氨基甲基吡啶衍生物、它们的制备和在治疗中的应用的制作方法

专利名称：：氨基甲基吡啶衍生物、它们的制备和在治疗中的应用的制作方法氨基曱基吡啶衍生物、它们的制备和在治疗中的应用本发明涉及氨基曱基吡啶的衍生物、它们的制备和它们在治疗中的应用。国际专利申请WO03/082191描述了下式的吡咬的衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(1)其中取代基r,-r7具有不同的值。专利US5916905描述了下式的吡啶衍生物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(2)其中R3和R4可以表示芳基和R2可以表示烷基羰基氨基烷基基团专利申请WO2002/055502描述了下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(3)专利申请WO2006/113704描述了下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中B可以表示氮原子，A和C表示碳原子。专利申请WO2004/111034描述了下式的p比。秦衍生物:这些化合物作为受体CB1的改性剂进行了描述。专利申请WO2006/042955描述了下式的吡咬衍生物(大麻素受体CB1的拮抗剂)人们如今已找到新的氨基曱基吡p定衍生物，其具有拮抗位于中心和/或周围水平(niveau)的大麻素受体CB1的性质。本发明的目的是对应于下式的化合物Ar2其中，國Z表示N(R3)XR4，N(R3)COOR5或OCON(R3)R5;-X表示基团-CO-,-S02-，-CON(R6;M^-CSN(R6)-;-R!和R2各自独立表示氢原子或(d-C7)烷基或和R2与跟它们连接的氮原子一起组成饱和或不饱和的3-8个链节的杂环基团，其可以包括一个或多个选自氧、硫、或氮原子的其他杂原子，所述基团是未被取代的或被一个或多个(d-C4)烷基基团取代；-R3表示氢原子或d-Q烷基；-R4表示.未被取代的或被CF3取代的(C3-d。)烷基；.非芳族(C3-d2)碳环基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次(C广C4)烷基，羟基，(C广C4)烷氧基，(C,-C4)烷石危基，氰基；.含氧、硫或氮的3-8个原子的杂环基团，其是饱和或不饱和的，未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代的卤原子、(C广C4)烷基、羟基、三氟甲基、(C广C4)烷氧基、三氟曱氧基、三氟曱硫基、(C广Q)烷硫基、氰基、硝基或氧基(groupeoxo);.吲哚基，其是未被取代的或被卣原子或被(C广C4)烷基、三氟曱基、羟基、(C广Q)烷氧基、三氟曱氧基、三氟曱硫基、(C,-CO烷硫基、氰基、硝基取代；.四氢萘基；萘基；.苯并苯;危基或苯并呋喃基；.苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤原子、(C广C4)烷基、三氟甲基、三氟曱氧基、羟基、(C广C4)烷氧基、(C广Q)烷硫基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(d-C4)链烷酰基(alcanoyle)、苯基、S(0)nAlk、OS(0)nAlk或NR7R8基团；.笨并二氧基(benzodioxyle);.苯氧基亚甲基，1-苯氧基亚乙基，所述苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卣原子、(C广CO烷基、三氟曱基、三氟甲氧基、羟基、(d-Q)烷氧基、(d-CO烷硫基、三氟曱硫基、氰基、硝基、(C广C4)链烷酰基、苯基、S(0)nAlk、OS(0)nAlk或NRR8基团；所述亚曱基或亚乙基是未被取代的或被(C厂C4)烷基或被(C3-C》环烷基取代一次或多次；.苯基环丙基，该苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤原子、(d-Q)烷基、三氟曱基、三氟曱氧基、羟基、(C广Q)烷氧基、(C广C4)烷硫基、三氟曱硫基、氰基、硝基、(d-Q)链烷酰基、苯基、S(0)nAlk、OS(O)nAlk或NR7Rs基团；.(d-C2)亚烷基，其被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代(i)未被取代的或被(CrQ)烷基取代一次或多次的非芳族C3-C12碳环基；(ii)未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯基卤原子、(C,-Q)烷基、羟基、三氟甲基、(C,-CO烷氧基、(C,-C4)烷硫基、三氟曱氧基、三氟曱硫基、(d-CO链烷酰基、氰基、硝基、苯基、S(O)nAlk，OS(O)nAlk或NR7Rs基团；(iii)含氧、含硫或含氮的3-8个原子的杂环基团，其是饱和或不饱和的，未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代的卤原子、(C,-C4)烷基、羟基、三氟曱基、(C广CO烷氧基、三氟曱氧基、三氟曱硫基、(C广C4)烷硫基、氰基、硝基；.而且，当X表示基团-CON(R6)-或-CSN(R6)-，R4可以表示(C广C6)链烷酰基或苯甲酰基或苯曱基羰基，所述基团的苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代卤原子、(C广C4)烷基、三氟曱基、三氟甲氧基、羟基、(C广C4)烷氧基、(C广Q)烷硫基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C广CO链烷酰基、苯基、S(O)nAlk,OS(0)nAlk或服7尺8基团；-R5表示未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次的苯基卤原子、(C广C0烷基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、硝基、(C广C4)烷氧基、(d-C0烷硫基、三氟曱硫基、S(0)nAlk,OS(0)nAlk或NR7Rs基团；-R6表示氢原子或(C!七4)烷基；-或114和R6与跟它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的杂环基团，其包含或不包含选自氧、硫或氮原子的第二杂原子，其是未被取代的或被选自以下的取代一次或多次(C广C4)烷基；(d-C0链烷酰基；NR7R84CONR7R8基团；苯基，其是未被取代的或被选自以下的基团取代一次或多次卣原子、(C广C4)烷基、(C广C4)烷氧基或三氟甲基、(C广Q)烷硫基、三氟曱氧基、三氟曱硫基、S(0)nAlk、OS(0)nAlk或NR7Rs基团；-R7和Rs各自相互独立表示氢原子、(CrCO烷基，或者R7和R8与跟它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的饱和杂环基团，其可以包含选自氮、氧、或硫原子的其他杂原子；-Ar!和Ar2各自相互独立表示苯基，其是未被取代的或被以下取代卤原子、(C广QO烷基、(C广C6)烷氧基、(C-C6)烷硫基、三氟曱基、三氟曱氧基、三氟甲硫基、氰基、硝基或S(0)nAlk、OS(0)nAlk或NR7R8基团；腳n表示0，1或2;-Alk表示(C,-C7)烷基；其呈》咸或加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。本发明尤其特别地涉及式(I)的化合物，其中画Z表示基团N(R3)XR4,N(R3)COORs或OCON(R3)R5;-X表示基团-CO-，-S02-，-CON(R6)-或-CSN(R6)-;和R2各自相互独立表示氢原子或(d-C7)烷基，或者R!和R2与跟它们连接的氮原子一起构成饱和或不饱和的3-8个链节的杂环基团，其可以包含一个或多个选自氧、硫、或氮原子的其他杂原子，所述基团是未被取代的或被一个或多个(CrC4)烷基取代；-R3表示氢原子或(C,-C4)烷基；-R4表示.