专利名称：[二 (2－吡啶甲基) －氨基]－脂肪酸的制备方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种双功能螯合剂的制备方法，具体而言是涉及[二(2-吡啶甲基)-氨基]-脂肪酸的制备方法，以及其中间体。
背景技术：
放射性核素治疗是目前逐渐通用的一种治疗肿瘤的方案，又被称为内放射疗法。这种疗法是将有放射性核素标记的肿瘤特异性药物靶向到肿瘤位置，放射性核素发出的辐射(α或β-粒子、俄歇电子以及内转化电子)杀死或杀伤肿瘤细胞。过去研究最多的是Re(V)与配基N2S2、N4、N3S形成的络合物标记生物分子用于治疗。自从1993年Jaouen等人提出Re、Tc的金属羰基化合物在核医学方面应用以来，fac-[M(CO)3(H2O)3]+用于生物分子的标记已经得到了广泛的研究(Schibli R.and Schubiger P.A.Current use and FuturePotential of Organometallic Radiopharmaceuticals.Eur J Nucl Med，2002，291529-1542)。化合物fac-[M(CO)3(H2O)3]+直接标记生物分子一般不稳定，只能通过间接标记才能实现体内、体外稳定性好的放射性药物，其中双功能螯合剂的选择很关键。
对双功能螯合剂的研究已有一些报导，如含S、N、P等配位原子，其中也包括一些含一个氨基或多个氨基(包括含N原子的杂环芳烃)的化合物(Schibli R.，Bella R.L.，Alberto R.，et al..Influence of the Denticity of LigandSystems on the in Vitro and in Vivo Behavior of99mTc(I)-tricarbonyl Complexesa Hint for the Future Functionalization of Biomolecules.Bioconjug.Chem.，2000，11(3)345-351.Kramer D.J.，Davison A.，Davis W.N.，et al..N-(2-Mercaptoethyl)picolylamine as a Diaminomonothiolate Ligand for the“fac-[Re(CO)3]+”Core.Inorg.Chem.，2002，41(24)6183-6185.Palma E.，Correia J.D.G.，Angela D.，etal..Rhenium and Technetium Tricarbonyl Complexes Anchored by 5-HT1AReceptor-binding Ligands Containing P，O/N Donor Atom Sets.J OrganometallicChem..2004，6894811-7819.Braband H.，Abram U..Tricarbonyl Complexes ofRhenium(I)and Technetium(I)with Thiourea Derivatives.J OrganometallicChem.2004，6892066-2072.)应用于fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+标记。
另外，文献(Sangeeta Ray Banerjee，Murali K.Levadala，et al.. BifunctionalSingle Amino Acid Chelates for Labeling of Biomolecules with the{Tc(CO)3}+and{Re(CO)3}+Cores.Crystal and Molecular Structures of Br(CO)3(H2NCH2C5H4N，[Re(CO)3{(C5H4NCH2)2NH}]Br，[Re(CO)3{(C5H4NCH2)2NCH2CO2H}]Br，[Re(CO)3{X(Y)NCH2CO2CH2CH3}]Br(X＝Y＝2-pyridylmethyl；X＝2-pyridylmethyl，Y＝2-(1-methylimidazo lyl)methyl；X＝Y＝2-(1-methylimidazolyl)methyl)，[ReBr(CO)3{(C5H4NCH2)NH(CH2C4H3S)}]，and[Re(CO)3{(C5H4NCH2)N(CH2C4H3S)(CH2CO2)}]，inorganic chemistry，2002，41，6417-6425)报道了新合成的[二(2-吡啶甲基)-氨基]-脂肪酸化合物(式1所示，R2为烷基)及其合 成，以及这些化合物用作双功能螯合剂与三羰基铼螯合，形成的螯合物较其它螯合剂形成的螯合物性质更稳定；但是该文献中揭示的[二(2-吡啶甲基)-氨基]-脂肪酸化合物的制备方法中，选用氯甲基吡啶盐酸盐与脂肪氨基酸为原料，反应时间较长，至少需要5天以上的时间，在实际工业应用中，将缺乏竞争力。