一种r-托莫西汀的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及R-托莫西汀的制备方法，属于医药领域。
【背景技术】
[0002]盐酸托莫西汀(atomoxetine hydrochloride,商品名:择思达)，是一种选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)，其结构与氟西汀类似。该药是第一种被批准用于治疗注意缺陷障碍伴多动症(ADHD)的兴奋型药物，在临床试验中也未发现其会引起其他兴奋性药物或可导致欣快感药物常见的典型反应。在儿童和成人中进行的随机、安慰剂对照试验已经证实该品可有效治疗ADHD。一项开放性前站随机对照试验发现，该药治疗ADHD的疗效与哌甲酯相当。
[0003]R托莫西汀游离碱是制备盐酸托莫西汀的重要中间体，其制备方法主要为: US20060009530中报道的合成路线，以托莫西汀消旋体与f (+)_扁桃酸在甲苯与甲醇的溶剂中加热溶解，然后冷却析晶，制备R-㈠-托莫西汀-S- (+)-扁桃酸盐，再通过重结晶提高手性纯度。义(-)_托莫西汀进一步在碱的作用下消旋化后，重新拆分以提高收率:该方法拆分收率偏为43.15%，一次拆分所得手性物质纯度为95%，还由于扁桃酸价格较高，以及义(-)_托莫西汀消旋后重新拆分操作繁琐，进一步增加了生产成本，不宜于大生产。
[0004]
【发明内容】
:
本发明的主要目的:提供一种托莫西汀的制备方法，以提高拆分收率，降低制作成本，为药物制剂提供质量优秀、价格低廉的原料药。
[0005]本发明的技术方案是:
一种A托莫西汀的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤:
第一步制备庐托莫西汀-L-DBTA二盐:
向消旋托莫西汀的甲苯溶液中，加入拆分剂L-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)与甲醇组成的混合溶液，加入消旋催化剂，60-100°C反应，得到TP-托莫西汀-L-DBTA二盐；所述消旋催化剂选自甲酸、乙酸，进一步优选甲酸。
[0006]第二步制备TP-托莫西汀:
将第一步得到的A托莫西汀-L-DBTA二盐用浓氨水游离，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏得到A托莫西汀。
[0007]更为详细地，一种制备托莫西汀的方法，其第一步包括如下步骤:
步骤1、将消旋托莫西汀游离碱溶于甲苯中，控制温度在10-20°c，向体系中滴入拆分剂Z-二苯甲酰酒石酸(Z-DBTA)与甲醇组成的混合溶液。
[0008]步骤2、拆分剂/甲醇溶液滴加完毕后，向体系中加入消旋催化剂。
[0009]步骤3、加热步骤2的反应体系，60_100°C保温搅拌3h。
[0010]步骤4、将步骤3的体系降温至10_20°C析晶，过滤，固体干燥，得到托莫西汀-L-DBTA 二盐。
[0011]更为详细地，一种制备/?-托莫西汀的方法，其第二步包括如下步骤:
步骤1、第一步所得托莫西汀-L-DBTA二盐加水搅拌溶解，用氨水调节pH值在9-10范围内；；
步骤2、乙酸乙酯萃取步骤I的反应液，减压浓缩至无馏分，得托莫西汀。
[0012]本发明优选的技术方案是第一步步骤I的反应温度为80-90°C。
[0013]本发明优选的技术方案是第一步消旋托莫西汀、消旋催化剂、拆分剂的摩尔比为1:0.8-1.2:0.5。
[0014]本发明优选的技术方案是第一步消旋托莫西汀、消旋催化剂、拆分剂的摩尔比为1:1:0.5
本发明优选的技术方案是第一步消旋托莫西汀与甲苯的重量体积比(g/mL)为1:4-6。
[0015]本发明优选的技术方案是第一步消旋托莫西汀与甲醇的重量体积比(g/mL)为1:1。
[0016]本发明优选的技术方案是第二步步骤I用氨水调节托莫西汀-L-DBTA二盐水溶液的PH值为9.5。
[0017]本发明的有益效果:本发明提供了一种操作简单的托莫西汀制备方法，本发明技术方案在消旋催化剂的作用下以L-DBTA为拆分剂，通过动态拆分，将f托莫西汀不断消旋化，大大提高了拆分效果并降低了成本，反应过程及后处理工艺操作简便，适合工业生产。
[0018]以下将结合实施例更加详细的解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
[0019]实施例1
向IL的四口瓶中加入408mL甲苯、102.1g (0.4mol)消旋托莫西汀游离碱,开启搅拌。控温至10-20°C，向体系中滴入71.6g (0.2mol)Z-DBTA与102mL甲醇组成的混合溶液。随着混合溶液的滴入，A托莫西汀-Z-DBTA二盐逐渐析出，0.5小时后滴加完毕。向体系中加入18.4g (0.4mol)甲酸，升温至80°C，保温搅拌3h。降温至10°C析晶，过滤，鼓风干燥，得119.5g白色结晶粉末，收率68.8%。
[0020]向IL的四口瓶中加入478mL水、上述得到的119.5g白色结晶粉末，开启搅拌，滴入浓氨水调节体系pH值至9。用乙酸乙酯萃取3次(每次用乙酸乙酯80mL)，减压浓缩至无馏分，得62.2g/P-托莫西汀，收率:88.6%，HPLC检测纯度99.8%，光学纯度99.5%。
[0021]实施例2
向IL的四口瓶中加入612mL甲苯、102.1g (0.4mol)消旋托莫西汀游离碱,开启搅拌。控温至10-20°C，向体系中滴入71.6g (0.2mol)Z-DBTA与102mL甲醇组成的混合溶液。随着混合溶液的滴入，A托莫西汀-Z-DBTA二盐逐渐析出，0.5小时后滴加完毕。向体系中加入14.7g (0.32mol)甲酸，升温至60°C，保温搅拌3h。降温至20°C析晶，过滤，鼓风干燥，得101.2g白色结晶粉末，收率58.3%。