未被取代的或被CF3基团取代的(C3-C,o)烷基；.未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次的非芳族(C3-d2)碳环基(C广C4)烷基，羟基，(d-C0烷氧基，(C广C4)烷硫基，氰基；.含氧、硫、氮的4-8个原子的杂环基团，其是饱和或不饱和的，是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤原子、(C广C0烷基、羟基、三氟甲基、(C广C4)烷氧基、三氟甲氧基、(C广C0垸硫基、氰基、硝基；.吲哚基，其是未被取代的或被选自以下的取代基取代离原子或(C广C0烷基，三氟甲基、羟基、(C广Q)烷氧基、三氟曱氧基、(d-C4)烷硫基、氰基、硝基；.四氢萘基-1或-2;萘基-1或-2;.苯并苯碌u基或苯并呋喃基；.苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤原子、(C广C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C广C4)烷氧基、(C广Q)烷硫基、三氟曱硫基、氰基、硝基、(C广C4)链烷酰基、苯基、S(0)nAlk、OS(O)nAlk或NR7Rg基团；.苯并二氧基；.苯氧基亚曱基、l-苯氧基亚乙基，所述苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卣原子、(CrC0烷基、三氟曱基、三氟曱氧基、羟基、(C广C4)烷氧基、(C广C4)烷硫基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C广C4)链烷酰基、苯基、S(0)nAlk、OS(0)nAlk或NR7Rs基团；所述亚曱基或亚乙基是未被取代的或被(d-Q)烷基或被(CrC7)环垸基取代；.苯基环丙基，所述苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤原子、(d-C0烷基、三氟曱基、三氟曱氧基、羟基、(C广C0烷氧基、(C广C4)烷硫基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C广C0链烷酰基、苯基、S(0)nAlk、OS(O)nAlk或NR7Rs基团；.(CrC2)亚烷基，其被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代(i)非芳族C3-d2碳环基，其是未被取代的或被(C广C4)烷基取代；(ii)苯基，其是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卣原子、(C,-Q)烷基、羟基、三氟曱基、(C,-C4)烷氧基、(C-Q)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C广C4)链烷酰基、氰基、硝基、苯基、S(0)nAlk、OS(O)nAlk或NR7Rs基团；(iii)含氧、硫、氮的4-8个原子的杂环基团，其是饱和或不饱和的，是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤原子、(C广Q)烷基、羟基、三氟曱基、(C广C0烷氧基、三氟甲氧基、(C广Q)烷硫基、氰基、硝基；.而且当X表示-CON(R6)-或-CSN(R6)-时，R4可以表示(C广C6)链烷酰基或苯甲酰基或苯甲基羰基，所述基团的苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代卣原子、(C广C0烷基、三氟甲基、三氟曱氧基、羟基、(C广C4)烷氧基、(C广C4)烷硫基、三氟曱硫基、氰基、硝基、(C广C4)链烷酰基、苯基、S(0)nAlk、OS(O)nAlk或NRR8基团；基取代一次或多次卤原子、(C广CO烷基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、硝基、(d-C0烷氧基、(d-C4)烷硫基、三氟曱硫基、S(0)nAlk、OS(0)nAlk;-R6表示氢原子或(C,{4)烷基；-或者114和R6与跟它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的杂环基团，其包含或不包含选自氧、硫、或氮原子的第二杂原子，其是未被取代的或被选自以下的取代一次或多次(C广C4)烷基；(C-C0链烷酰基；NFMl8或CONR7R8基团；苯基，其是未被取代的或被选自以下的基团取代一次或多次卣原子、(C广C0烷基、(d-CO烷氧基、三氟曱基、(C广C4)烷硫基、三氟曱氧基、三氟曱疏基或S(0)nAlk、OS(0)nAlk基团；-117和Rs各自相互独立表示氢原子、(d-C4)烷基，或者117和R8与跟它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的饱和杂环基团，其可以包含选自氮、氧、或硫原子的其他杂原子；-Ar!和Ar2各自相互独立表示苯基，其是未被取代的或被选自以下取代卤原子、(C广Cs)烷基、(C广C6)烷氧基、三氟曱基、三氟曱氧基、三氟曱硫基、氰基、硝基或S(O)nAlk或OS(O)nAlk基团；-n表示O,1或2;-Alk表示(d-C4)烷基；其呈;威或加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。在本发明的目的式(I)的化合物中，指出-式(IA)的化合物，其中Z表示基团-N(R3)COR4并且R!-R4，Ar,和Ar2为如对(I)所定义；画式(IB)的化合物，其中Z表示基团画N(R3)S02R4并且R「R4，Ar和Ar2为如对(I)所定义；画式(IC)的化合物，其中Z表示基团画N(R3)CON(R6)R4并且R广R4，An和Ar2为如对(I)所定义；-式(ID)的化合物，其中Z表示基团-N(R3)CSN(R6)R4并且R「R4，Ari和A。为如对(I)所定义；-式(IE)的化合物，其中Z表示基团-N(R3)COOR5并且R广R4，Ar和Ar2为如对(I)所定义；-式(IF)的化合物，其中Z表示基团-0-CO-NR3Rs并且R广R4，Ar和Af2为如对(I)所定义。更特别地，本发明涉及下式的化合物其中-X表示-CO-,-S02-或-CON(R6)-;和R2为如对(I)所定义；-113表示氢原子或((:1-(:4)烷基；-R4表示(C3-C,。)烷基；.非芳族(C3-d2)碳环基团，其是未被取代的或被(d-C4)烷基取代一次或多次；.含氮、氧、或硫的饱和或不饱和的4-8个原子的杂环基团，其是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卣原子、(C广Q)烷基、羟基、三氟曱基、(C广CO烷氧基、三氟曱氧基、(C广C4)烷硫基、氰基、硝基；.吲哚基，其是未被取代的或在氮原子上被卣原子、(d-Q)烷基、(CrC0烷氧基取代；.苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤原子、(C广CO烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C广Q)烷氧基、(C广C4)烷硫基、三氟曱硫基、氰基、(d-Q)链烷酰基、苯基或者S(0)nAlk或OS(0)nAlk基团；.