一种联苯丙氨酸衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种联苯丙氨酸衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 具有联苯丙氨酸衍生物结构的化合物是一类重要的医药中间体，特别是作为一些 体内酶的抑制剂，如脑啡肤酶抑制剂、中性肤链内切酶抑制剂等。
[0003] 用于制备联苯丙氨酸的方法主要有W下S种： 1) W联苯单甲醒和海因作为起始物料，经缩合、还原、水解获得联苯丙氨酸(参见 W02007083776)；
【主权项】
1. 一种制备联苯丙氨酸衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤： 步骤1 :
向甲苯中加入有机碱试剂三乙胺、吸水剂无水硫酸镁、甘氨酸甲酯盐酸盐及苯甲醛，搅 拌反应；反应完毕后，经降温、过滤，滤液用水洗涤，除去水层，得到式ii化合物的甲苯溶 液； 步骤2 :
向步骤1所得的式ii化合物的甲苯溶液中加入氢氧化钾和苄氯甲苯反应完毕后，用水 洗涤反应液，除去水层，得式iii化合物的甲苯溶液； 步骤3 :
向步骤Z τ尸/n守tfj A 111 1七甘物tfJ干本?ΙΗ仪八怖益阪，仕L： r ilW干J~3h，分 液，水层用饱和似20)3溶液调节pH至7~8,析出固体，过滤得到式i化合物。
2. 权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1甘氨酸甲酯盐酸盐与苯甲醛的摩尔投 料比为 1:0. 9~1. 1。
3. 权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1反应温度为30~80°C，反应时间为 2~6h〇
4. 权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1反应温度为40~70°C，反应时间为 2~6h〇
5. 权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2苄氯甲苯的投料量为步骤1甘氨酸甲 酯盐酸盐摩尔量的0. 95-1. 2倍。
6. 权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2反应温度为30~80°C，反应时间为 1~3h〇
7. 权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2反应温度为40~70°C，反应时间为 1~3h〇
【专利摘要】本发明涉及一种式（i）化合物的制备方法，以甘氨酸甲酯或其盐酸盐为起始物料，经苯甲醛保护、苄氯联苯烷基化、脱保护制得式i化合物。本发明起始原料易得、价格低廉，且反应过程所涉及的中间体无需进行分离纯化，操作简单，反应条件温和，适合工业化大生产。
【IPC分类】C07C229-36, C07C227-18
【公开号】CN104725256
【申请号】CN201510071380
【发明人】丛日刚, 刘庆春, 沈文丽, 刘彦彬, 孙建, 王化冰
【申请人】威海迪素制药有限公司, 迪沙药业集团有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年2月11日