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种新的[二(2-吡啶甲基)-氨基]-脂肪酸的制备方法。
本发明的[二(2-吡啶甲基)-氨基]-脂肪酸，如上述式1所示，其中R2是亚烷基或亚链烯基，其制备方法包括a.在一溶剂存在下使式2化合物二吡啶甲基胺与式3化合物卤代脂肪酸酯反应制得式4化合物[二(2-吡啶甲基)-氨基]-脂肪酸酯； b.再将式4化合物[二(2-吡啶甲基)-氨基]-脂肪酸酯进行水解；其中R2如上定义，R3为C1-4烷基，X为卤素。
上文所说亚烷基是指C1-10直链或支链亚烷基(饱和的脂肪链)，例如亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1-甲基-亚乙基(-CH(CH3)CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、1-甲基-亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-)、2-甲基-亚丙基(-CH2CH(CH3)CH2-)、1-乙基-亚乙基(-CH(CH2CH2)CH2CH2-)、亚戊基(-(CH2)5-)、亚己基(-(CH2)6-)、亚庚基(-(CH2)7-)、亚辛基(-(CH2)8-)、亚壬基(-(CH2)9-)及亚癸基(-(CH2)10-)等。
上文所说的亚链烯基是指具有2～10个碳原子的直链或支链的亚链烯基(不饱和的脂肪链)，例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH2CH＝CH-)、1-甲基-亚乙烯基(-C(CH3)CH-)、1-亚丁烯基(-CH2CH2CH＝CH-)、2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、1-甲基-1-亚丙烯基(-CH2CH＝C(CH3)-)、2-甲基-1-亚丙烯基(-CH2C(CH3)CH-)、3-甲基-1-亚丙烯基(-CH(CH3)CH＝CH-)、1-亚戊烯基(-CH2CH2CH2CH＝CH-)……1-亚癸烯基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH＝CH-)等。
上述R2优选C1-5直链亚烷基。故本发明所说的脂肪酸或脂肪酸酯均可为饱和或不饱和的脂肪酸或脂肪酸酯。
至于C1-4烷基是指具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基等，优选的是甲基或乙基。
而所说的卤素是指氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。
因此，优选的式2化合物可为各种氯代或溴代的ω-脂肪酸酯，如2-溴乙酸甲酯、2-溴乙酸乙酯、2-氯乙酸甲酯、2-氯乙酸乙酯、3-溴丙酸甲酯、3-溴丙酸乙酯、4-溴丁酸甲酯、4-溴丁酸乙酯、4-氯丁酸乙酯、5-溴戊酸甲酯、5-溴戊酸乙酯、6-溴己酸甲酯、6-溴己酸乙酯、7-溴庚酸甲酯、7-溴庚酸乙酯、8-溴辛酸甲酯、8-溴辛酸乙酯或10-溴癸酸甲酯等，较佳的有2-溴乙酸甲酯、2-溴乙酸乙酯或6-溴己酸甲酯。
在本发明制备方法中，该式2化合物与式1化合物的优选摩尔比为1∶1-5。
在上述步骤a中的溶剂是指醇溶剂，优选无水甲醇和/或乙醇；并且，一般加热至醇溶剂回流温度的条件下进行上述反应。
另外，较佳地，步骤a中采用碱作为催化剂，可以为各种有机碱或无机碱溶液，较佳的有机碱是有机弱碱，如有机胺等，优选三乙胺、二乙胺弱碱等，最优选三乙胺弱碱，其用量为式2化合物与碱催化剂的摩尔比为1∶1-5。
本发明的醇溶剂回流时间一般为8小时以上，无碱催化时，一般2天左右，而采用碱催化后则一般不超过24小时，更佳地为12-18小时。
