专利名称：用来制备2－氯－5－烷氨基甲基吡啶的中间体的制作方法
本申请是申请日为1993年2月19日的、申请号为93101763.7的中国专利申请的分案申请。
本发明涉及用来制备2-氯-5-烷氨基甲基吡啶的中间体。
已知当使2-氯-吡啶-5-甲醛先与烷基胺反应，然后在第二步中将所得烷亚氨基化合物用氢化剂如硼烷钠(Sodium boranate)处理时，便得到了2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶酮(参见EP-A-302389)。
此外已知通过2-氯-5-氯甲基吡啶与甲胺反应可以获得2-氯-5-甲氨基甲基吡啶(参见EP-A-366,085,EP-A-376279,GB-A-2,228,003,EP-A-425030)。
然而，两种已知的合成方法中可达到的产品收率和质量不总是令人满意的。
现已发现，用下述方法可以非常好的收率和高纯度得到通式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶，
式中R代表烷基，所述方法包括，在20℃-200℃之间，适当时在稀释剂存在下，使式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基吡啶与甲酸反应，
然后不分离中间体(就地)在0℃-100℃之间，适当时在酸接受体存在下，适当时在催化剂存在下，以及适当的在稀释剂存在下，使在该方法中形成的式(Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基-吡啶与式(Ⅳ)的烷化剂反应，
式中X代表卤素或基团-O-SO2-O-R，R具有上述意义，最后，在20℃至回流温度下，适当时在蒸掉挥发性组分之后，使如此形成的式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲酰基-氨基甲基)-吡啶与碱金属氢氧化物水溶液反应，
式中R具有上述意义。
令人惊奇的是，本发明的方法虽然涉及三步反应，不分离中间体，因而不纯化中间体，但是以非常好的收率和高纯度得到了式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶。
本发明方法的反应过程可用例如下列反应式概括
本发明的方法优选涉及下列式(Ⅰ)化合物的制备，即式(Ⅰ)中R代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
按照本发明的方法制备的式(Ⅰ)化合物特别是其中R代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基的那些化合物。
被用作起始化合物的式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基-吡啶是已知的(参见EP-A-391205)。
在第一步反应中所形成的式(Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基吡啶迄今为止文献中没有报道，是未知的。作为一类新化合物，它们是本专利申请的一个目的。
式(Ⅳ)提供了作为第二步反应的起始物的烷化剂的一般定义。在式(Ⅳ)中，X优选为氯、溴或碘，或基团-OSO2-OR，R优选为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
在式(Ⅳ)中，X特别是代表溴或碘，或基团-O-SO2-O-R,R特别是代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基。
式(Ⅳ)起始物是已知的用于合成的有机化学品。
在第二步反应中形成的式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲酰基-氨甲基)-吡啶迄今为止文献中没有报道，是未知化合物。作为新的化合物，它们是本专利申请的一个目的。
在式(Ⅴ)中，R优选代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别是代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基。本发明方法的第一步反应优选在稀释剂存在下进行。用于此目的的合适的稀释剂实际上是所有的有机溶剂。这些溶剂优选包括脂肪族的和芳族的、任意卤代的烃类如己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯，以及醚类如甲基叔丁基醚和甲基叔戊基醚。作为稀释剂，特别优选甲苯。
在本发明方法的第一阶段即式(Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基吡啶形成阶段的反应温度可在相当宽范围内变化。该过程通常在20℃-200℃、优选50℃-150℃的温度范围内进行。
本发明方法一般在大气压力下进行。但是，也可以在0.1巴和10巴之间的加压或减压下进行。
对于进行本发明方法的第一阶段，每摩尔式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基吡啶使用1-2摩尔、优选1.1-1.5摩尔的甲酸。
通常在室温下将2-氯-5-氨甲基吡啶、甲酸和稀释剂混合，然后将混合物加热至沸，直到反应完全。优选是同时用脱水器除去形成的水。当反应液冷却至室温时，将其直接用于本发明方法的第二步。
本发明方法的第二阶段即式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲酰基氨基甲基-吡啶的形成优选在酸接受体存在下进行。
