专利名称：7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体及其制备方法。
背景技术：
7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯是合成头孢他啶和其它一些头孢类抗生素的重要中间体，其结构式如下所示 其中X为碘和/或氯。
在现有技术中，已有关于7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯类似中间体的制备方法的报导，如Journal of Antibiotics，XXXIX(8)，1090报道如下方法 式中R′为羟基保护基；Tr为三苯甲基；DPM为二苯甲基； 为烷基胺或芳香胺；R为烷基。
在该方法中，首先，在丁酮溶剂中，结构式(IV)的3-氯甲基衍生物与碘化钠反应；反应后，蒸去溶剂，所得残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和硫代硫酸钠溶液洗涤，有机相减压蒸去溶剂，得到无定形的碘化物；然后，该无定形的碘化物在乙醚溶剂中，加入烷基胺或芳香胺，反应后得到季铵盐化合物(VI)。
按照此方法制备的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氨苄酯为油状物，纯度差；稳定性很差，例如在室温条件下贮存时间短，易分解。这样制得的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氨苄酯作为中间体，若要进一步合成头孢他啶和其它一些头孢类抗生素，它必须经过柱层析纯化后方可用于下步反应。
发明内容
因此，本发明的目的在于，提供一种可长时间稳定存在的晶体形式的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯，在下文中定义其为α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体。
本发明的另一目的在于，提供另一种稳定性更好的晶体形式的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯，在下文中定义其为β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体。
本发明的再一目的在于，提供一种制备7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的方法。
本发明的还一目的在于，提供一种制备α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体的方法。
本发明又一目的在于，提供一种制备β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体的方法。
本发明提供的结构式如下的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的α型晶体， 其中X为碘和/或氯；该晶体具有如下X-射线粉末衍射图，该图谱由λ＝1.5406埃的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得的dI/I023.3-23.555-5811.65-11.85 23-255.35-5.4535-384.62-4.6535-384.50-4.5566-694.28-4.3360-654.12-4.1856-593.90-3.9460-62
3.87-3.8970-733.80-3.8250-523.61-3.6325-283.51-3.5330-333.27-3.2920-222.81-2.831001.99-2.0058-601.62-1.6320-25其中d为晶面间距，I/I0为相对强度。
本发明提供的β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体，该晶体具有如下X-射线粉末衍射图，该图谱由λ＝1.5406埃的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得的d I/I014.80-15.0050-559.50-9.60 80-987.40-7.50 30-356.20-6.30 28-305.60-5.70 28-305.10-5.20 30-324.90-5.00 66-764.70-4.80 25-284.55-4.60 60-714.30-4.32 25-284.17-4.20 1004.05-4.08 27-323.80-3.83 55-653.70-3.73 70-803.60-3.63 85-953.53-3.55 22-263.46-3.49 28-323.40-3.42 55-703.28-3.29 65-753.17-3.19 47-502.98-3.00 25-352.87-2.89 30-352.82-2.83 92-952.62-2.63 25-282.56-2.57 25-282.22-2.23 23-252.11-2.12 23-251.99-2.00 51-53其中d为晶面间距，I/I0为相对强度。
本发明的制备7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的方法，其特征是以7-苯乙酰氨基-3-卤甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为起始原料，其中卤原子为氯或碘；在起始原料为7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯时，将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯、碘化物加至有机溶剂中，再加入吡啶，反应后经分离得到7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯；或者在起始原料为7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯时，使7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯和吡啶在有机溶剂中反应，然后经分离得到7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯。
在本发明的制备方法中，当以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为起始原料时，整个反应过程可用下列方程式表示 其中X为碘和/或氯。
因为在本发明的制备方法中，该反应体系中存在的阴离子有碘离子和/或氯离子，7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯带有阳离子基团N+，与反应体系中的阴离子(碘离子和/或氯离子)结合形成离子形化合物。