更佳地，本发明制备方法步骤a可在通惰性气体保护下进行反应以使反应更完全，所述的惰性气体优选氮气、氩气或两者的混合气体，更优选的为氮气。
而本发明制备方法步骤b中所述的水解可采用各种常规的酯水解方法，优选在碱性溶液，如NaOH溶液中进行；该水解反应的时间一般为4-6小时。
简而言之，本发明制备方法的反应式为 更佳地，本发明的制备方法还包括纯化步骤将步骤a制得的式4化合物采用硅胶柱层析进行纯化，例如用Flash柱色谱分离(柱条件直径2.0cm，柱高20cm，硅胶200-300目，流速8-10mL/min，淋洗液二氯甲烷∶甲醇体积比＝97∶3～9∶1)；当然还可选用其它纯化方法如结晶、重结晶等。
本发明的目的之二还提供上述制备方法中产生的新中间体——式4化合物，优选的有[二(2-吡啶甲基)-氨基]-乙酸甲酯、[二(2-吡啶甲基)-氨基]-丙酸甲/乙酯、[二(2-吡啶甲基)-氨基]-丁酸甲/乙酯、[二(2-吡啶甲基)-氨基]-戊酸甲/乙酯或[二(2-吡啶甲基)-氨基]-己酸甲/乙酯等，由其经常规的水解反应即可快速地制备双功能螯合剂[二(2-吡啶甲基)-氨基]-脂肪酸。
本发明的方法具有反应快速，不加碱性催化剂时反应也仅需2天左右，一般只需24小时即可、产率高、纯度高等特点；制备方法简单、无高温、高压、敏感试剂等特殊要求，也无需特殊的反应设备。
具体实施例方式
以下将通过实施例对本发明的有关细节作进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1[二(2-吡啶甲基)-氨基]-乙酸的制备1.107g(5.60mmol)二吡啶甲基胺、529.0μL(5.75mmol)2-溴乙酸甲酯及808.1μL(5.75mmol)三乙胺溶解于10mL无水乙醇中，通氮气保护，加热回流14小时，室温冷却，有白色晶体溴化三乙胺盐，过滤掉晶体，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物。油状物用Flash柱色谱分离(柱条件直径2.0cm，柱高20cm，硅胶200-300目，流速8-10mL/min，淋洗液二氯甲烷∶甲醇体积比＝9∶1，得到黄色油状物942.4mg，产率62.1％。此黄色油状物为[二(2-吡啶甲基)-氨基]-乙酸甲酯。
将100.2mg(0.37mmol)[二(2-吡啶甲基)-氨基]-乙酸甲酯溶解在10mL1mol/L的NaOH溶液中，加热回流4小时，用盐酸调pH值至中性，真空旋转蒸干溶剂，用干燥的无水甲醇溶解固体，过滤去掉不溶物固体NaCl，再蒸干溶剂，得到黄色固体76.6mg，产率80.5％。
实施例2[二(2-吡啶甲基)-氨基]-乙酸的制备372.1mg(1.87mmol)二吡啶甲基胺、608.8mg(5.61mmol)2-氯乙酸甲酯及1.31mL(9.35mmol)三乙胺溶解于10mL无水甲醇中，通氮气保护，加热回流18小时，室温冷却，有白色晶体氯化三乙胺盐，过滤掉晶体，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物。油状物用Flash柱色谱分离(柱条件同实施例1)，得到黄色油状物332.9mg，产率65.7％。此黄色油状物为[二(2-吡啶甲基)-氨基]-乙酸甲酯。
将260.7mg(0.96mmol)[二(2-吡啶甲基)-氨基]-乙酸甲酯溶解在15mL1mol/L的NaOH溶液中，加热回流6小时，用盐酸调pH值至中性，真空旋转蒸干溶剂，用干燥的无水甲醇溶解固体，过滤去掉不溶物固体NaCl，再蒸干溶剂，得到黄色固体213.4mg，产率86.4％。
实施例3[二(2-吡啶甲基)-氨基]-乙酸的制备
372.1mg(1.87mmol)二吡啶甲基胺、936.9mg(5.61mmol)2-溴乙酸乙酯及732.2μL(5.21mmol)三乙胺溶解于10ml无水乙醇中，通氮气保护，加热回流18小时，室温冷却，有白色晶体溴化三乙胺盐，过滤掉晶体，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物。油状物用Flash柱色谱分离(柱条件直径2.0cm，柱高20cm，硅胶200-300目，流速8-10mL/min，淋洗液二氯甲烷∶甲醇＝93∶7)，得到黄色油状物126.7mg，产率41.7％。此黄色油状物为[二(2-吡啶甲基)-氨基]-乙酸乙酯。