苯曱基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤原子、(d-CO烷基、三氟甲基、三氟曱氧基、三氟曱硫基、(d-CO烷氧基、氰基、苯基，或者S(O)nAlk或OS(O)nAlk基团；画R6表示氬原子或(d誦C0烷基；-或114和R6与跟它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的杂环基团，其包含或不包含选自氧、硫或氮原子的第二杂原子，其是未被取代的或被选自以下的取代一次或多次(C广C0烷基；(C-C0链烷酰基；NR7Rs或CONR7Rs基团；苯基，其是未被取代的或被选自以下的基团取代一次或多次卣原子、(d-Q)烷基、(C广C4)烷氧基或三氟曱基；-117和Rs各自相互独立表示氢原子、(d-C4)烷基，或者117和R8与跟它们连接的氮原子一起构成杂环基团，其选自哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、az印inyl或吗啉基；-Ar,和Ar2各自相互独立表示苯基，其是未被取代的或被以下取代卤原子、(C广Q0烷基、(C广C6)烷氧基、三氟曱基、三氟曱硫基、三氟曱氧基或者S(O)nAlk或OS(O)nAlk基团；-n表示0，1或2;-Alk表示(d-C4)烷基；其呈;咸或加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。还更特别地，本发明涉及下式的化合物其中和R2各自相互独立表示氢原子或(d-C7)垸基，或者R！和R2与跟它们连接的氮原子一起构成选自以下的基团az&idinyle、吖丁咬基(az6tidinyle)、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基(az6pinyle)、哌。秦基、N-曱基哌漆基、吗啉基、咪唑基、吡唑基、四唑基、三唑基；-R3表示氲原子或曱基；-R4表示.(C5-d。)烷基；.(Cs-C7)环烷基，其是未被取代的或被甲基取代一次或多次；.含氧、硫、氮的4-8个原子的饱和杂环基团，其是未被取代的或被甲基取代一次或多次；.苯基，其被卣原子或独立选自以下的基团取代一次或多次三氟曱基、三氟甲氧基、三氟曱硫基、(C广C4)烷氧基、(C广Q)烷硫基、S02Alk或OS02Alk;-A"和Ar2各自相互独立表示苯基，其被一个或两个独立选自以下的取代基取代囟原子、曱氧基、曱硫基、三氟甲硫基、三氟曱氧基、S02Alk、OS02Alk;其呈;咸或加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。还更特别地，本发明涉及下式的化合物-R,和R2各自相互独立表示氢原子或(C,-C7)烷基，或者R,和R2与^^它们连接的氮原子一起构成选自以下的基团az6ridinyle、吖丁"定基、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、口米口坐基、p比卩坐基、四p坐基、三口坐基；-R3表示氲原子或曱基；-R4表示.(C5-C一烷基；.(C5-C7)环烷基，其是未被取代的或被曱基取代一次或多次；.含氧、硫、氮的4-8个原子的饱和杂环基团，其是未被取代的或被曱基取代一次或多次；.苯基，其被独立选自以下的基团取代一次或多次卤原子、三氟甲基、三氟曱氧基、三氟甲硫基、(d-Q)烷氧基、(C广Q)烷硫基、S02Alk其中或OS02Alk;-R6表示氢原子或曱基-An和Ar2各自相互独立表示苯基，其被一个或两个独立选自以下的取代基取代卣原子、曱氧基、曱硫基、三氟曱硫基、三氟甲氧基、S02Alk、OS02Alk;该化合物呈碱或加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。式(I)的化合物可以包括一个或多个不对称的碳原子。因此它们可以以对映体或对映异构体形式存在。这些对映体或非对映异构体以及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。式(I)的化合物可以以石咸或酸的加成盐形式存在。上述这些加成盐构成本发明的一部分。这些盐可以使用药物可接受的酸进行制备，但是其他有用酸(例如用于式(I)的化合物的纯化或分离)的盐也构成本发明的一部分。式(I)的化合物还可以以水合物或溶剂化物形式存在，即呈与一个或多个水分子或与溶剂结合或化合的形式。上述这些水合物或溶剂化物构成本发明的一部分。在本发明的范围内，以下应当理解为-卤原子氟、氯、溴或碘；-(d-C4)烷基或分别地(C广C6)烷基、(C广C7)烷基、(C3-do)烷基、(Cs-do)烷基分别地是饱和的直链或支链的(C广C4)或(C广C6)、(C广C7)、(C3-d。)或(C5-C,。)脂肪基团。举例而言，可以提及曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、l-乙基丙基、1-丙基丁基、2-丙基戊基、5-曱基壬基、4-曱基庚基、4-曱基-2,6-二曱基庚基等；-(d-C4)烷氧基或分别地(CrC6)烷氧基O-烷基，其中该烷基如前所定义。上述非芳族C3-d2碳环基包括单-或多环基，其是稠合的或桥联的。所述单环基团包括环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；环己基环庚基是优选的。上述稠合的、桥联的或螺旋状的(spiranique)二-或三环基包括，例如降冰片基、冰片基、异冰片基、将金刚烷基(noradamantyle)、金刚烷基，螺[5.5]十一烷基，双环[2.2.1]庚基，双环[3.2.1]辛基；双环[3.1.1]庚基。由两个取代基与跟它们连接的氮原子一起形成的3-8个链节的含氮杂环基包括饱和基团，如az6ridinyle、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、全氢吖庚因基、全氢吖辛基(perhydroazocinyle);上述饱和的和不饱和基团还包括选自氧、硫或氮原子的第二杂原子，如，咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异囉唑基、三唑基、四唑基、，唑基、噻唑基。不饱和的含氮的3-8个链节的杂环基还包括一个或多个杂原子，其包括咪唑基、吡咯基、吡唑基(pyrazolyle)、异^塞唑基、异噁唑基。含氧、硫或氮的饱和或不饱和的3-8个链节的杂环基团特别地包括呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基。尤其特别地，指出式(IA)的化合物，其中-Z表示NHCOR4;-R!和R2各自相互独立表示(d-C7)烷基，或者R,和R2与跟它们连接的氮原子一起构成基团，其选自az6ridinyle、吖丁啶基，吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、哌。秦基，N-曱基哌。秦基、吗啉基、咪唑基、吡唑基、四唑基、三唑基；-R4表示2-丙基戊基，l-丙基丁基，5-曱基壬基，4-甲基庚基，4-曱基-2,6-二曱基庚基，环戊基，四曱基环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，1,1,4,4-四甲基环戊基,2,2，5,5-四曱基呋喃基,2,2,5,5-四甲基吡咯烷基，苯基，其是未被代的或被囟原子、三氟甲基、三氟曱氧基、三氟曱硫基或被S02Alk或OS02Alk取代；-和/或An和Af2各自相互独立表示苯基，其被独立选自以下的取代基取代氯、溴原子或曱氧基、曱硫基；其呈碱或加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。还应当指出式(IC)的化合物，其中-Z表示基团-NHCONHR4;-R,和R2彼此独立地表示(d-C7)烷基或者和R2与跟它们连接的氮原子一起构成选自以下的基团az6ridinyle,吖丁啶基，吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、哌嗪基，N-甲基哌。秦基、吗啉基、咪唑基、吡唑基、四唑基、三唑基；-114表示环己基、未被取代的或被以下基团取代的苯基卣原子、甲氧基、三氟曱基、三氟甲氧基或三氟甲硫基；-Ar,和Ar2各自相互独立表示苯基，其是未被取代的或被独立选自以下的取代基取代一次或多次氯原子、溴原子、曱氧基或曱硫基；其呈碱或加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。