专利名称：4－(8－氯－5,6－二氢－11H－苯并[5,6]环庚并[1,2－b]吡啶－11－亚基)－1－哌啶羧 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备氯雷他定的方法，它是一种具有抗组胺活性的医药产品。氯雷他定是4-(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙基酯(The Merck Index，12th ed.，5608，p.953)。更具体而言，本发明涉及从新颖的中间体2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3-甲基吡啶合成氯雷他定的方法。
Schering专利US 4,282,233第一次描述了氯雷他定。在所述专利中，氯雷他定的合成开始于8-氯-11-(1-甲基亚哌啶-4-基)-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶a)，它与氯甲酸乙酯在苯中反应。流程1阐述该反应。
流程1 检索关于氯雷他定合成的专利文献发现，经由两种主要的中间体得到化合物a)。第一种是式b)的[3-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶-2-基]-1-(甲基哌啶-4-基)甲酮，第二种是式c)的8-氯-5，6-二氢苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-酮。
Schering专利US 4,731,447描述了从化合物b)合成化合物a)，前者化合物是从3-甲基-2-氰基吡啶分四步得到的。将化合物b)用Hammett酸度常数低于-12的过酸环化，得到化合物a)。专利US4,731,447进而描述了从3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶酰胺合成化合物c)，若为单一的步骤则用过酸处理，若分三个步骤则无需使用过酸。
不过，由于它们的化学腐蚀性，在工业上使用过酸是成问题的。Schering专利US 4,659,716描述了从化合物c)合成a)。a)是这样得到的，使化合物c)与4-氯-N-甲基哌啶的格利雅试剂反应，得到8-氯-11-(1-甲基哌啶-4-基)-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-醇，随后脱水，得到a)。Schering专利申请WO 00/37457描述了另一种方法，该方法开始于化合物c)，无需经由化合物a)即可得到氯雷他定。在这种情况下，合成经由化合物c)与磷叶立德之间的维蒂希反应；反应生成不稳定的“β-羟基膦酸酯”中间体。由于它的不稳定性，中间体“β-羟基膦酸酯”需要这样稳定化，加入一种质子化剂(水或乙酸)，只有此后借助热分解才能得到氯雷他定。不过，如WO 00/37457所述，所述产物不是纯净形式，而需要蒸馏纯化若干次，最后重结晶，以除去溶剂、化合物c)和含磷化合物的杂质。因而，除了繁琐以外，该方法还牵涉产物的损失。
迄今所述的合成因此牵涉多种缺点，包括步骤数量多、使用难以在工业水平上处理的试剂、生成不需要的副反应产物，因此纯化产物或中间体的反应降低了收率。
惊人的是，现已发现一种代表本发明各方面之一的方法，该方法使得从式I的2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3-甲基吡啶合成氯雷他定成为可能。
在强碱的存在下，化合物I与3-氯苄基氯反应，得到式II化合物。
在4-氯-N-甲基哌啶的格利雅试剂的存在下，在惰性溶剂中，化合物II反应得到化合物III，伴有少量化合物VI。
然后在水解条件下，化合物III以及可能存在的化合物VI转化为中间体b)，最后借助已知方法从所述中间体转化为氯雷他定。
流程2
流程2比较了本发明客体与Schering所述方法，分别用缩写Z、S1和S2表示。
本发明的第二方面是由新颖的式I、II和III化合物和它们在氯雷他定制备中的用途所代表的。
第三方面是由从化合物I得到中间体b)的方法所代表的，该方法将化合物I在0℃下用二异丙氨基化锂(LDA)处理，然后用3-氯苄基氯处理，得到化合物II。随后将化合物II用4-氯-N-甲基哌啶的格利雅试剂处理，生成化合物III，水解后得到中间体b)。