将260.7mg(258.5mg)(0.96mmol)[二(2-吡啶甲基)-氨基]-乙酸乙酯溶解在10mL 1mol/L的NaOH溶液中，加热回流4小时，用盐酸调pH值至中性，真空旋转蒸干溶剂，用干燥的无水甲醇溶解固体，过滤去掉不溶物固体NaCl，再蒸干溶剂，得到黄色固体187.2mg，产率75.8％。
实施例4[二(2-吡啶甲基)-氨基]-己酸的制备1.107g(5.60mmol)二吡啶甲基胺、1.402g(6.71mmol)6-溴己酸甲酯及808.1μL(5.75mmol)三乙胺溶解于10mL无水乙醇中，通氮气保护，加热回流14小时，室温冷却，有白色晶体溴化三乙胺盐，过滤掉晶体，减压蒸干溶剂，得到淡黄色油状物。混合物用Flash柱色谱分离(柱条件直径2.0cm，柱高20cm，硅胶200-300目，流速8-10mL/min，淋洗液二氯甲烷∶甲醇体积比＝10∶1)，得到深红色油状物751.8mg，产率41.1％。此深红色油状物为[二(2-吡啶甲基)-氨基]-己酸甲酯。
将123.1mg(0.38mmol)[二(2-吡啶甲基)-氨基]-己酸甲酯溶解在10mL1mol/L的NaOH溶液中，加热回流4小时，用盐酸调pH值至弱酸性(6＜pH＜7)，真空旋转蒸干溶剂，用干燥的无水甲醇溶解固体，过滤去掉不溶物固体NaCl，再蒸干溶剂，得到淡黄色固体80.91mg，产率68.2％。
实施例5[二(2-吡啶甲基)-氨基]-己酸的制备1.213g(6.10mmol)二吡啶甲基胺、1.837g(8.79mmol)6-溴己酸甲酯及1.1mL(8.10mmol)三乙胺溶解于10mL无水乙醇中，通氩气保护，加热回流14小时，室温冷却，有白色晶体溴化三乙胺盐，过滤掉晶体，减压蒸干溶剂，得到淡黄色油状物。油状物用Flash柱色谱分离(柱条件同实施例4)，得到黄色淡黄色油状物978.6mg，产率48.9％。此淡黄色油状物为[二(2-吡啶甲基)-氨基]-己酸甲酯。
将156.8mg(0.48mmol)[二(2-吡啶甲基)-氨基]-己酸甲酯溶解在10mL1mol/L的NaOH溶液中，加热回流4小时，用盐酸调pH值至弱酸性(6＜pH＜7)，真空旋转蒸干溶剂，用干燥的无水甲醇溶解固体，过滤去掉不溶物固体NaCl，再蒸干溶剂，得到淡黄色固体105.3mg，产率70.2％。
实施例6[二(2-吡啶甲基)-氨基]-己酸的制备819.9mg(4.12mmol)二吡啶甲基胺、2.058g(12.5mmol)6-氯己酸甲酯及1.1mL(8.10mmol)三乙胺溶解于10mL无水乙醇中，通氮气保护，加热回流14小时，室温冷却，有白色晶体氯化三乙胺盐，过滤掉晶体，减压蒸干溶剂，得到淡黄色油状物。油状物用Flash柱色谱分离(柱条件直径2.0cm，柱高20cm，硅胶200-300目，流速8-10mL/min，淋洗液二氯甲烷同实施例4)，得到淡黄色油状物723.0mg，产率53.6％。此淡黄色油状物为[二(2-吡啶甲基)-氨基]-己酸甲酯。
将1.712g(5.23mmol)[二(2-吡啶甲基)-氨基]-己酸甲酯溶解在10mL1mol/L的NaOH溶液中，加热回流4小时，用盐酸调pH值至弱酸性(6＜pH＜7)，真空旋转蒸干溶剂，用干燥的无水甲醇溶解固体，过滤去掉不溶物固体NaCl，再蒸干溶剂，得到淡黄色固体1.28mg，产率78.9％。
实施例7[二(2-吡啶甲基)-氨基]-丙酸的制备1.107g(5.60mmol)二吡啶甲基胺、3.431g(28.00mmol)3-氯丙酸甲酯及760.3μL(5.41mmol)二乙胺溶解于10mL无水乙醇中，通氮气保护，加热回流12小时，室温冷却，有白色晶体氯化二乙胺盐，过滤掉晶体，减压蒸干溶剂，得到棕红色油状物。油状物用Flash柱色谱分离(柱条件直径2.0cm，柱高20cm，硅胶200-300目，流速8-10mL/min，淋洗液二氯甲烷∶甲醇体积比＝15∶7)，得到棕红色油状物993.6mg，产率58.5％。此棕红色油状物为[二(2-吡啶甲基)-氨基]-丙酸甲酯。
将666.9mg(2.34mmol)[二(2-吡啶甲基)-氨基]-丙酸甲酯溶解在10mL1mol/L的NaOH溶液中，加热回流4小时，用盐酸调pH值至弱酸性(6＜pH＜7)，真空旋转蒸干溶剂，用干燥的无水甲醇溶解固体，过滤去掉不溶物固体NaCl，再蒸干溶剂，得到棕红色固体547.3mg，产率86.3％。
