专利名称：一种制备3－芳氧基－3－芳基丙胺的方法
技术领域：
本发明涉及3-芳氧基-3-芳基丙胺的一种制备方法，属化工合成领域，特别是涉及用3-芳基-3-羟基丙胺与卤代芳烃反应制备3-芳氧基-3-芳基丙胺的方法。
背景技术：
某些具有3-芳氧基-3-芳基丙胺结构的化合物对中枢神经系统具有活性，托莫西汀(Tomoxetine，N-甲基-3-(2-甲基苯基)-3-苯丙胺盐酸盐)就是其中之一。它是选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂，为一口服抗抑郁药，也是很好的治疗注意力缺陷障碍和多动症的药物。度洛西汀(Duloxetine，N，N-二甲基-3-(1-萘基)-3-噻吩基丙胺盐酸盐)也是其中之一，度洛西汀为5-羟色胺(5-HT)和肾上腺素(NA)再摄取抑制剂，是唯一可缓解糖尿病周围神经病引起的疼痛的药物。这些化合物的制备过程中，最关键的是3-芳氧基-3-芳基丙胺的制备。
US4018895所报道的是以3-溴代-1-苯丙氯和邻甲酚成醚，再单甲胺胺化制备而得3-芳氧基-3-芳基丙胺的，但是该方法中3-溴代-1-苯丙氯和邻甲酚成醚时容易发生消除，最终产生很多的副产物很难除去。另有文献报道将3-芳基-3-羟基丙胺经Boc保护、Mistunobu反应制备得到3-芳氧基-3-芳基丙胺，但是此路线所用的溶剂比较昂贵而且后处理很难，最后的收率也不高。所以用3-芳基-3-羟基丙胺与卤代芳烃反应制备3-芳氧基-3-芳基丙胺的方法很值得研究。
通过芳环上的亲核反应合成3-芳基氧基-3-芳基丙胺可以参考以下文献U.S.Pat.Nos.5225585；5166437；5023269；4956388；5362886和5023269；TetrahedronLetters，31(49)，7101～7104(1990)以及WO94/00416。
3-羟基-3-芳基丙胺与活性较大的卤代芳烃相当容易发生亲核取代反应，如U.S.Pat.No.584721报道了N-甲基3-羟基苯丙胺和4-三氟甲基-1-氯苯在1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和N-甲基吡咯烷酮中反应，得到N-甲基-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(氟西汀)的合成方法。但是3-羟基-3-芳基丙胺与活性较差的卤代芳烃反应时就有一定困难。
但尽管如此，通过3-羟基-3-芳基丙胺与卤代芳烃的醚化反应制备3-芳氧基-3-芳基丙胺还是值得尝试的。相较于其他取代方法(如Mitsunobu反应，卤代物的酚取代)，考虑到直接用3-芳基-3-羟基丙胺做底物的价格较低廉，芳烃的亲核取代方法还是有较好的应用前景。
US6541668报道了3-芳氧基-3-芳基丙胺的合成，但其所用的碱为叔丁醇盐，很不稳定，而且价格昂贵，所用溶剂是1，3-二甲基-2-咪唑啉酮或N-甲基吡咯烷酮，价格同样昂贵。反应在75～140℃下进行12～48h，反应时间长且耗能大，在收率方面也没有满意的结果。
另外，在Tetrahedron Letter.，35，1339～1342(1994)中也报道了用活性较差的卤代芳烃进行亲核取代反应，如2-氟甲苯和(S)-N-甲基-3-苯基-3-羟基丙胺的醇盐在DMSO中反应，以NaH作为碱，但是收率一般。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种安全、经济、收率高的3-芳氧基-3-芳基丙胺的制备方法。
经过多年的努力，已经找到一种如式(I)所示的3-芳氧基-3-芳基丙胺的制备方法，
式中Ar是苯基或2-噻吩基；Ar1是1-萘基，2-甲氧基苯基，2-甲硫基苯基或2-甲基苯基；G是H或甲基，该方法是将式(II)所示的3-羟基-3-芳基丙胺 Ar和G的定义如上，和式(III)所示的卤代芳烃反应，Ar1-X(III)Ar1定义如上；X是氟或氯，反应在非质子极性或非极性溶剂中、在碱性条件下进行，温度为0-140℃。
其中，所采用的非质子极性或非极性溶剂选自乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)，二甲亚砜(DMSO)，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰胺(HMPA)，苯，甲苯或二甲苯；碱性条件所用的碱包括碱金属或碱土金属的氢氧化物如KOH，NaOH，Ba(OH)2，Ca(OH)2等或碱金属、碱土金属盐如Na2CO3，K2CO3等；理想的温度范围是温度为95～110℃；反应时间通常需要1～48h，优选2-12小时。
本发明对其所用的碱，溶剂，反应温度，反应时间以及物料配比都做了相应的研究和摸索，取得了很好的效果，不管是在碱，还是反应上都做了很好的改进。本制备方法所用的所有试剂皆有市售。
