专利名称：一种制备α′氯代酮类的方法
相关申请的交互参考本项申请要求美国临时申请序列(PAS)No.60/225,711(2000年8月16日)申请的权利。
Degraw和Cory(Tetrahedron Letters，1968，No.20，p.2501)公开了一种通过酸的作用从酰基氧代锍的内嗡盐制备α-乙酰氧基酮类和α-卤代甲基酮类的方法。该文还说，通过卤酸或有机酸与α-重氮酮反应选择性地制备α-卤代酮类和α-乙酰氧基甲基酮类是众所周知的。又称重氮酮类通常是用重氮甲烷与相应的酰基氯反应得到的，该文所述方法对于大规模应用并不具有吸引力。
Powers和Wilcox(J.Am.Chem.Sec.，1970，921782)描述了一种制备α-氯代酮类的经典方法，这种方法包括将一种N-乙酰基-α-氨基酸转化为一种α-重氮酮，然后用卤酸使其酸化。该方法中要用到重氮甲烷，这就使它不能大规模应用，同时不能不考虑安全性问题。
Kowalski等(J.Org.Chem.，1985，505140；J.Org.Chem.，1992，577194)描述了利用CH2Br2/LDA/n-BuLi试剂系使酯类同系化生成溴代酮类的方法。
Baldwin等(Synlett.，1993，pp.51～53)描述了一种方法，通过与三甲基氧化锍内嗡盐、锂代砜类和铜酸盐类反应将一种亲核环状化合物，一种活性的单环β-内酰胺的环打开，生成一种变异的功能性γ-氧代-α-氨基酸，这类氨基酸是合成天然产物的有用的中间体。
Chen和Cheng(Tetrahedron Letters，1997，38(18)3175～3178)记述了制备α-氯代酮类化合物的各种反应的进展情况，并提出一种实际的制备N-端甲氨酸酯被保护的α-氨基酸的α’-氯代酮类的方法，即用锂代二异丙酰胺和氯代碘甲烷与BOC-L-苯基丙氨酸乙酯反应。然而这种方法的缺点是生成高沸点的副产品氯代二碘甲烷。
I式所代表的化合物是不可逆的酶抑制剂，在合成ACE、血管紧张肽原酶和HIV蛋白酶抑制剂的分子中用作中间体。这些化合物及其应用已在美国No.5,849,911专利中予以公开，此处将这些公开的内容作为相应的参考并入本文。
下面对本发明所用的一些术语做如下定义。
“烷基”一词指任意取代的直链或带支链的有1～7个碳原子(优选1～4个碳原子)的饱和的烃基。“低级烷基”指任意取代的有1～4个碳原子的烷基。
“取代的烷基”一词指被1～4个取代基取代的烷基，取代基实例是例如卤素，三氟代甲基，三氟代甲氧基，羟基，烷氧基，环烷氧基，杂环氧基，桥氧基，烷醇基，芳基，芳氧基，芳烷基，烷醇氧基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，环烷基氨基，杂环基氨基和双取代的氨基。这里对烷基和取代的烷基给出的定义也适用于烷氧基基团中的烷基部分。
“芳基”一词指环状部分有6～12个碳原子的单环或双环的芳族烃基，例如苯基，萘基，联苯基和二苯基，这些烃基都可以被取代。
“芳烷基”一词指通过一个烷基连接着一个较大本体的一个芳基，例如苄基。
“取代的芳基”一词指被1～4个取代基取代的芳基，取代基包括烷基，取代的烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基氨基，环烷基氨基，杂环氨基，链烷醇氨基，硫羟基，烷基硫羟基，环烷基硫羟基，杂环硫羟基，脲基，硝基，氰基，羰基，羰基烷基，氨基甲酰基，烷氧基羰基，烷基硫羰基，芳基硫羰基，烷基磺酰基，硫酰胺基，芳氧基等等。这些取代基还可进一步被一个或多个下列取代基取代卤素，羟基，烷基，烷氧基，芳基，取代的烷基，取代的芳基和芳烷基。
“氨基官能保护基”一词指本领域公知的一部分基团，它们能够结合在一个氨基上，保护氨基不参加到所结合的这个部分参加的反应中去。优选的这类基团为叔-丁氧基羰基，但本领域公知的氨基功能保护基，通常是烷氧基羰基或芳氧基羰基基团，例如苄氧基羰基是可用的。