实施例8[二(2-吡啶甲基)-氨基]-丁酸的制备1.107g(5.60mmol)二吡啶甲基胺、3.865g(28.30mmo1)4-氯丁酸乙酯及808.1μL(5.75mmol)三乙胺溶解于10mL无水乙醇中，通氮气保护，加热回流24小时，室温冷却，有白色晶体氯化三乙胺盐，过滤掉晶体，减压蒸干溶剂，得到淡黄色油状物。油状物用Flash柱色谱分离(柱条件直径2.0cm，柱高20cm，硅胶200-300目，流速8-10mL/min，淋洗液二氯甲烷∶甲醇＝97∶3)，得到淡黄色油状物937.0mg，产率51.8％。此淡黄色油状物为[二(2-吡啶甲基)-氨基]-丁酸乙酯。
将579.1mg(1.85mmol)[二(2-吡啶甲基)-氨基]-丁酸乙酯溶解在10mL1mol/L的NaOH溶液中，加热回流4小时，用盐酸调pH值至弱酸性(6＜pH＜7)，真空旋转蒸干溶剂，用干燥的无水甲醇溶解固体，过滤去掉不溶物固体NaCl，再蒸干溶剂，得到淡黄色固体458.2mg，产率86.9％。
实施例9[二(2-吡啶甲基)-氨基]-乙酸甲酯的制备372.1mg(1.87mmol)二吡啶甲基胺、608.8mg(5.61mmol)2-氯乙酸甲酯溶解于10mL无水甲醇中，加热回流48小时，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物。油状物用Flash柱色谱分离(柱条件同实施例1)，得到黄色油状物188.2mg，产率37.1％。
上述实施例制得的化合物的理化数据为[二(2-吡啶甲基)-氨基]-乙酸甲酯Rf＝0.6(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，1H NMRδH(D2O)8.65-8.64(d，2H，PyH)，7.82-7.81(m，2H，PyH)，7.45-7.44(d，2H，PyH)，7.26-7.25(m，2H，PyH)，4.21(s，4H，PyCH2)，3.76(s，3H，CH3)，3.43(s，2H，CH2CO2)。
-乙酸IR(KBr，cm-1)2940(w)，2910(w)，1720(vs)，1600(vs)，1430(w)，1350(w)，1240(w)，1130(w)，985(w)，781(w)，708(w)，532(w)；1H NMRδH(D2O)8.58-8.57(d，2H，PyH)，7.89-7.86(m，2H，PyH)，7.53-7.51(m，2H，PyH)，7.41-7.39(m，2H，PyH)，4.34(s，4H，PyCH2)，3.63(s，2H，CH2CO2)。MS(ESI)m/z (％)Calcd for[C14H15N3O2+H]+257.3。Fond258.7[M+1]+。Anal.Calcd for C14H15N3O2C，65.29；H，5.82；N，16.32(％)。FoundC，65.13；H，5.90；N，16.30(％)。
-己酸甲酯Rf＝0.8(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，1H NMRδH(D2O)1H NMRδH(CDCl3)8.70-8.71(d，2H，PyH)，7.96-7.97(t，2H，PyH)，7.55-7.56(d，2H，PyH)，7.48-7.49(t，2H，PyH)，4.28(s，4H，PyCH2)，3.65(s，3H，CH3)，2.42-2.39(m，4H，NCH2，CH2COO)，1.35-1.33(m，6H，CH2CH2CH2)。
-己酸IR(KBr)2930(w)，2360(w)，1640(vs)，1590(vs)，1400(vs)，1320(w)，980(w)，912(w)，766(w)，704(w)，525(w)；1H NMRδH(CDCl3)8.50-8.49(d，2H，PyH)，7.86-7.83(t，2H，PyH)，7.51-7.49(d，2H，PyH)，7.40-7.38(t，2H，PyH)，4.21(s，4H，PyHCH2)，2.92-2.89(m，4H，NCH2，CH2COO)，1.59-1.56(m，6H，CH2CH2CH2)。MS(ESI)m/z(％)Calcd for[C18H23N3O2+H]+314.4.Fond315.3[M+1]+。Anal.Calcd for C18H23N3O2C，68.91；H，7.33；N，13.40(％).FoundC，69.10；H，7.52；N，13.58(％)。