在本发明描述的化合物中，尤其可以提及以下化合物N-([6-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-(吡咯烷-l-基曱基)p比啶-3-基]曱基}-4-(三氟甲氧基)苯曱酰胺；N-([6-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-(四唑-2-基曱基)p比啶-3-基]曱基}_4_(三氟甲基)苯曱酰胺；N-{[6-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-[l,2,4]三唑-l-基曱基-p比啶-3-基]甲基}-4-(三氟曱基)苯曱酰胺；N-U6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(吡咯烷-l-基甲基)p比啶-3-基]甲基}-2-丙基戊酰胺；N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)他啶-3-基]曱基}4-((三氟曱基)硫基)苯曱酰胺；N-([6-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-(哌啶-l-基]曱基)吡啶-3-基〗甲基}-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-([6-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基]甲基)p比啶-3-基]曱基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；N-U6-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-吡唑-l-基]甲基)他啶-3-基j甲基}—4-(三氟甲氧基)苯曱酰胺；其呈碱或加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。根据本发明，可以根据特征在于使用以下物质处理下式的化合物的方法制备通式(I)的化合物，其中Z表示基团N(R3)XR4或N(R3)COOR5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中取代基R,-R3和Ar"Ar2为如对(I)所定义-当希望制备式(IA)的化合物(其中X表示基团-CO-)时，或者使用式R4C02H(III)的酸(在该式中R4为如对(I)所定义)，或者使用所述酸的活性衍生物；或者-当希望制备式(IB)的化合物(其中X表示-S02-基团)时，使用式R4S02Hal(IV)的磺酰基卣化物，在该式中R4是如在(I)所定义，Hal表示卣原子，优选地是氯；或者-为了制式(IC)的化合物(其中X表示基团-CONH-)，使用式R4-NOO(VII)的异氰酸酯(isocyanate),其中R4为如对(I)所定义；或者-为了制备式(ID)的化合物(其中X表示基团-CSNH-)，使用式R4-N=C=S(VIIbis)的异硫氰酸酯(isothiocyanate),其中R4为如对(I)所定义；或者-当希望制备式(IE)的化合物(其中Z表示基团N(R3)COOR5)时，使用式HalCOOR5的芳氧基羰基卣化物，其中Rs如在式(I)所定义。或者，当希望制备式(IC)的化合物时，其中X表示基团-CON(R6)-，可以使用式HalCOOR5的芳氧基羰基卣化物处理如在上面定义的(II)的化合物(其中R5为如对(I)所定义)，以获得下式的中间化合物其中取代基R广R5为如对(I)所定义，然后用式R4R6NH(VI)的胺对其进行处理，其中R4和R6为如对(I)所定义。根据本发明，式(IF)的化合物(其中Z表示基团OCONHR5)通过一种方法进行制备，该方法特征在于使用式R5-N=C=0的异氰酸酯处理下式的化合物同必要时，可以通过本领域技术人已知的方法烷基化式(I)的化合物(其中R3和/或R6是氢原子)来制备式(I)的化合物(其中R3和/或R6表示(C广C4)烷基)。任选地，将如此获得的式(I):(IA),(IB),(IC)，(DD)，(IE)或(IF)的化合物转化为它们的酸加成盐的一种。在式(iA)的化合物制备期间(其中x表示-co-),可以使用式(m)的酸的活化衍生物，如酸的卣化物或用以下物质活化的酸N,N-二环己基碳二亚胺或苯并三唑-l-基氧基三(二曱基胺)辚六氟磷酸盐(BOP),苯并三唑-1-基氧基三(四氢吡咯并)辚六氟磷酸盐(PyBOP)或2-(lH-苯并三唑_1—基)—l,l,3,3-四甲基脲镜四氟硼酸盐(TBTU)。在式(IB)的化合物制备期间(其中X表示-S02-)，反应在碱(如三乙基胺或二异丙基乙基胺)存在下在溶剂(如二氯曱烷或四氢呋喃)中在环境温度和溶剂回流温度之间的温度下进行。上述式(IV)的化合物可以通过商业或通过在文献中描述的那样获得，或者可以根据如在以下文献中描述的方法进行制备J.Org.Chem.USSR,1970,6，2454-2458;J.Am.Chem.Soc,1952,74,2008;J.Med.Chem,1977,20(10),1235-1239;EP0469984;WO95/18105。例如，式(IV)的化合物可以-使用对应的石黄酸或它们的盐(例如，它们的钠盐或钾盐)的卣化反应进行制备。在卣化剂(如氯氧化磷、亚硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷)存在下，在没有溶剂或在溶剂(如，卣代烃或N，N-二曱基曱酰胺)中和在-10°C-200°C之间的温度下进行反应。在式(V)的化合物的制备中使用的芳氧基羰基卣是已知的或通过已知的方法进行制备。上述式(II)的化合物根据以下反应方案进行制备反应方案1Alk，表示(d-C4)烷基或苯曱基。阔叫丽2,H20/MeOH,-^(H)在步骤a，，使用还原剂如LiAlH4以将式(VI)的酯转化为式(VII)的醇。在步骤h,在酞酰亚胺存在下，将带有羟甲基的式(vn)的化合物加入到Mitsunobu反应中以获得式(VIII)的化合物，其在下一步c!期间使用水合肼进行处理获得所希望的(II)化合物。式(VI)的化合物可以根据以下反应方案进行制备在AIBN和苯曱酰过氧化物存在下，在UV照射下和在-容剂(如CC14)中，使用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)进行步骤a2的溴化反应。在步骤h)2中，在碱(如三乙基胺)存在下，在溶剂(如乙腈)中，使用胺HNR!R2处理单溴化衍生物以获得式(VI)的化合物。在步骤C2中，在乙酸钠存在下，在溶剂(如水/THF的混合物)中，使用硝酸4艮进行二溴化衍生物的水解。在步骤d2中，在NaBH(OAc)3存在下，使用式HNI^R2的胺进行处理以获得式(VI)的化合物。式(X)的化合物根据已知的方法进行制备，所述方法为如在WO03/082191和WO2005/00817中描述的方法。式(VII)的化合物还可以根据以下反应方案进行制备反应方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在步骤a3，皂化反应在碱性介质(例如在钾碱存在下)中进行。然后在还原剂(如BH。存在下进行步骤b3。使用苯甲酰氯(C3)的酯化反应可以保护醇官能。在步骤d3中，使用氧化剂(如，间氯过苯曱酸)以制备式(XVII)的吡啶N-氧化衍生物，然后通过重排反应(根据B.H丄ipshutz等人，Tetraheron，1998,54,6999-7012),苯磺酰氯的作用可以制备式(XVIII)的含氯衍生物，利用该衍生物可以制备在胺官能上不同取代的式(VII)化合物。下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中-R广R3，Ar!和Ar2为如对(I)所定义，它们是新的并构成本发明的后一方面。下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中-R,、R2，Ar!和Ar2为如对(I)所定义，它们是新的并构成本发明的后一方面。