[0022]向IL的四口瓶中加入377mL水、上述得到的101.2g白色结晶粉末，开启搅拌，滴入浓氨水调节体系pH值至10。用乙酸乙酯萃取3次(每次用乙酸乙酯75mL)，减压浓缩至无馏分，得52.3g/P-托莫西汀，收率:87.9%，HPLC检测纯度99.7%，光学纯度99.5%。
[0023]实施例3 向IL的四口瓶中加入510mL甲苯，102.1g (0.4mol)消旋托莫西汀游离碱,开启搅拌。控温至10-20°C，向体系中滴入71.6g (0.2mol)Z-DBTA与102mL甲醇组成的混合溶液。随着混合溶液的滴入，A托莫西汀-Z-DBTA二盐逐渐析出，0.5小时后滴加完毕。向体系中加入22.08g (0.48mol)甲酸,升温至9(TC,保温搅拌3h。降温至15?析晶，过滤,鼓风干燥，得120.0g白色结晶粉末，收率69.0%。
[0024]向IL的四口瓶中加入480mL水、上述得到的120.0g白色结晶粉末，开启搅拌，滴入浓氨水调节体系pH值至9.5。用乙酸乙酯萃取3次(每次用乙酸乙酯85ml)，减压浓缩至无馏分，得61.6g 托莫西汀，收率:87.5%，HPLC检测纯度99.0%，光学纯度99.4%。
[0025]实施例4
向IL的四口瓶中加入510mL的甲苯，102.1g (0.4mol)消旋托莫西汀游离碱,开启搅拌。控温至10-20°C，向体系中滴入71.6g(0.2mol)Z-DBTA与102mL甲醇组成的混合溶液。随着混合溶液的滴入，A托莫西汀-Z-DBTA二盐逐渐析出，0.5小时后滴加完毕。向体系中加入24.0g (0.4mol)乙酸,升温至100°C,保温搅拌3h。降温至15°C析晶，过滤,鼓风干燥，得104.9g白色结晶粉末，收率60.4%。
[0026]向IL的四口瓶中加入420mL水、上述得到的104.9g白色结晶粉末，开启搅拌，滴入浓氨水调节体系pH值至9.8。用乙酸乙酯萃取3次(每次用乙酸乙酯80mL)，减压浓缩至无馏分，得52.8g 托莫西汀，收率:85.6%，HPLC检测纯度99.7%，光学纯度99.4%。
【主权项】
1.一种托莫西汀的制备方法，其特征在于: 第一步消旋托莫西汀和拆分剂L-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)在消旋催化剂作用下，反应得到A托莫西汀-L-DBTA 二盐；所述的消旋催化剂选自甲酸、乙酸中的一种； 第二步将第一步得到的R-托莫西汀-L-DBTA 二盐经浓氨水游离，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏得到A托莫西汀。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步包括如下步骤: 步骤1、将消旋托莫西汀游离碱溶于甲苯中，控制温度在10-20°C，向体系中滴入拆分剂L- 二苯甲酰酒石酸(Z-DBTA)与甲醇组成的混合溶液； 步骤2、向体系中加入消旋催化剂； 步骤3、加热步骤2的反应体系，60-10(TC保温搅拌3h ； 步骤4、将步骤3的体系降温至10-20°C，析晶，过滤，干燥，得R-托莫西汀-L-DBTA 二盐。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步包括如下步骤: 步骤1、托莫西汀-L-DBTA 二盐加水搅拌溶解，用氨水调节pH值在9-10范围内； 步骤2、乙酸乙酯萃取步骤I的反应液，减压浓缩至无馏分，得托莫西汀。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的消旋催化剂选自甲酸。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步的反应温度为80-90°C。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步消旋托莫西汀、消旋催化剂、拆分剂的摩尔比为0.8-1.2:0.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步消旋托莫西汀、消旋催化剂、拆分剂的摩尔比为1:1:0.5。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步消旋托莫西汀溶于甲苯中，消旋托莫西汀与甲苯的重量体积比(g/mL)为1:4-6。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步拆分剂L-二苯甲酰酒石酸溶于甲醇中，消旋托莫西汀与甲醇的重量体积比(g/mL)为1:1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步步骤I用氨水调节托莫西汀-L-DBTA 二盐水溶液的pH值为9.5。
【专利摘要】本发明提供了一种R- 托莫西汀的制备方法，该方法以消旋的托莫西汀为底物、用 L- 二苯甲酰酒石酸（ L-DBTA ）为拆分剂，以甲苯和甲醇为溶剂，在消旋催化剂的作用下，通过动态拆分，将S- 托莫西汀不断消旋化，大大提高了拆分效果并降低了成本，反应过程及后处理工艺操作简便，更适合现代工业化大生产。
【IPC分类】C07C217-48, C07C213-10
【公开号】CN104725248
【申请号】CN201410793221
【发明人】王海波, 丛日刚, 刘江, 刘春 , 姜晓军, 李西贺
【申请人】威海博雅医药技术开发有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2014年12月20日