本发明的第四方面是由相对于流程2方法S1和S2而言的从化合物II得到中间体c)的替代方法所代表的，该方法水解化合物II，得到式IV的3-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶-2-羧酸。
化合物IV的酸官能团转化为对应的酰氯，然后经由弗瑞德-克莱福特反应偶联，得到中间体c)。
本发明的第五方面是合成氯雷他定的方法，该方法按照上述方法制备化合物II得到c)，继之以按照已知技术转化c)为氯雷他定。
本发明的优选实施方式使用式I的2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3-甲基吡啶作为起始化合物。
显然，噁唑啉类似物的使用落入本发明的实质范围之内，例如4-甲基-、4，4-二乙基-或4-乙基噁唑啉，在2位携带相同的取代基。4，4-二甲基噁唑啉(化合物I)的选择仅仅基于方法经济上的考虑。
已经发现最有利于得到化合物I的途径已有文章描述(Fryzuk M.D.，Jafarpour L.and Rettig S.J.，TetrahedronAsymmetry，1998，9，3191)。这篇文章描述了得到2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3-甲基吡啶的实验条件。后者化合物是这样得到的，在没有溶剂的存在下，使用无水ZnCl2作为催化剂，使2-氰基-3-甲基吡啶与1，1-二甲氨基乙醇在140℃下反应15小时。
在强碱，优选二异丙氨基化锂(LDA)的存在下，所得化合物I与3-氯苄基氯或其类似物反应(见流程3)。反应是在惰性溶剂中进行的(THF、甲苯、二乙基醚或己烷)；四氢呋喃(THF)和-15℃与25℃之间、优选-5℃与+5℃之间的温度是特别优选的，得到式II的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)吡啶。
流程3 在THF中，在-40℃与0℃之间、优选-20℃与-10℃之间的温度下，化合物II与按照标准方法制备的4-氯-N-甲基哌啶的格利雅试剂反应，得到式III的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噁唑烷-2-基]吡啶。
格利雅试剂向化合物II的加成作用是选择性发生的，因此正如流程2所见到的，避免了额外的步骤，然而该步骤正是Schering方法S1所必需的。
最后，化合物III可以借助水解作用转化为b)，按照已知技术从这种产物得到氯雷他定。
现在给出下列实验性实施例，目的是更清楚地阐述发明，而不是限制其范围。
实施例1
2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3-甲基吡啶的合成 将100g(0.847mol)3-甲基-2-氰基吡啶、151.08g(1.695mol)2-甲基-2-氨基丙醇和5.77g无水ZnCl2(0.042mol)置于300ml夹套式反应器内，温度升至140℃(在约60℃时，得到一种溶液)，在140℃下维持15-18小时。在反应期间，有氨气放出，收集在稀盐酸收集器中。借助TLC监测反应的结束。在反应结束时，将混合物冷却至60℃，此时通过古氏坩锅过滤，得到约196.06g白色的盐。然后继续冷却至室温。加入250g甲苯和99g饱和NaCl溶液。水相用甲苯反萃取，合并有机相，然后再次洗涤，从而除去未反应的二甲氨基乙醇。蒸发甲苯溶液，得到166.5g淡红色油状物，化合物I的HPLC纯度(titre)为95.3％，其余由式V化合物组成。
在-5℃下，在CH2Cl2中用甲磺酰氯和三乙胺处理，化合物V可以进而转化为噁唑啉。
还可以在105-112℃和1.5mmHg下蒸馏化合物I，得到噁唑啉纯度＞97％。收率98.5％。
化合物I1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.52(dd，J＝4.3 and 1.8Hz，1H)；7.57(dd，J＝7.9 and 1.8Hz，1H)；7.25(dd，J＝7.9 and 4.3Hz，1H)；4.14(s，2H)；2.59(s，3H)；1.42(s，6H).