-丙酸甲酯Rf＝0.7(二氯甲烷∶甲醇＝15∶7)，1H NMRδH(D2O)8.45-8.40(d，2H，PyH)，7.82-7.73(t，2H，PyH)，7.64-7.51(d，2H，PyH)，7.26-7.25(t，2H，PyH)，3.71(s，3H，CH3)，3.40(s，4H，PyCH2)，3.01(t，2H，NCH2)，2.43(t，2H，CH2CO2)。
-丁酸乙酯Rf＝0.9(二氯甲烷∶甲醇＝97∶3)，1H NMRδH(D2O)8.35-8.30(d，2H，PyH)，7.56-7.51(m，2H，PyH)，7.34-7.29(m，2H，PyH)，7.13-7.08(m，2H，PyH)，4.01-3.98(q，2H，COOCH2)，3.86(s，4H，pyCH2)，2.33-2.28(m，4H，NCH2，CH2CO2)，1.72(m，2H，CH2)，1.21-1.01(t，3H，CH3)。
-丁酸1H NMRδH(D2O)8.68-8.66(d，2H，PyH)，7.97-7.99(m，2H，PyH)，7.61-7.59(m，2H，PyH)，7.44-7.45(m，2H，PyH)，4.51(s，4H，PyCH2)，3.63(t，2H，NCH2)，3.43(t，2H，CH2COOH)，189-1.87(m，2H，CH2)。MS(ESI)m/z (％)Calcd for[C16H19N3O2+H]+285.3。Fond286.7[M+1]+。Anal.Calcd for C16H19N3O2C，67.29；H，6.66；N，18.22(％)。FoundC，68.13；H，6.90；N，18.30(％)。
上述实施例中的原料二吡啶甲基胺为Fluka公司产品，其它试剂均为国产分析纯试剂。
权利要求
1.一种如式1所示化合物的制备方法， 其中R2为亚烷基或亚链烯基，该制备方法包括a.在一溶剂存在下使式2化合物与式3化合物反应制得式4化合物； b.再将式4化合物进行水解；其中R2如上定义，R3为C1-4烷基，X为卤素。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中的R2为C1-5直链亚烷基，R3为甲基或乙基，X为氯或溴。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于该式2化合物与式1化合物的摩尔比为1∶1-5。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a中的溶剂为醇溶剂，该反应加热至其回流温度。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的醇溶剂为无水甲醇和/或乙醇。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a中采用碱作为催化剂，并在通惰性气体保护下进行反应。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的碱为三乙胺，式2化合物与三乙胺的摩尔比为1∶1-5；所述的惰性气体为氮气、氩气或两者的混合气体。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b中所述的水解在碱性溶液中进行。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的碱性溶液为NaOH溶液，水解反应时间为4-6小时。
10.如权利要求1～9任一项所述的制备方法，其特征在于还包括纯化步骤将步骤a制得的式4化合物采用硅胶柱层析进行纯化。
11.式4化合物， 其中，R2，R3如权利要求1或2中定义，在上述定义中，当R2为亚甲基时，R3不能是乙基。
全文摘要
本发明公开了一种[二(2－吡啶甲基)－氨基]－脂肪酸的制备方法，该方法包括如下步骤1)先将二吡啶甲基胺与卤代脂肪酸酯反应制得中间体[二(2－吡啶甲基)－氨基]－脂肪酸酯；2)再将[二(2－吡啶甲基)－氨基]－脂肪酸酯水解制得[二(2－吡啶甲基)－氨基]－脂肪酸。本发明的方法具有反应快速、产率高、纯度高等特点；同时该制备方法简单、无高温、高压、敏感试剂等特殊要求，也无需特殊的反应设备。
文档编号C07D213/38GK1736988SQ200510027150
公开日2006年2月22日 申请日期2005年6月24日 优先权日2005年6月24日
发明者汪勇先, 夏姣云, 于俊峰, 尹端沚 申请人:中国科学院上海应用物理研究所