式(VII)的化合物如在方案1中所指出的那样使用式(VI)的化合物进行制备或如在方案3中所指出地使用式(XVIII)的化合物进行制备。根据本发明，当基团NR,R2对还原剂壽文感时，还可以通过一种方法制备通式(I)的化合物，其中Z表示基团N(R3)XR4，该方法的特征在于a)处理下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中取代基Ar,，A。和R3为如对(I)所定义-使用式R4C02H(III)的酸，其中R4为如对(I)所定义，或使用所述酸的活性衍生物；或者-使用式R4S02Hal(IV)的磺酰卤，其中R4为如对(I)所定义，和Hal表示卣原子，优选地是氯；或者-使用式R4-NOO(VII)的异氰酸酯，其中R4为如对(I)所定义；或者-使用式R4-N=OS(VIIbis)的异硫氰酸酯其中R4为如上面对(I)所定义；b)使用脱烷剂如BBr3或氢溴酸处理如此获得的下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(XXE)c)使用式HNR!R2的胺处理如此获得的下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(xxn)步骤c)可以通过Mitsonobu反应进行，例如在偶氮二曱酸二乙酯和三苯基膦存在下进行。还可以间才妄地(interm6diairement)制备下式的4匕合物其中L表示离去基团(groupepartant)然后用胺HNR!R2通过本领域技术人员已知的方法进行取代以得到式(I)的化合物。后者方法特别地适合制备式(IA)，(IB),(IC)或(ID)的化合物，其中NR!R2表示四唑基、三唑基。式(XX)的化合物根据在国际专利申请WO2006/042955中描述的方法进行制备。下面的实施例描述了符合本发明的某些化合物的制备。这些实施例是非限制性的仅仅举例说明本发明。在制备中和在这些实施例中使用以下简写AcOEt:乙酸乙酯AcONa:乙f复钠AIBN:2，2'-偶氮二(2-甲基丙腈)APTS:对曱苯磺酸DCM:二氯曱烷(xxm)DEAD:偶氮二羧酸二乙酯緩冲溶液pH4:16.66g的KHS04和32.32g的K2S04在1升水中的溶液DMSO:二曱基亚石风DIPEA:二异丙基乙胺DMF:N，N-二甲基甲酰胺Et20:醚二乙基醚氯化醚2N:盐酸在二乙基醚中的溶液2N异醚(她eriso):二异丙基醚NaBH(OAc)3:三乙酰氧基硼氢化钠NaHMDS:六亚曱基二石圭氮烷钠NBS:N-溴代琥珀酰亚胺PyBOP:苯并三唑-l-基氧基三(p比咯烷并)鳞六氟磷酸盐TA:环境温度TBTU:2-(lH-苯并三唑-l-基)基氧基三(吡咯烷并)辚四氟硼酸盐TEA:三乙基胺THF:四氢口夫喃根据本发明的化合物使用LC/UV/MS(液相色i普/UV检测/质谱)联用进行分析。测定了分子峰(MH+)和以分钟表示的保留时间(tr)(mn)。条件A:4吏用由Waters销售的SymmetryWatersC18柱，2.1x30mm，3.5|mi，环境温度，流量0.4ml/分钟。洗脱液组成如下.溶剂A:0.00/o在水中的三氟乙酸(TFA).溶剂B:0.005%在乙腈中的TFA。梯度在10分钟内溶剂B的百分比从0变到90%,在90%B稳定5分钟。在210nm-220nm之间进行UV检测，以大气压正电喷雾电离模式(ESI)进行质量检测。条件B:使用由Waters销售的SymmetryWatersC18,2.1x30mm,3.5fim，环境温度，流量0.4ml/分钟。洗脱液组成如下.溶剂A:0.00So/o在水中的三氟乙酸(TFA).溶剂B:0.005%在乙腈中的TFA。梯度在20分钟内溶剂B的百分比从0变到90%，在90%B稳定10分钟。在210nm-220nm之间进行UV检测，以大气压正电喷雾电离模式(ESI)进行质量检测。条件C:使用由Waters销售的SymmetryWatersC18,2.1x30mm,3.5jim,环境温度，流量0.4ml/分钟。洗脱液纟且成^口下.溶剂A:10mM的乙酸铵(pH约7).溶剂B:乙腈。梯度在IO分钟内溶剂B的百分比从O变到90%,在90%8稳定5分钟。在220nm进行UV检测，以大气压正电喷雾电离模式(ESI)进行质量4全测。除非另有说明，条件A为用于LC/MS的条件。制备1A)6-(4-氯苯基)-2-(二溴曱基)-5-(2,4-二氯苯基)烟酸乙酯(nicotinated，ethyle)和6-(4-氯苯基)-2-(溴曱基)-5-(2，4-二氯苯基)烟酸乙酯。将6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-曱基烟酸乙酯置于在20ml的CCU中的溶液中，然后加入4.8g的NBS,0.69g的苯甲酰过氧化物和0.35g的AIBN在UV射线下回流加热。一周后，在真空下浓缩该反应介质，然后残留物用200ml的DCM再溶解。有机相用2x200ml的水洗涤，用Na2S04干燥，过滤和干燥，得到6.12g粗产物。该粗产物通过用环己烷/AcOEt在二氧化硅上进行纯化2次。回收2个主要级分丄lg二溴化书1"生物.3.42g单溴化衍生物。LC/MS(条件B):MH+=575.6;tr=21.84mn.LC/MS(条件B):MH+=497.8;tr=21.20mn.B)6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲酰烟酸酯。将6.4g在步骤A中获得的二溴化合物、7.8g乙酸钠和30.25g硝酸银放置于600ml的THF/水(5/l;v/v)的混合物中。回流加热24小时。反应如下进行处理通过过滤将无机固体去除，然后蒸发掉溶剂，使粗产物在二氧化珪上使用在环己烷中的5-12%的AcOEt洗脱1小时进行色谱分离。合并纯化的级分并进行干燥浓缩，得到1.98g的希望产物。LC/MS:MH+=433.8;tr=12.02mn。C)6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-吡咯烷-l-基曱基)烟酸乙酯将1.98g在步骤B中获得的化合物、0.42ml的吡咯烷和1.93g的NaBH(0Ac)3放置于45.5ml的DCM中，然后在TA搅拌2小时。该介质用50ml蒸馏水稀释然后用100ml的DCM萃取；有机相用Na2S04干燥，过滤并干燥，获得2.38g的希望产物。LC/MS:MH+=488.9;tr=8.46mn。D)6-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-吡咯烷-1-基甲基)烟酸乙酯将3g在步骤A中获得单溴化合物放置于100ml的乙腈中。加入0，50ml的吡咯烷和0.92ml的TEA。在TA搅拌2小时。蒸发掉溶剂，用100ml的DCM重新溶解并用NaHC03饱和溶液洗涤。在Na2S04上干燥有机相，过滤并干燥。获得2.4g希望的产物，根据CCM(薄层色语法)分析，其与在步骤C中获得的产物相同。E)6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-吡咯烷-l-基曱基)他啶-3-基)曱酉孚。将2.38g在步骤C中获得的化合物放置于20ml的乙醚(6ther)中，然后在0。C用小药刀(petitesspatul&s)加入0.27g的LiAlH4。搅拌2小时。该介质在()QC进行处理，用100ml乙醚进行稀释，然后加入0.28ml蒸馏水、然后0.28ml的NaOH4N和0.84ml蒸馏水直到产生沉淀。在TA下搅拌混合物1小时，过滤形成的固体，用50ml的DCM、然后50ml的MeOH进行洗涤。通过蒸发除去溶剂，然后将残留物用100ml的DCM再溶解，有才几相用100ml蒸馏水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并干燥，获得1.92g的希望产物。LC/MS(条件B):MH+=446.9;tr=11.29mn。F)2-(6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(p比咯烷-l-基甲基户比咯烷-3-基)曱基-lH-异吲哚-1，3-(2H)-二酮。