实施例23-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)吡啶的合成
将521.7ml无水THF和521.7ml 2M LDA溶液(1.04mol)置于装有机械搅拌器和温度计的3升夹套式反应器内，维持在氮气氛下，内部温度降至-5℃，然后缓慢加入由158.8g噁唑啉(0.835mol)和834.7ml无水THF组成的溶液，保持温度在约0℃。加入几滴溶液后，得到强烈的蓝-紫色。总的加入时间为约1小时。然后历经约1.5小时加入154.6g(0.96mol)3-氯苄基氯，同时仍然维持温度在0℃。反应结束时，加入521.7g水，同时温度升至20-25℃。然后分离两相，蒸发有机相，得到油状物。将所得粗产物溶于甲苯，通过Tonsil过滤。浓缩滤液，得到268.1g油，HPLC纯度为79％。转化率91.8％，收率80.2％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(Ppm)8.58(dd，1H)；7.31-7.10(m，5H)；4.17(s，2H)；3.37-3.28(m，2H)；2.95-2.86(m，2H)；1.47(s，6H)13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ(ppm)160.78(s)；147.75(d)；146.07(s)；144.10(s)；139.22(d)；138.52(s)；134.44(s)；129.98(d)；129.11(d)；127.07(d)；126.61(d)；125.22(d)；79.02(t)；69.07(s)；37.37(t)；35.84(t)；28.98(q，2个重叠的甲基).
实施例33-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噁唑烷-2-基)吡啶的合成 格利雅试剂的制备在氮气氛下，将10g镁屑(0.41mol)和163g无水THF置于装有机械搅拌器、气泡冷凝器、温度计和100ml滴液漏斗的400ml反应器内。系统温度升至60℃，加入约1ml Vitride(70％ w/w二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠的甲苯溶液)和约5％ 4-氯-N-甲基哌啶(57.7g，0.41mol)的163g无水THF溶液。几分钟后，注意到有轻微的放热。然后缓慢加入其余溶液。一旦加入完成，使反应混合物在60℃下保持过夜。格利雅悬液是容易搅拌的，无需进一步处理即可用在随后的偶联步骤中。
偶联在氮气氛下，将116g粗品3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)吡啶(0.32mol)和368.6g无水THF置于装有机械搅拌器、温度计和500ml滴液漏斗的1升反应器内。将溶液冷却至-20℃。然后开始加入在前一步骤制备的格利雅试剂，同时保持温度在约-20℃。接着，停止冷却，使系统回复至室温。借助HPLC监测反应的进程。在室温下过夜后，HPLC监测显示约有2.9％(面积比)未反应的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)吡啶。将混合物用甲苯(200ml)稀释，缓慢加入270g乙酸(10％w/w水溶液)。将所得混合物搅拌约30分钟，然后放置另外30分钟。分离各相。有机相得到146g粗产物，为深色的油状物，由化合物III与少量化合物VI的混合物组成。这两种产物的混合物无需进一步纯化即可用于随后的反应。
实施例4[3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮的合成
将24.1g实施例3反应所得粗产物、51.4g H2O和10.2g HCl(31％w/w)置于装有磁搅拌器和气泡冷凝器的250ml圆底烧瓶内。使所得溶液回流。回流14小时后，TLC和1H-NMR对照表明底物消失了。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷(CH2Cl2)(50ml)稀释，加入氢氧化钠(NaOH)(30％w/w)直至pH＝8.5-9。有机相经硫酸钠(Na2SO4)干燥，在真空下蒸发除去溶剂。借助HPLC分析深色油状粗产物(面积约58％)。盐酸盐形式的酮可以从H2O中结晶。
实施例53-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶-2-羧酸的合成 在室温下，将268.1g(0.67mol)化合物II和645.6g H2O置于装有机械搅拌器的2升反应器内，向该分散体加入787.3g 31％ HCl。然后使所得混合物回流，放置至少8小时。借助TLC监测反应。在反应结束时，将混合物冷却至60℃，加入1340.6g甲苯，用30％ NaOH调节混合物至约pH5，分离各相。水相用甲苯反萃取，合并两个有机相，蒸发除去甲苯，得到219g深色的油状物，纯度为80％。在0℃下从甲苯中结晶，可以从该油状物得到白色固体产物。
实施例68-氯-5，6-二氢苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-酮的合成