在该方法中，在起始原料为7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯时，优选7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯、碘化物和吡啶加入量的摩尔比为1∶1-3∶1-3；在起始原料为7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯时，优选7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯和吡啶加入量的摩尔比为1∶1-3。
有机溶剂与7-苯乙酰氨基-3-卤甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯优选按重量比1-50∶1的量使用，更优选2-30∶1，最优选5-15∶1。
在本发明所提供的制备方法中，在反应过程中反应温度优选控制在-30-100℃，更优选0-50℃；反应时间优选控制在0.5-48小时。
用于本发明中的起始原料，7-苯乙酰氨基-3-卤甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为一已知易购买的化合物，也可根据Torri等在Tetrahedron Lett.，23，2187(1982)中报道的方法制备。
本发明中所使用的有机溶剂优选为酮类、酯类、卤代烃类、腈类溶剂或其混合物，其中所述酮类，例如丙酮、丁酮或二乙酮等；酯类，例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯或丙酸乙酯等；卤代烃类，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳等；腈类，例如乙腈、丙腈、丁腈或戊腈等。本发明更优选使用酮类或卤代烃类溶剂作为反应溶剂。
所述碘化物，可以为碱金属碘化物、碱土金属碘化物或季铵碘化物，其中碱金属碘化物例如碘化锂、碘化钠或碘化钾；碱土金属碘化物，例如碘化钙；季铵碘化物，例如四乙基碘化胺。
在反应完成后所得到的反应混合物，可用常规方法进行分离和纯化，得到7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯。例如可对反应混合物进行蒸馏除溶剂，得到一油状物，而后采用柱层析法进行纯化。
本发明的制备α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体的方法如下向7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶液中加入烷烃类、醚类溶剂或其混合物，使α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体结晶析出。
其中，所述7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶液可以为，按照本发明方法，7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯、碘化物和吡啶在有机溶剂中反应后得到的反应液，或者为7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯和吡啶在有机溶剂中反应后得到的反应液；也可以为7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯溶解于溶剂中得到的溶液。
用于溶解7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶剂可以是能溶解7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶剂，例如酮类、酯类、卤代烃类、腈类溶剂或其混合物，其中所述酮类，例如丙酮、丁酮或二乙酮等；酯类，例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯或丙酸乙酯等；卤代烃类，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳等；腈类，例如乙腈、丙腈、丁腈或戊腈等；优选使用酮类或卤代烃类溶剂。
所述烷烃类、醚类溶剂或其混合物，其中醚类，例如乙醚、异丙醚或二丁醚等；烷烃类，例如正己烷或石油醚等。
向7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶液中加入烷烃类、醚类溶剂或其混合物，烷烃类、醚类溶剂或其混合物的加入量不受限制，只要α型晶体能够结晶析出即可。通常7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶液与烷烃类、醚类溶剂或其混合物重量比优选为1∶1-20。
在向7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶液中加入烷烃类、醚类溶剂或其混合物，使α型晶体结晶析出的过程中，优选温度控制在-10-40℃，更优选0-25℃。
在晶体析出之后，经过滤、溶剂洗涤和干燥后得到α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体。
按本发明方法得到的α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体，经HPLC测试纯度为95-98％，色泽为5-7号色，稳定性较好，在室温条件下存放至少一个月，才发生分解，色泽加深1-2号色。
本发明的制备β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体的方法，在上述制备α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体的方法中，改变使晶体析出的溶剂时，采用烷烃类、醚类溶剂或其混合物与醇类的混和溶剂时，则得到稳定性极好的β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体，即向7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶液中加入烷烃类、醚类溶剂或其混合物与醇类的混和溶剂，使β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体结晶析出。
所述烷烃类、醚类溶剂或其混合物与醇类的混和溶剂是烷烃类、醚类溶剂或其混合物和醇类溶剂按重量比1∶0.01-0.5混合得到，其中烷烃类，例如正己烷或石油醚等；醚类，例如乙醚、异丙醚或二丁醚等；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、异戊醇或其混合物等。