文献US6541668报道了用1，3-二甲基-2-咪唑酮和N-甲基毗咯烷酮做溶剂，叔丁醇钾存在的条件下制备3-芳氧基-3-芳基丙胺。本专利的工艺不但可以采用文献US6541668中的两种溶剂，而且发现了很多更加便宜的溶剂即非质子极性或非极性溶剂，包括乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)，二甲亚砜(DMSO)，六甲基磷酰胺(HMPA)，苯，甲苯，二甲苯等，这些溶剂易得而且价格便宜，另外这些溶剂中很多都是沸点较低、容易回收，从而大大降低了成本，对环境污染少。同时在本发明中我们采用了碱金属或碱土金属的氢氧化物如KOH，NaOH，Ba(OH)2，Ca(OH)2等或碱金属、碱土金属盐如Na2CO3，K2CO3等作为该反应的碱，代替了文献US6541668中的叔丁醇类碱，并取得了很好的效果，这样一来，不但解决了有机碱的不稳定性而带来的操作不便，对设备要求高等问题，而且无机碱的价格也要比叔丁醇钾低很多，尤其是碱金属或碱土金属的氢氧化物即稳定又便宜，这样大大降低了成本。同时本发明通过控制碱的用量极大的缩短了反应时间，反应时间1-48小时，尤其以2-12小时为佳，通过缩短反应周期，节约了大量的能耗。而且该反应最终的收率也很高。该方法操作简便，反应时间短，对设备要求毫不苛刻，所用的试剂廉价易得且收率高致使成本大大下降，因此本发明所涉制备方法具有工业实用性。
本发明与现有技术相比，取得了很显著的效果。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明做进一步阐述，实施例为理解发明而非限制权利范围。
实施例一将N-甲基-3-苯基-3-羟基丙胺41g(0.25mol)、KOH 140g(2.5mol)、DMSO200ml投入三口烧瓶。升温到100℃，加入2-甲氧基氟苯37.8g，反应12小时，减压回收溶剂，降温后加水搅拌，用甲苯萃取，除去溶剂后，减压蒸馏得到N-甲基-3-(2-甲氧基苯基)-3-苯丙胺55.4g，收率82％。
实施例二将N-甲基-3-苯基-3-羟基丙胺41g(0.25mol)、KOH 84g(1.5mol)、甲苯200ml投入三口烧瓶。升温到100℃，加入2-甲硫基氟苯42.6g，反应12小时，除去溶剂后，减压蒸馏得到N-甲基-3-(2-甲硫基苯基)-3-苯丙胺51.6g，收率72％。
实施例三将N-甲基-3-苯基-3-羟基丙胺41g(0.25mol)、NaOH 150g(3.75mol)、DMAc 200ml投入三口烧瓶。升温到95℃，加入33g邻氟甲苯，反应8小时，减压回收溶剂，降温后加水搅拌，用甲苯萃取，除去溶剂后，得N-甲基-3-(2-甲基苯基)-3-苯丙胺即托莫西汀消旋碱57.4克，收率90％。
实施例四将实施例三的DMAc改为DMSO，其余条件同实施例三，收率83.5％。
实施例五
将DMF 30ml、N，N-二甲基-3-噻吩-3-羟基丙胺5.0g(0.027mol)，K2CO318.6g(0.135mol)投入到三口烧瓶中，滴加1-氟萘4.8g(0.033mol)，升温至110℃反应4h，停止。减压回收溶剂，降温后加水搅拌，用甲苯萃取，甲苯层蒸除溶剂后减压蒸馏，得N，N-二甲基-3-(1-萘基)-3-噻吩基丙胺即度洛西汀中间体5.69g，收率71.4％。
权利要求
1.一种如式(I)所示的3-芳氧基-3-芳基丙胺的制备方法， 式中Ar是苯基或2-噻吩基；Ar1是1-萘基，2-甲氧基苯基，2-甲硫基苯基或2-甲基苯基；G是H或甲基，包括将式(II)所示的3-羟基-3-芳基丙胺 Ar和G的定义同上，和式(III)所示的卤代芳烃反应，Ar1-X(III)Ar1定义同上；X是氟或氯，反应在非质子极性或非极性溶剂中、在碱性条件下进行，温度为0-140℃，反应后分离即得所需产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所涉及的非质子极性或非极性溶剂选自乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)，二甲亚砜(DMSO)，六甲基磷酰胺(HMPA)，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，N-甲基吡咯烷酮，苯，甲苯或二甲苯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所涉及的碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物或盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所涉及的碱选自KOH，NaOH，Ba(OH)2，Ca(OH)2，Na2CO3或K2CO3。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中所涉及的碱的用量与3-羟基-3-芳基丙胺的摩尔比为1∶1～30∶1
6.根据权利要求5所述的方法，其中所涉及的碱的用量与3-羟基-3-芳基丙胺的摩尔比为5∶1～15∶1。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所涉及的温度是95-110℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述的反应时间是1-48小时。
9.根据权利要求1或8所述的方法，其中所述的反应时间是2-12小时。
全文摘要
本发明公开了3－芳氧基－3－芳基丙胺的一种制备方法，特别是涉及用3－芳基－3－羟基丙胺与卤代芳烃在温度为0－140℃、碱性条件并有非质子极性或非极性溶剂存在的情况下进行芳环亲核取代反应制备3－芳氧基－3－芳基丙胺的方法。
文档编号C07C213/00GK1891682SQ200510027468
公开日2007年1月10日 申请日期2005年7月4日 优先权日2005年7月4日
发明者吴范宏, 悉倬勋, 刘育臣 申请人:上海华理生物医药有限公司