将纯度为70％的5g化合物IV置于250ml反应器内，在室温下滴加70g SOCl2，将混合物温度升至55-60℃，反应3小时。借助TLC监测酸的消失，然后蒸馏除去过量SOCl2，得到6g深色残余物。将该残余物溶于约10ml二氯乙烷，将反应混合物冷却至0℃，然后分批加入5.3g AlCl3。然后将所得混合物在在-5℃与0℃之间放置过夜。在反应结束时，将混合物用1N HCl酸化，同时保持温度在10-15℃之间，分离各相，用50ml水进行第二次酸萃取，合并水相，用NaOH碱化至pH 12，然后用甲苯反萃取。蒸发除去溶剂后，得到固体，从二异丙醚中结晶，得到2g淡黄色固体，NMR纯度＞99％，收率62％。
权利要求
1.合成氯雷他定的方法，该方法在于a)在强碱的存在下，使式I的2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3-甲基吡啶 与3-氯苄基氯反应，得到式II的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)吡啶 b)在惰性溶剂中，使化合物II与4-氯-N-甲基哌啶的格利雅试剂反应，得到式III的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噁唑烷-2-基]吡啶 c)水解化合物III，得到式b)中间体 它通过已知方法转化为氯雷他定。
2.根据权利要求1的方法，其中该强碱优选为二异丙氨基化锂。
3.根据权利要求1的方法，其中该惰性溶剂优选为四氢呋喃。
4.合成中间体b)的方法，该方法在于a)在强碱的存在下，使式I的2-(4，4-二二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3-甲基吡啶 与3-氯苄基氯反应，得到式II的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)吡啶 b)在惰性溶剂中，使化合物II与4-氯-N-甲基哌啶的格利雅试剂反应，得到式III的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噁唑烷-2-基]吡啶 c)水解化合物III，得到式b)中间体
5.根据权利要求4的方法，其中该溶剂优选为四氢呋喃，该强碱优选为二异丙氨基化锂。
6.根据权利要求4的方法，其中该水解作用优选地在酸性介质中进行。
7.合成中间体c)的方法，该方法在于 a)在强碱的存在下，使式I的2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3-甲基吡啶 与3-氯苄基氯反应，得到式II的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)吡啶 b)水解式II化合物的噁唑啉基，得到式IV的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶羧酸 c)将式IV化合物转化为对应的酰氯，随后经由弗瑞德-克莱福特反应缩合，得到化合物c)
8.根据权利要求5的方法，其中该溶剂优选为四氢呋喃，该强碱优选为二异丙氨基化锂。
9.根据权利要求5的方法，其中该水解作用优选地在酸性介质中进行。
10.化合物，选自a)式I的2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3-甲基吡啶 b)式II的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)吡啶 c)式III的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-2-噁唑烷基]吡啶
11.化合物在氯雷他定制备中的用途，该化合物选自a)式I的2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3-甲基吡啶，b)式II的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)吡啶，c)式III的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)噁唑烷-2-基]吡啶。
全文摘要
描述了制备4－(8－氯－5，6－二氢－11H－苯并[5，6]环庚并[1，2－b]吡啶－11－亚基)－1－哌啶羧酸乙基酯(氯雷他定)的方法和新颖的噁唑啉中间体。该方法开始于2－(4，4－二甲基－4，5－二氢噁唑－2－基)－3－甲基吡啶，它是一种得到氯雷他定的新中间体。使2－(4，4－二甲基－4，5－二氢噁唑－2－基)－3－甲基吡啶与3－氯苄基氯缩合，将所得产物用4－氯－N－甲基哌啶的格利雅试剂处理。得到[3－[2－(3－氯苯基)乙基]吡啶－2－基]－1－(甲基哌啶－4－基)甲酮，随后水解。从最后这种化合物开始，有可能利用已知方法得到氯雷他定。
文档编号C07D401/04GK1599736SQ02824346
公开日2005年3月23日 申请日期2002年10月29日 优先权日2001年11月5日
发明者V·卡纳塔, L·克塔卡, I·米歇勒托, S·泊里 申请人:萨宝集团公司