53-56重量份，所述水杨醛的用量为 2. 2-2. 8重量份。
[0019] 本发明对步骤（1)中所述酯化反应的条件没有特别地限定，只要使得D-对羟基苯 甘氨酸拆分剂盐与甲醇进行反应得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐即可。优选地，所述 酯化反应在回流条件下进行，酯化反应的时间为1-5小时，更优选为3-5小时。
[0020] 本发明对所述碱性金属氢氧化物的种类没有特别地限定，例如，可以选自氢氧化 钠、氢氧化钾、氢氧化锂等中的至少一种。所述碱性金属氢氧化物可以以纯态的形式使用， 也可以以其水溶液的形式使用，优选为后者。当所述碱性金属氢氧化物以其水溶液的形式 使用时，浓度优选为5-10重量％。
[0021] 根据本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，步骤（2)中所用的D-对 羟基苯甘氨酸甲酯水溶液的浓度可以为1-5重量％，优选为2-3重量％。其中，所述D-对 羟基苯甘氨酸甲酯水溶液主要起作晶种的作用，D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐和碱性金 属氢氧化物在上述温度和PH值下发生反应获得D-对羟基苯甘氨酸甲酯粗品，而上述晶种 的存在能够诱发新生成的D-对羟基苯甘氨酸甲酯粗品发生结晶纯化。
[0022] 根据本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，步骤（2)中，相对于100 重量份的D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐，所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液中D-对羟基苯 甘氨酸甲酯的用量可以为〇. 5-2重量份，优选为0. 5-1重量份。此外，所述D-对羟基苯甘 氨酸甲酯拆分剂盐的滴加速率可以为l_2g/min，优选为I. 2-1. 7g/min ;所述碱性金属氢氧 化物的滴加速率可以为l_2g/min，优选为I. 5-2g/min。
[0023] 本发明对步骤（2)中养晶的条件没有特别地限定。如上所述，所述养晶的条件 包括养晶温度为l〇_15°C，pH值为7. 5-8. 0。优选地，所述养晶的条件包括养晶温度为 10-14°C，pH值为7. 6-7. 8,养晶时间为1-5小时，在该优选条件下进行养晶获得的D-对羟 基苯甘氨酸甲酯的收率和纯度均更高。
[0024] 根据本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，