向7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶液中加入烷烃类、醚类溶剂或其混合物与醇类的混和溶剂，混合溶剂的加入量不受限制，只要β型晶体能够结晶析出即可。通常7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶液与该混合溶剂的重量比优选为1∶1-20。
本发明的β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体，纯度更高(＞98％)，色泽一般小于2号色，稳定性强，室温条件下存放至少2个月，未见分解产生，便于工业化生产。
本发明提供的α型和β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体，稳定性好，纯度高，不易分解，晶体结构稳定，所以这二种头孢菌素晶体能在经济条件下贮存很长时间，非常利于工业化生产。而按以前文献报道方法制备的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯，为油状物，纯度很差，稳定性很差，必须柱层析分离，才可以用于下步反应。
本发明提供的α型和β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯可用于合成广泛使用的头孢类抗生素，例如用于合成第三代广谱头孢类抗生素-头孢他啶，第一代头孢类抗生素-头孢噻啶。
本发明的优点在于采用简便方法制得7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体，纯度高，稳定性好，方法易操作，成本低，安全性好，非常有利于工业化生产。
具体实施例方式
下面提供的实施例是用来具体地说明本发明的实施方案，这些实施例不限制本发明的范围。实施例中所用符号表示如下s单峰；br宽峰；d双峰；dd两组二重峰；t三重峰；m多重峰；D2O重水；DMSO-d6六氘代二甲基亚砜。
核磁共振均以化学位移(ppm)表示，以四甲基硅烷(DMSO-d6为溶剂)作内标。
实施例1α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体的制备将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯10g、碘化钾4.9g和丙酮120ml加至反应瓶中，然后进行搅拌并加热至30℃，2小时后加入吡啶2.5ml，继续进行反应5小时；然后向反应瓶中滴加异丙醚200ml，搅拌3小时后，抽滤，并用异丙醚洗涤滤饼，干燥后得到α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体14.9g，HPLC测试纯度为97.4％，收率为95.8％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.46(1H，J＝13.8Hz)；3.53(1H，J＝13.8Hz)；3.49(2H，m)；3.74(3H，s)；5.13(1H，d，J＝4.8Hz)；5.18(1H，J＝12.0Hz)；5.22(1H，J＝12.0Hz)；5.5，5.8(2H，J＝15.6Hz)；5.78(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz)；6.90(2H，m)；7.32(2H，m)；7.1-7.3(7H，m)；8.18(2H，m)；8.64(2H，m)；8.99(2H，m)；9.12(1H，d，J＝8.4Hz)。
该晶体X-射线粉末衍射图如下，该图谱由λ＝1.5406埃的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得的dI/I023.485711.81245.44 374.63 364.51 694.31 624.13 583.93 613.89 733.81 523.62 273.53 323.29 222.83 1001.99 591.63 22其中d为晶面间距；I/I0为相对强度。
实施例2β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的制备将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯10g、碘化钾4.9g和丙酮120ml加至反应瓶中，然后进行搅拌并加热至30℃，2小时后加入吡啶2.5ml，继续进行反应5小时；然后向反应瓶中滴加甲醇5ml和异丙醚250ml的混合溶剂，搅拌2小时后，抽滤，并用异丙醚洗涤滤饼，干燥后得到β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体15.1g，纯度为98.3％；收率为97.1％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.46(1H，J＝13.8Hz)；3.53(1H，J＝13.8Hz)；3.49(2H，m)；3.74(3H，s)；5.13(1H，d，J＝4.8Hz)；5.18(1H，J＝12.0Hz)；5.22(1H，J＝12.0Hz)；5.5，5.8(2H，J＝15.6Hz)；5.78(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz)；6.90(2H，m)；7.32(2H，m)；7.1-7.3(7H，m)；8.18(2H，m)；8.64(2H，m)；8.99(2H，m)；9.12(1H，d，J＝8.4Hz)。
该晶体X-射线粉末衍射图如下，该图谱由λ＝1.5406埃的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得的dI/I014.87529.54 987.42 326.21 29
5.66295.16324.95664.79264.59714.31274.181004.07273.81593.71753.61893.54263.48313.41583.29703.18472.98262.88352.82922.63252.56252.22232.12241.9953其中d为晶面间距，I/I0为相对强度。
将本发明实施例1制得的α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体，实施例2制得的β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体，以及按以前文献方法制备的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯，置于室温(20-25℃)条件下，测试稳定性，数据如下
实施例3α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体的制备将7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯17.7g和丙酮120ml加至反应瓶中，然后进行搅拌并调温至-5℃，5小时后加入吡啶3.0ml，继续搅拌反应24小时；然后在0C下向反应瓶中滴加异丙醚100ml，搅拌1小时后，抽滤，并用异丙醚洗涤滤饼，干燥后得到α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体15.0g，纯度为97.3％，收率为96.4％。