将1.92g在前面步骤中获得的化合物，1.1g的三苯基膦和0.64g的酞酰亚胺放置于71.5ml的THF中。在-10。C，滴加0.76g的DEAD,然后在TA过夜。该反应介质用200ml乙醚稀释。有机相用100ml的pH=2緩冲液、100ml的NaCl的饱和溶液洗涤，用Na2S04干燥，过滤和干燥。获得5.85g的粗制的希望产物。该粗产物在二氧化硅上通过0-3%的DCM/MeOH洗涤1小时进行纯化。合并包含纯化的产物的级分并进行干燥，得到510mg希望化合物。LC/MS:MH+=575.9;tr=8.56mn。G)1-(6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(吡咯烷-l-基甲基)p比啶-3-基)曱胺。将0.51g在前面获得的化合物和0.09ml的单水合肼》文置于8.84ml的MeOH中并回流3小时。干燥该反应介质，并再加入100ml蒸馏水和100ml的DCM。有机相用100ml的NaHC03饱和溶液和100ml的NaCl饱和溶液洗涤，用Na2S04干燥，过滤并干燥，得到423mg希望化合物，其用于后面步骤中。LC/MS:MH+=445.9;tr=6.28mn。制备2A)6-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-曱基烟酸.将103g的6-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-曱基烟酸的乙基酯和67g的钾^喊放置于200ml乙醇中。在搅拌2小时后，蒸发至干然后用Et20洗涤，用水萃取。酸化水相并用Et20萃取产物，然后用Na2S04干燥，过滤并干燥溶液。获得90g希望的酸。LC/MS:MH+=436;tr=10.95mn.B)6-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-(曱基。比啶-3-基)曱醇。将171.5ml的在THF1N中的BH3溶液稀释在200ml的补充THF中，在0。C在其中加入30g在前面步骤中制备的并稀释在THF中的酸。在环境温度下在搅拌12小时后，在环境温度下滴加100ml的MeOH。;令^卩至0°C,力口入100ml的！U匕酸(6therchlorhydrique)然后再4觉4半3小时。蒸发至干，用NaHC03饱和溶液洗涤然后用DCM萃取。用Na2S04干燥，过滤并干燥滤液，得到29g希望化合物。LC/MS:MH+=422;tr=9.71mn。Q6-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-(曱基p比啶-3-基)曱基苯曱酸酯在环境温度下，将58g在前面步骤中获得的化合物，19.6g苯甲酰氯和38.1ml三乙基胺放置于200ml的DCM并搅拌4小时。用NaHC03饱和溶液洗涤，然后用DCM萃耳又。用Na2S04干燥，过滤并干燥滤液，获得55g希望化合物。LC/MS:MH+=526;tr=12.74mn。D)(6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-l-oxido他啶-3-基)甲基苯曱酸酯在环境温度下，将55g在前面步骤中获得的化合物和72g间氯过苯曱酸》文置于200ml的DCM中并搅拌12小时。该反应介质用NaHC03饱和溶液，然后用水进行洗涤。用DCM萃取水相并将合并的有机相用Na2S04进行干燥，然后过滤浓缩干燥获得55g希望化合物。LC/MS(条件C):MH+=542;tr=11.09mn。E)(6-(4-溴苯基)-2-(氯曱基)-5-(2，4-二氯苯基)p比啶-3-基)甲基苯曱酸酯将55g前面获得的产物稀释在100ml曱苯中并在80。C加热。然后在15分钟内加入35.8g稀释在30ml曱苯中的苯石黄酰氯并在80°C下搅拌72小时。将反应介质冷却到0°C,用5%的HC1、Na2C03饱和溶液然后用水洗涤溶液。用甲苯萃取，用Na2S04干燥，过滤并干燥滤液，获得36g希望化合物。LC緒MH+=560;tr=13.18mn。F)(6-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-((二乙基氨基)曱基)他啶-3-基)甲基苯曱酸酯将6g在前面步骤中获得的化合物、2.7g的二乙基胺和5.9g的K2C03放置于100ml乙腈中并在回流中搅拌3小时。蒸发至干，用水洗涤，然后用DCM萃取。用Na2S04干燥，过滤然后浓缩该溶液至干，获得2.7g希望的产物。制备3(6画(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-((4-甲基哌嗪-l-基)曱基)p比啶画3—基)曱基苯曱酸酯将6g在制备2，步骤E中获得的化合物和lg的N-曱基哌嗪放置于100ml含有1.49ml的TEA的DCM中，在40°C搅拌10小时。用水洗涤该反应介质并用DCM进行萃取。用Na2S04干燥，过滤然后将溶液浓缩至干，获得2.5g希望的化合物。LC/MS:MH+=624;tr=8.56mn。制备4A)(6-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-(lH-p比唑-l-基甲基)p比啶-3-基)曱基苯甲酸酯将1.45g吡唑放置于50ml含有0.85gNaH的THF中并在环境温度下搅拌2小时；加入6g在制备2，步骤E中获得的化合物，在70。C搅拌3小时。用水洗涤该反应介质并用AcOEt进行萃取。用Na2S04干燥，过滤然后将溶液浓缩至干，获得3g希望的化合物。LC/MS:MH+=592;tr=12.49mn。B)(6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(lH-吡唑-l-基甲基)吡啶-3-基)将3g在前面步骤中获得的化合物和1.4g钾碱放置于100ml乙醇中，在环境温度下搅拌1小时。蒸干，用水洗涤和用DCM萃取。用Na2S04干燥，过滤然后将溶液浓缩至干，获得3g希望的化合物。C)l-(6-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-(lH-吡唑-l-基曱基)p比啶-3-基)甲胺这种化合物根据在制备1的步骤F和G中描述的操作方法进行制备。LC/MS:MH+=487;tr=7.54mn。使用在制备2和3中获得的式(XIX)的化合物制备式(VII)的化合物，然后相应的(II)的化合物。这些化合物描述在下面表I和II中。化学结构和物理性质。、在这些表中，Me表示曱基。''<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>制备5通过根据描述在WO2006/042955中的方法进行操作，制备了N-{[6陽(4-溴笨基)-5-(2，4-二氯苯基)陽2隱(甲氧基曱基)吡啶-3-基]曱基}_4—(三氟曱基)苯曱酰胺。实施例1:化合物N°lN-{[6-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)。比啶-3-基]甲基}4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺。将在制备1的步骤G中获得的化合物在DCM中制成溶液并加入TEA,然后滴加0.14g的4-三氟曱氧基苯磺酰氯。在TA下，搅拌2小时。该反应介质用100ml的DCM稀释，有机相用100ml蒸馏水洗涤，然后用Na;zS04干燥，过滤并干燥，得到450mg的粗产物。该粗产物使用色谱用0-2%的DCM/MeOH洗脱1小时在二氧化珪上进行纯化。合并包含经纯化的产物的级分并干燥，获得300mg呈碱形式的希望的化合物。经纯化的产物根据标准方法被盐化为盐酸盐。得到214mg希望的二盐酉交盐(dichlorhydrate)。LCMS:MH+=633.9;tr=9.03mn。实施例2:化合物N。26A)N-([6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(曱氧基曱基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟曱基)苯甲酰胺。