一种r-4-氯扁桃酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种化学法拆分制备手性化合物的方法，尤其涉及一种以R-1-萘乙胺为拆分剂拆分制备R-4-氯扁桃酸的方法。
【背景技术】
[0002]4-氯扁桃酸，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域都有广泛的应用。目前关于R-4-氯扁桃酸的制备方法未见报道。因此，关于简单易得的实现R-4-氯扁桃酸的制备成为本发明要解决的问题。
【发明内容】
[0003]本发明采用R-1-萘乙胺为拆分剂，可以成功实现拆分制备R-4-氯扁桃酸。发明操作如下:本发明是在合适的醇溶剂中，R-1-萘乙胺为手性拆分试剂4-氯扁桃酸反应，生成4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，利用不同对映体溶解度不同，结晶、抽滤可得R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，盐重结晶后，再经过酸化、萃取、干燥、浓缩等操作可得R-4-氯扁桃酸；含有R-1-萘乙胺的溶液合并一起后，经碱化、萃取、干燥、浓缩等操作可回收拆分剂R-1-萘乙胺。
[0004]根据所述本发明中所用的拆分剂为R-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为4-氯扁桃酸的1.0~2.0倍。反应中所用的合适的醇为甲醇或是乙醇。酸化处理R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐时所用的酸为盐酸或硫酸。碱货回收R-1-萘乙胺时所用的碱为氢氧化钠溶液或氨水溶液。
[0005]本发明具备操作简单，工艺成熟，条件温和，拆分效率高，产品纯度好，拆分剂易于回收等特点。非常适宜于工业化生产R-4-氯扁桃酸。
[0006]具体实施方法:
实施例1
(1)4-氯扁桃酸的拆分
500ml圆底烧瓶内，加入400ml甲醇，18.7g消旋4-氯扁桃酸，开启搅拌、升温。50°C下往体系中滴加R-1-萘乙胺18.0g0滴加完毕，回流反应1.5小时，降至室温，析出白色固体，过滤，得粗品R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐16.3g。将所得R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐16.3g加入到以160ml的甲醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至0°C，将结晶固体进行过滤，得精制后的R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐14.4g。
[0007](2)酸解盐获得R-4-氯扁桃酸
将上步所得R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐14.4g溶解于200ml水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入10ml 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ml 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩得R-4-氯扁桃酸7.9g，收率为42.2%，且检测R-4-氯扁桃酸的ee值为99.5%。
[0008](3)回收R-1-萘乙胺将拆分4-氯扁桃酸与重结晶的母液蒸除甲醇后，与酸解处理的残余水层合并在一起，使用40%Na0H溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入150ml 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ml 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷合并在一起，再用无水硫酸钠干燥、浓缩得R-1-萘乙胺17.1G，回收率为95.0%。
[0009]实施例2
(1)4-氯扁桃酸的拆分
500ml圆底烧瓶内，加入300ml乙醇，18.7g消旋4-氯扁桃酸，开启搅拌、升温，55°C条件下，往体系中滴加R-1-萘乙胺20.0g。滴加完毕，回流条件反应1.0小时后，降至室温，析出白色固体，过滤后得粗品R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐15.6g。将所得R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐15.6g加入到以150ml的乙醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至0°C后，将结晶固体进行过滤，得精制后的R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐 14.2go
[0010](2)酸解盐获得R-4-氯扁桃酸
将上步所得R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐14.2g溶解于300ml水中，滴加lmol/L硫酸调解PH值至4，往体系中加入150ml乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，下层水层再用50ml乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取得到的乙酸乙酯合并，用无水硫酸钠进行干燥后，浓缩得R-4-氣扁桃酸7.5g，收率为40.1%，且检测R-4-氣扁桃酸的ee值为99.4%。
[0011](3)回收R-1-萘乙胺
将拆分4-氯扁桃酸与重结晶母液蒸除乙醇后，与酸解处理残余水层合并在一起，使用氨水溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入200ml乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ml乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取所用乙酸乙酯合并，用无水硫酸钠进行干燥后、浓缩得R-1-萘乙胺18.2g,回收率为91.0%。
【主权项】
1.一种R-4-氯扁桃酸的制备方法其特征在于:本发明利用R-1-萘乙胺为手性拆分试剂，在合适的醇溶剂中与4-氯扁桃酸反应，生成4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，利用不同对映体溶解度不同，结晶、抽滤可得R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，盐重结晶后，酸化得R-4-氯扁桃酸；含有R-1-萘乙胺的溶液合并一起后，碱化可回收拆分剂R-1-萘乙胺。2.根据权利要求1所述一种R-4-氯扁桃酸的制备方法其特征在于:本发明中所用的拆分剂为R-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为4-氯扁桃酸的1.0-2.0倍。3.根据权利要求1所述一种R-4-氯扁桃酸的制备方法其特征在于:R-4-氯扁桃酸的拆分反应中所用的醇为甲醇或乙醇。4.根据权利要求1所述一种R-4-氯扁桃酸的制备方法其特征在于:R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐酸化时所用的酸为盐酸或硫酸。5.根据权利要求1所述一种R-4-氯扁桃酸的制备方法其特征在于:回收拆分剂R-1-萘乙胺时碱化操作所用的碱为氢氧化钠溶液或氨水溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种以R-1-萘乙胺为手性拆分剂拆分制备R-4-氯扁桃酸的方法。本发明利用R-1-萘乙胺为手性拆分试剂，在合适的醇溶剂中与4-氯扁桃酸反应，生成4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，利用不同对映体溶解度不同，结晶、抽滤可得R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，盐重结晶后，酸化得R-4-氯扁桃酸；含有R-1-萘乙胺的溶液合并一起后，碱化可回收拆分剂R-1-萘乙胺。本发明具备条件温和，操作简单，产品收率高、光学纯度高的特点，而且拆分剂可以回收再利用，极其适合工业化生产R-4-氯扁桃酸。
【IPC分类】C07C59/56, C07C51/487, C07C51/42
【公开号】CN105085234
【申请号】CN201510544713
【发明人】彭静
【申请人】彭静
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月31日