实施例4α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体的制备用二氯甲烷150ml代替实施例1的反应溶剂丙酮120ml，其它条件同实施例1，制得α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧基对甲氧苄酯晶体14.7g，纯度为96.6％，收率为94.5％。
实施例5α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体的制备将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4羧酸对甲氧苄酯10g、碘化钾4.9g和丙酮120ml，加至反应瓶中，0～5℃下搅拌同时加入吡啶2.5ml，搅拌下反应15小时；然后向反应瓶中滴加正己烷300ml，搅拌2小时后，抽滤，正己烷洗涤，干燥后得到α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体15.1g，纯度97.3％，收率97.1％。
实施例6α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体的制备将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4羧酸对甲氧苄酯10g、碘化钾4.9g和丙酮120ml，加至反应瓶中，搅拌并加热至50℃，1小时后加入吡啶2.8ml，搅拌反应12小时；然后向反应瓶中滴加石油醚500ml，搅拌5小时后，抽滤，石油醚洗涤，干燥后得到α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体14.6g，纯度96.3％，收率93.9％。
实施例7β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4羧酸对甲氧苄酯晶体的制备将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4羧酸对甲氧苄酯10g、碘化钾4.9g和丙酮320ml加至反应瓶中，搅拌并加热至50℃，1小时后加入吡啶3.5ml，搅拌反应2小时；然后向反应瓶中滴加乙醇50ml和异丙醚400ml混合溶剂，搅拌4小时后，抽滤，异丙醚洗涤，干燥后得到β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧基对甲氧苄酯晶体14.8g，纯度98.6％，收率95.1％。
实施例8β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4羧酸对甲氧苄酯晶体的制备将7-苯乙酰氨基3-氯甲基-3-头孢菌素-4羧酸对甲氧苄酯10g、碘化钾4.9g和丙酮80ml，加至反应瓶中，0～5℃搅拌，加入吡啶2.8ml，搅拌反应15小时；然后向反应瓶中滴加异丙醇22ml和石油醚300ml混合溶剂，搅拌2小时后，抽滤，石油醚洗涤，干燥后得到β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧基对甲氧苄酯晶体15.3g，纯度98.7％，收率98.3％。
实施例9α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体的制备将50ml二氯甲烷加至7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯10g油状物中，搅拌，调温0-5℃，加入600ml异丙醚，搅拌5小时后，抽滤，并用异丙醚洗涤滤饼，干燥后得到α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体8.9g，HPLC测试纯度为97.2％，收率为91.8％。
权利要求
1.结构式如下的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的α型晶体， 其中X为碘和/或氯；其特征是，该晶体具有如下X-射线粉末衍射图，该图谱由λ＝1.5406埃的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得的d I/I023.3-23.555-5811.65-11.85 23-255.35-5.4535-384.62-4.6535-384.50-4.5566-694.28-4.3360-654.12-4.1856-593.90-3.9460-623.87-3.8970-733.80-3.8250-523.61-3.6325-283.51-3.5330-333.27-3.2920-222.81-2.831001.99-2.0058-601.62-1.6320-25其中d为晶面间距，I/I0为相对强度。
2.结构式如下的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的β型晶体， 其中X为碘和/或氯；其特征是，该晶体具有如下X-射线粉末衍射图，该图谱由λ＝1.5406埃的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得的d I/I014.80-15.00 50-559.50-9.60 80-987.40-7.50 30-356.20-6.30 28-305.60-5.70 28-305.10-5.20 30-324.90-5.00 66-764.70-4.80 25-284.55-4.60 60-714.30-4.32 25-284.17-4.20 1004.05-4.08 27-323.80-3.83 55-653.70-3.73 70-803.60-3.63 85-953.53-3.55 22-263.46-3.49 28-323.40-3.42 55-703.28-3.29 65-753.17-3.19 47-502.98-3.00 25-352.87-2.89 30-352.82-2.83 92-952.62-2.63 25-282.56-2.57 25-282.22-2.23 23-252.11-2.12 23-251.99-2.00 51-53其中d为晶面间距，I/I0为相对强度。