本发明的制备α-氯代酮类的方法中的起始物质为下面II式所代表的芳基酯类 其中R和R1的定义如上所述，R2为氢或硝基，苯环的邻位和对位可以被取代。II式所代表的化合物或有市售，或可用熟悉本专业的人员所掌握的技术来制备。优选的氨基官能保护基为叔-丁氧基羰基(BOC)，但也可用上面讨论过的本领域公知的其它氨基官能保护基。
按照本发明的方法，将上面II式所代表的起始物质用一种硫内鎓盐(即含有下式所代表的官能团的化合物)处理 以生成一种由下面III式所代表的酮内鎓盐化合物中间体 其中R和R1的定义如上所述，R3与R4为烷基、取代的烷基和芳基基团。用一种亚砜鎓盐与一种适当的碱在一种有机溶剂中反应可以很方便地制备出硫内鎓盐制剂。适用的亚砜鎓盐化合物包括三烷基亚砜鎓的卤化物，例如碘代三甲基亚砜鎓。优选的碱包括氢化钠、叔丁醇钾盐和叔戊基钾盐(potassium tert-amylate)，后者是更为优选的。反应是在一种有机溶剂中进行的，例如二甲基甲酰胺，四氢呋喃，或者，优选用适度加热的甲苯，即加热温度为60℃～80℃，优选的加热温度为70℃。
一旦硫内鎓盐生成，即用它在任意一种助溶剂存在的条件下与上述II式所代表的起始物质反应。作为使用一种混合溶剂做反应介质的例子，三烷基亚砜鎓化合物与碱的反应如上所述在甲苯中进行，生成的溶液冷却到约0℃，然后加到起始物质的四氢呋喃溶液中以生成上面III式所代表的酮内鎓盐中间体化合物。
III式所代表的酮内鎓盐然后与一种氯离子源化合物(优选的是一种碱性氯离子源化合物，最优选的是氯化锂)和一种有机酸(例如甲磺酸)反应以转化成相应的α-N-酰基-α’-氯代酮类。用氯离子源化合物的处理是在一种有机溶剂中进行的，例如四氢呋喃，甲苯或优选的有机溶剂乙腈。反应是从低温下开始的，即从0℃～5℃。但当反应进行时温度要提高到65℃。上面III式所代表的酮内鎓盐与一种四价的氯化物(例如氯代四丁铵)反应生成一种由竞争性脱烷基化作用形成的产物混合物。
上面I式所代表的α-N-酰基-α’-氯代酮类，除了其本身具有不可逆的酶抑制剂活性外，在合成ACE抑制剂分子、肾素分子和HIV蛋白酶分子时还是重要的中间体。这些分子的抗HIV蛋白酶活性使其在治疗逆转录病毒感染(例如爱滋病)中特别有价值。尤其当I式所代表的α-N-酰基-α’-氯代酮类通过化学还原或酶解还原转化成IV式所代表的中间体，再用一种合适的碱处理以将其转化成式V化合物 IV VV式所代表的环氧化物是中间体，正如美国第5,849,911号专利所述，这些中间体可以转化成重要的HIV蛋白酶抑制剂2，5，6，10，13-五氮杂十四烷二酸，3，12-双(1，1-二甲基乙基)-8-羟基-4，11-二氧代-9-(苯甲基)-6{[4-(2-吡啶基)苯基]甲基}-二甲基酯(3S，8S，9S，12S)，这些公开的资料将并入本发明作为参考。以II式所代表的化合物做为起始物合成上面V式所代表的化合物，是对迄今为止所知的合成路线的一项改进。
我们知道，本发明在实践中的各种其它的表现形式和改进形式对本专业领域那些普通的专业人员而言是显而易见的，而且这些普通的专业人员已经能够做到，而不用超出以上所述的本发明的范围和精神。相应地，我们也不想把后附的有关本发明的范围和权利要求严格限定在以上所描述的内容中，而是把这些权利要求看作是包括所有可赋予专利权的新颖性特征，这些特征存在于本发明中，包括那些可被熟悉相关专业技术的人员作为其等同事物对待的所有特征。下面的实验工作进一步描述本发明，但不是限制本发明。
用100mL水使反应混合物骤冷，搅拌15分钟，然后真空浓缩以除去有机溶剂。浓缩的混合物用550mL水稀释，用二氯甲烷(一次200mL，两次100mL)提取。合并提取物，用水洗涤两次，每次用水200mL，用硫酸镁干燥，真空浓缩。高真空下30分钟除掉残余的溶剂，得到一种淡黄色的固态产物(17.4g，99％)，该产物不用进一步纯化即可用于