可用于此目的的酸接受体是所有的常规用于该类型反应的酸结合剂。下述物质是比较合适的碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙；碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐和碱土金属碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾及碳酸钙；碱金属乙酸盐如乙酸钠和乙酸钾；碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、丁醇钠、异丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、丁醇钾、异丁醇钾和叔丁醇钾；还有碱性含氮化合物如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丁胺、二环己胺、乙基二异丙胺、乙基二环己胺、N,N-二甲基苄胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-乙基吡啶、4-乙基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
作为酸接受体，特别优选碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠和氢氧化钾，优选20％-50％的水溶液。
适当时，本发明方法的第二阶段(式(Ⅴ)化合物的形成)在催化剂存在下进行。用于此目的的合适的催化剂具体地讲是所谓的相转移催化剂，例如，氯化三乙基苄基铵(TEBA)、氯化三甲基苄基铵、氯化三甲基十六烷基铵、氯化三辛基甲基铵、溴化四丁铵和硫酸氢四甲铵。本发明方法的第二阶段的反应温度可在相当宽的范围内变化。通常，该过程在0℃-100℃、优选10℃-80℃的温度范围内进行。
对于进行本发明方法的第二阶段，相对于1摩尔最初使用的式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基-吡啶而言，通常使用1-2摩尔、优选1.1-1.5摩尔的式(Ⅳ)的烷化剂。
用催化剂和式(Ⅳ)的烷化剂处理由第一步得到的反应液，适当时加入另外的稀释剂；然后慢慢地计量加入酸接受体，搅拌反应混合物直到反应完全；随后浓缩混合物。留下的残留物直接用于进行最后一步反应。
本发明方法的第三阶段即制备式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶用碱金属氢氧化物水溶液进行。优选使用10％-50％的碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。本发明方法第三阶段的反应温度可在相当宽的范围内变化。通常，该过程在20℃至回流温度、优选50℃至回流温度下进行。
对于进行本发明方法的第三阶段，相对于1摩尔最初使用的式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基-吡啶而言，通常使用1-5摩尔、优选1.5-2.5摩尔的碱金属氢氧化物。
将由第二阶段得到的主要含有式(Ⅴ)中间体的残留物用碱金属氢氧化物水溶液处理，然后将混合物在所要求的反应温度下搅拌，直至反应完全。
可以按常规方法进行后处理。例如，使混合物冷却，然后用实质上与水不相混溶的有机溶剂如甲苯提取，适当时在干燥后，通过减压蒸馏小心地从提取液中除去溶剂。可以按常规方法进一步纯化留下的主要含有式(Ⅰ)产物的残留物，或直接将其用于进一步反应。
按本发明的方法制备的式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基吡啶可用作杀虫剂的中间体(参见EP-A302389、EP-A-366085、EP-A-376279)。
制备实施例实施例1
将21.5g(0.15mol)2-氯-5-氨甲基吡啶、8.3g(0.18mol)甲酸和90ml甲苯的混合物在脱水器中加热煮沸1小时，然后将混合物冷至室温(大约20℃)，加入0.5g氯化三乙基苄基铵及22.7g(0.18mol)硫酸二甲酯在70ml甲苯中的溶液、然后慢慢地计量加入30g(0.75mol)氢氧化钠在65ml水中的溶液，再在20℃将反应混合物搅拌30分钟，然后蒸掉甲苯。再向残留物中加入12g(0.3mol)氢氧化钠在48ml水中的溶液，将混合物回流2小时。冷却后，用2×100ml甲苯提取混合物，合并有机提取液，用硫酸钠干燥，过滤。先在水泵减压下蒸馏，再在油泵减压下蒸馏，小心地从滤液中除去溶剂。
以油状残留物的形式得到22.5g2-氯-5-甲氨基甲基-吡啶。沸点100-103℃/3-4巴。
HPLC测得的含量90％；由此计算的收率为理论量的92％。
类似地，可以得到化合物2-氯-5-乙氨基甲基-吡啶，沸点89-91℃/0.1-0.3巴。
权利要求
1．式(Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基吡啶，
2．式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲酰基-氨基甲基)-吡啶，
式中R代表甲基。
全文摘要
本发明涉及用来制备R为烷基的式(Ⅰ)化合物的中间体即式(Ⅲ)和(Ⅴ)化合物。式(Ⅰ)化合物是例如制备杀虫活性物质的中间体。
文档编号C07D213/38GK1220989SQ9712344
公开日1999年6月30日 申请日期1997年12月30日 优先权日1992年2月19日
发明者H·J·迪尔 申请人:拜尔公司