3.一种制备结构式如下的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的方法， 其中X为碘和/或氯；其特征是，以7-苯乙酰氨基-3-卤甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为起始原料，其中卤原子为氯或碘，在起始原料为7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯时，将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯、碘化物加至有机溶剂中，再加入吡啶，反应后经分离得到7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯；或者在起始原料为7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯时，使7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯和吡啶在有机溶剂中反应，然后经分离得到7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征是，在起始原料为7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯时，7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯、碘化物和吡啶加入量的摩尔比为1∶1-3∶1-3；在起始原料为7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯时，7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯和吡啶加入量的摩尔比为1∶1-3；有机溶剂与7-苯乙酰氨基-3-卤甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯按重量比1-50∶1的量使用。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征是，所述有机溶剂为酮类、酯类、卤代烃类、腈类溶剂或其混合物；所述碘化物为碱金属碘化物、碱土金属碘化物或季铵碘化物。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征是，所述反应温度控制在-30-100℃，反应时间为0.5-48小时。
7.一种制备权利要求1所述的α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体的方法，其特征是，向7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶液中加入烷烃类、醚类溶剂或其混合物，使α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体结晶析出。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征是，所述7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶液是7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯溶解于溶剂中得到的溶液，或者是合成7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的反应在反应后得到的反应液；所述烷烃类溶剂为正己烷或石油醚，所述醚类溶剂为乙醚、异丙醚或二丁醚；所述7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶液与烷烃类、醚类溶剂或其混合物的重量比为1∶1-20。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征是，在-10-40℃，向7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶液中加入烷烃类、醚类溶剂或其混合物，使α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体结晶析出。
10.一种制备权利要求2所述的β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体的方法，其特征是，向7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶液中加入烷烃类、醚类溶剂或其混合物与醇类的混和溶剂，使β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体结晶析出。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征是，所述7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶液是7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯溶解于溶剂中得到的溶液，或者是合成7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的反应在反应后得到的反应液；所述烷烃类、醚类溶剂或其混合物与醇类的混和溶剂是烷烃类、醚类溶剂或其混合物和醇类溶剂按重量比1∶0.01-0.5混合得到，其中烷烃类溶剂为正己烷或石油醚，醚类溶剂为乙醚、异丙醚或二丁醚，醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、异戊醇或其混合物；7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶液与烷烃类、醚类溶剂或其混合物与醇类的混和溶剂的重量比为1∶1-20。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征是，在-10-40℃，向7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的溶液中加入烷烃类、醚类溶剂或其混合物与醇类的混和溶剂，使β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体结晶析出。
全文摘要
本发明涉及两种稳定的、高纯度的7－苯乙酰氨基－3－吡啶甲基－3－头孢菌素－4－羧酸对甲氧苄酯晶体及其制备方法。两种晶型的7－苯乙酰氨基－3－吡啶甲基－3－头孢菌素－4－羧酸对甲氧苄酯均以相应的X－射线衍射图表征；这两种晶体的制备方法可以是以7－苯乙酰氨基－3－卤甲基－3－头孢菌素－4－羧酸对甲氧苄酯为起始原料，在有机溶剂存在下，与吡啶和/或碘化物反应，反应后采用不同的溶剂使晶体析出。这两种晶体可长时间稳定存在，不易分解，非常利于工业化生产；另外，制备方法易操作，成本低，安全性好。
文档编号C07D501/00GK1519243SQ0314609
公开日2004年8月11日 申请日期2003年7月22日 优先权日2003年7月22日
发明者冯胜昔, 龟山丰, 黄伟东, 深江一博, 李葵英, 刘晓红, 博 申请人:广州白云山制药股份有限公司, 大化学株式会社