权利要求
1.一种制备下式(I)代表的α-N-乙酰基-α’-氯代酮类化合物的方法， 其中R选自烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基，和R1是氨基官能基的保护基，该方法包括使下式(II)代表的芳基酯 其中R和R1的定义同上，R2代表氢或硝基，而且苯环的邻位和对位可以被取代，与含有下式所代表的化合物反应 其中R3和R4选自烷基、取代的烷基和芳基，产生下式(III)所代表的中间体酮内鎓盐化合物， 并且用一种氯化物源和一种有机酸处理该式(III)化合物。
2.权利要求1的方法，其中R是苯基，和R1为叔丁氧羰基。
3.权利要求1的方法，其中R2为硝基，并且在苯基环上的对位被取代。
4.权利要求1的方法，其中R3和R4各自代表甲基。
5.权利要求1的方法，另外还包括通过用一种亚砜鎓盐化合物与碱在有机溶剂中反应形成所说的硫内鎓盐化合物的反应步骤。
6.权利要求5的方法，其中所说的亚砜鎓盐化合物为三烷基亚砜鎓的卤化物，并且所说的碱为叔戊基钾(potassiumtert-amylate)。
7.权利要求1的方法，其中所说的式II化合物与所说的硫内鎓盐化合物的反应是在约60℃～80℃的温度下在一种有机溶剂中进行的。
8.权利要求6的方法，其中所说的溶剂是选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃和甲苯中的至少一种溶剂。
9.权利要求1的方法，其中所说的氯离子源为氯化锂。
10.权利要求1的方法，其中所说的有机酸为甲磺酸。
11.权利要求1的方法，其中所说的式III的酮内鎓盐化合物与氯离子源和有机酸的反应是在约0℃～5℃的温度下在一种有机溶剂中开始的。
12.权利要求11的方法，其中所说的有机溶剂为四氢呋喃。
13.一种制备下式所代表的环氧化物的方法 其中R代表烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基，和R1为氨基官能保护基，该方法包括使下式(II)所代表的芳基酯 其中R和R1的定义同上，R2代表氢或硝基，并且苯环上的邻位和对位可以被取代，与下式所代表的化合物反应 其中R3和R4选自烷基、取代的烷基和芳基，产生下式(III)所代表的中间体酮内鎓盐化合物， 其中R、R1、R3和R4的定义同上；然后用一种氯离子源化合物和一种有机酸处理所说的式III化合物，生成下式代表的1-取代的-2-氨基-3-氧代-4-氯丁烷化合物 其中R和R1的定义同上；还原所说的化合物，生成下式代表的1-氯-2-羟基-3-氨基-4-取代的丁烷化合物 其中R和R1的定义同上；和使所说的羟基化合物与一种碱反应，生成所说的环氧化物。
14.权利要求13的方法，其中R为苯基，和R1为叔-丁氧羰基。
15.权利要求13的方法，其中R2为硝基，并在苯环的对位被取代。
16.权利要求13的方法，其中R3和R4各自代表甲基。
17.权利要求13的方法，另外还包括通过用一种亚砜鎓盐化合物与碱在有机溶剂中反应形成所说的硫内鎓盐化合物的反应步骤。
全文摘要
本发明涉及一种制备α’氯代酮类化合物(例如4－苯基－3－叔－丁氧基羰基氨基－2－氧代－1－氯代丁烷)的方法，该方法是通过用某些氨基酸芳基酯(例如N－(2－叔－丁氧羰基)－L－苯基丙氨酸4－硝基苯基酯)与一种硫内鎓盐化合物反应生成相应的酮内鎓盐化合物，该化合物再用一种氯离子源化合物和一种有机酸进行处理。
文档编号C07C315/04GK1466561SQ01814164
公开日2004年1月7日 申请日期2001年7月20日 优先权日2000年8月16日
发明者D·克罗宁塔尔, M·D·施温登, D 克罗宁塔尔, 施温登 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司