该化合物根据WO2006/042955进行制备。LC/MS:MH+=623;t产12.2mn。B)N-{[6-(4-溴苯基)匿5-(2,4-二氯苯基)-2-(羟曱基)吡啶-3-基]曱基}-4-(三氟甲基)苯曱酰胺。将2g前面步骤的化合物放置于100ml的DCM中，然后在-3(^C下将12.8ml的BBr3緩慢加入到在DCM中制成1N溶液。在环境温度下搅拌12小时。该介质在200ml水中洗涤然后再放置于100ml的DCM中。该有机相用Na2S04进行干燥，过滤并干燥。获得的粗产品被稀释在200ml的二哺烷/水(50/50;v/v)中。在其中加入1.77g的K2C03。在回流下搅拌5小时。蒸发至干。用水洗涤该反应介质并用DCM萃取。用Na2S04干燥，过滤并将滤液浓缩至干。该粗产物用色谱在二氧化石圭上通过用0-3%的DCM/MeOH洗脱1小时。干燥经纯化的产品得到1.5g希望的化合物。LC/MS:MH+=609;tr二11.44mn。C)N-{[6-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-(lH-四唑-1-基甲基)p比啶-3-基〗曱基}_4_(三氟曱氧基)苯甲酰胺。将0.7g在前面步骤中获得的化合物、3.73ml在乙腈中3%的四唑溶液、0.31g的三苯基膦放置于100ml的THF中。在0°C,加入0.22g稀释在20ml的THF的DEAD。在0DC下搅拌3小时然后在TA下搅拌2小时。将干燥、然后用水洗涤后的反应介质力文置于100ml的DCM中。有机相用Na2S04干燥，过滤并干燥。该粗产物用色谱在二氧化硅上通过0-1%的DCM/MeOH洗脱1小时进行纯化。干燥经纯化的产物得到0.15g希望的化合物。LC/MS:MH+=661;tr=19.1mn。某些实例的化学结构和物理性质。在这些表中，Me表示甲基。表m<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>条件B由M.Rinaldi-Carmona等人(FEBSLetters,1994，350,240画244)描述的条件下，式(I)的化合物具有特别好的对大麻素的受体CBl的体外亲合性(IC5o〈5.10-7M)。通过在腺苷酸-环化酶的抑制模型中获得的结果显示了式(I)的化合物的拮抗性质，该模型如描述在M.Bouaboula等人，J.Biol.Chem.,1995,270,13973-13980,M.Rinaldi-Carmona等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,278，871-878和M.Bouaboula等人，J.Biol.Chem.，1997，272,22330-22339。根据本发明的化合物与存在于大脑中的受体CBl的相互作用在小鼠体中使用[3H]-CP55940的间接体内连接试验(letestdebindingexvivo)在静脉注射或口服给药后进行测定，其如描述在M.Rinaldi-Carmona等人，FEBSLetters,1994，350,240-244和M.Rinaldi-Carmona等人，LifeSciences,1995,56,1941-1947，M.Rinaldi-Carmona等人，J.Pha腿col.Exp.Ther.，2004,310,905-91447和Rinaldi-CarmonaM.等人，JPET2004，310，905-914中。根据本发明的化合物与存在于周围组织(p6riph6rie)中的受体CB1的相互作用在小鼠体中使用在口服给药后CP55940对经肠胃通过(transitgastrointestinal)的抑制作用的回复试验进行测定，该试验如描述在M.Rinaldi-Carmona等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2004,310，1905-914中。式(I)的化合物的毒性与它们作为药物的用途是相容的。因此，根据它们另一方面，本发明的目的是用于人的或动物医学的药物，其包含式(I)的化合物，或还包含式(I)的化合物的溶剂化物或水合物。物，非限定性地包括狗、猫、二:、牛、羊-)的治疗或预防与大麻素(cannabinoides)的受体CB1有关的疾病。例如并非限制性地，式(I)的化合物用作治疗精神病的药物，尤其用于治疗4青神紊乱，包括焦虑症、抑郁症、情绪病症(troublesdel'humeur)，失眠，谵妄症(lestroublesddirants),强迫症，常规精神病(lespsychoseseng6n6ral),4青-申分裂症，注意力在夬陷病症(lestroublesdud6ficitdel'attention)和在活动过度的婴儿中的活动过强疾病(TDAH)以及用于制备与使用治疗精神病物质有关的障碍，尤其在物质滥用和/或物质依赖(包括酒精依赖和烟碱依赖)的情况下也是如此。根据本发明的式(I)的化合物可以用作治疗偏头疼、紧张，源自心身的疾病(desmaladiesd'originepsychosomatique),恐慌病发作(descrisesd'attaquesdepanique),癫痫病发作(del'6pilepsie),运动病症，尤其是运动障碍或帕金森病、震颤病和张力障碍。疗中，尤其用于在:i年性痴呆、阿尔:茨海默(Alzheim2):的药物fI及用于在注意障碍或惊醒病症的治疗中。而且，式(I)的化合物可以用作神经j呆护剂(neuroprotecteurs),在治疗局部缺血、脑卢贞创伤和急性或慢性神经变性疾病，包括舞蹈病、亨廷顿(Huntington)舞蹈病，Tourrette综合症。^^艮据本发明的式(I)的化合物可以用作治疗以下疼痛的药物神经病疼痛、夕卜周急性疼痛(lesdouleursaigugsp6riph6riques)，炎症源'("曼性疼痛(lesdouleurchroniquesd'origineinflammatoire)，#元癌治疗引起的疼痛。根据本发明的式(I)的化合物可以被用作在治疗以下疾病中的人或动物医学中的药物食欲病症(troublesdel'app6tit)、嗜好病症(troublesdel'app6tence)(对糖，碳水化合物，药物，酒精或所有吸引性物质)和/或饮食引起的疾病，尤其用于治疗肥胖症或食欲过盛以及用于治疗II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病和用于治疗血脂异常(dyslipid6mies)，新陈代谢综合症。以及根据本发明的式(I)的化合物用于治疗肥胖症和与肥胖症相关的危险，尤其是心血管危险。而且，根腹泻病症、溃疡、呕吐、膀胱和尿病症、内分泌源病症、心血管病症、高血压、出血性休克、感染性休克(duchocseptique),慢性肝硬化、肝脂肪化、脂肪肝(st6atoh印atite)、哮喘、雷诺(Raynaud)综合症、青光眼、生育病症(troublesdelafertility),^tL产(del'interruptiondegrossesse)，早产、发炎病症、免疫系统疾病，尤其是自身免疫疾病和神经炎疾病(neuroinflammatoires)戈口，风；显寸生关节炎、反应寸生关节炎(arthriter6actionnelle)，引起脱髓鞘、多发性硬化的疾病，传染性和病毒性疾病，^口月S炎、月亩血管病一犬(desaccidentsvasculairesc6r6braux)以及4乍为用于抗癌化疗的药物，用于治疗Guillain-Barr6综合症和用于治疗骨疾病和骨质疏+〉疾病的药物。根据本发明，式(I)的化合物尤其特别地用于治疗精神疾病，特别地是精神分裂症、在活动过度的嬰儿中的注意力障碍(troublesdel'attention)和活动过强疾病(TDAH);用于治疗食欲病症和肥胖症；用于治疗记忆和认知缺陷；用于治疗酒精依赖、烟石咸依赖，即用于戒酒和戒烟。更特別地，根据本发明的式(I)的化合物用于治疗和预防食欲病症、代i射病症、胃肠病症、发炎症状、免疫系统疾病、精神病症、酒夂青依赖和烟;咸依赖疾病。根据它的一个方面，本发明涉及使用式(I)的化合物、其溶剂化物和水合物用于治疗上面提到的病症的用途。根据它的另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包括本发明的化合物作为活性成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明的化合物，所述化合物的溶剂化物或水合物，以及至少一种药物可接受的赋形剂。所述赋形剂根据药物形式和希望的给药方式在本领域的技术人员已知的通常的赋形剂中进行选择。根据本发明的药物组合物，除了式(I)的化合物，可以包含一种(或多种)其他的用于治疗上面提到的病症和疾病的活性成分。因此，本发明还一个目的是药物组合物，其包含本发明的式(I)的化合物，其与一种(或多种)选自下面治疗种类中一种的活性成分结合-大麻素受体CB1的其它拮抗剂或别构效应调节剂；-大麻素受体CB2的调节剂；-血管收缩素II受体ATI的拮抗剂；-转换酶抑制剂；-4丐拮抗剂；-利尿剂；-卩-封端剂(b6ta-bloq羅t);-抗高血脂或高血胆固醇剂；-抗4唐尿病剂；-其它的抗肥胖症或治疗代i射疾病的药剂(aggissant);-烟碱激动剂，部分烟酸激动剂(agoniste);國抗抑郁剂，抗4青神病药(unantispychotique)，抗焦虑药；-抗癌药或抗扩散剂(agentantiprolif6ratif);-类吗啡拮抗剂；以及-i己忆？文善剂(unagentam61iorantlam6moire);-用于治疗酒精中毒或戒除的症状(sympt6mesdesevrage)的药剂；-用于治疗骨质疏松的药剂；-非甾类或甾类抗炎药；-抗感染药；-镇痛药；-抗哞喘药。抗糖尿病药，理解为属于以下种类的一种磺脲类(lessulfonylur6es),双胍类，a-葡糖普酶抑制剂类、，塞唑烷二酮类、lesm6tiglinides以及胰岛素和胰岛素类似物。其他的抗肥胖症药剂或治疗代谢病症的药剂，可以理解为如PPAR(过氧物酶体活性受体拮抗剂)拮抗剂的化合物、多巴胺拮抗剂、瘦素的受体激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂，(3-3激动剂，CCK-A激动剂，NPY抑制剂、MQ的受体激动剂，MCH(黑色素浓缩素)受体拮抗剂、食欲素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、1lpHSD(ll-(3-羟基甾类脱氢酶)的抑制剂、DPP-IV(二肽基肽酶IV)的抑制剂，拮抗剂(或组胺H3反向激动剂，CNTF(睫状神经营养因子)衍生物，GHS(生长激素促分泌素)受体的激动剂，ghr61ine的调节剂、甘油二酯酰基转移酶抑制剂(DGAT)、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、曱状腺激素激动剂、糖皮质激素受体拮抗剂、硬脂酰-CoA-去饱和酶(SCD)抑制剂，磷转运蛋白、葡萄糖、脂肪酸、二羧酸酯的调节剂，5HT2拮抗剂，5HT6拮抗剂，蛙皮素激动剂。用于治疗骨质疏松的药剂，理解为例如二膦酸酯。根据本发明，还可以结合其他具有抗高血脂、抗高血胆固醇、抗糖尿病或抗肥胖症性质的化合物。更特别地，可以结合属于以下种类之一的化合物PTP1B(酪氨酸蛋白磷酸酶-IB(ProteinTyrosinePhosphase-IB))抑制剂、VPAC2受体激动剂、GLK调节剂、维加酸(retinoides)调节剂、4唐原石粦酸化酶(glycogenphosporylase)(HGLPa)抑制剂、高血糖素拮抗剂、葡萄糖-6磷酸酯抑制剂，丙酮酸脱氩酶激酶(PKD)激活剂，RXR、FXR、LXR的调节剂，SGLT(钠依赖性单糖转运体)抑制剂、CETP(胆固醇酯转运蛋白)抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、甘油三酸酯合成抑制剂、LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂、IBAT抑制剂、FBP酶(果糖-l,6-二磷酸酯酶)抑制剂、CART(可卡因-苯丙胺调节转录肽)调节剂、MC4(黑素皮质激素4)调节剂，食欲素受体拮抗剂、GLP-l(胰高血糖素样肽(GlucafonLikePeptide-l))受体调节剂。根据本发明另一方面，式(I)的化合物、其药物可接受盐的一种或它们的溶剂化物和其他结合的活性成分可以同时、分开或在时间上分期给药。"同时使用"理解为给药本发明的组合物的化合物，它们被包含在唯一和相同药物形式中。"分开使用"理解为本发明的组合物的两种化合物的同时给药，每种被包含在不同的药物形式中。"时间上分期使用"理解为相继给药本发明组合物的第一化合物(被包含在一种药物形式中)，然后本发明组合物的第二化合物(被包含在不同的药物形式中)。在这种情况下，在给药本发明的组合物的第一化合物和给药本发明的组合物第二化合物之间的时间间隔一般不超过24小时。在本发明的用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表(topique)、局部、气管内、鼻内、经皮、直肠给药的药物组合物中，上面式(I)的活性成分或它们的任选溶剂化物或水合物可以以单位给药形式(sousformeunitaired'administration)、以传统的药物U武形剂的混合物对动物或人进4亍纟会药以预防或治疗上述病症或疾病。合适的单位给药形式包括通过口服途径形式(如片剂、软或硬胶嚢、粉剂、丸剂和口服溶液或悬浮液)，舌下、口腔、气管内、眼内、鼻内(通过吸入)的给药形式，体表、经皮、皮下、肌内或静脉内的给药形式，直肠给药形式和植入给药形式。对于体表施用，可以使用霜剂、凝胶剂、膏剂或洗剂形式的本发明组合物。举例而言，本发明的化合物的片剂形式的单位给药形式可以包括以下纟且分本发明的化合物50.0mg甘露醇223.75mg交耳关羟甲纤维素钠6.0mg玉米淀4分15.0mg羟丙基-曱基纤维素2.25mg石更脂酸4美3.0mg通过口服途径，每天给药的活性成分的剂量可以为0.01-100mg/kg,以一次或多次服用，优选地为0.02-50mg/kg。在此可以有特殊情况，其中更高或更少的剂量也是适合的；这些剂量不超出本发明的范围。根据一般实践，适合于每个患者的剂量由医生根据用药方式、所述患者的体重和反应进行确定。根据本发明的其他方面，其还涉及治疗上述病理的方法，其包括向患者给药有效剂量的本发明的化合物或水合物或溶剂化物。权利要求1.符合下式的化合物其中-Z表示N(R3)XR4，N(R3)COOR5或OCON(R3)R5；-X表示基团-CO-，-SO2-，-CON(R6)-或-CSN(R6)-；-R1和R2各自独立表示氢原子或(C1-C7)烷基或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起组成饱和或不饱和的3-8个链节的杂环基团，其可以包括一个或多个选自氧、硫、或氮原子的其他杂原子，所述基团是未被取代的或被一个或多个(C1-C4)烷基基团取代；-R3表示氢原子或(C1-C4)烷基；-R4表示.未被取代的或被CF3取代的(C3-C10)烷基；.非芳族(C3-C12)碳环基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，氰基；.含氧、硫或氮的3-8个原子的杂环基团，其是饱和或不饱和的，未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷硫基、氰基、硝基或氧基；.吲哚基，其是未被取代的或被卤原子或被(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷硫基、氰基、硝基取代；.四氢萘基；萘基；.苯并苯硫基或苯并呋喃基；.苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)链烷酰基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8基团；.苯并二氧基；.苯氧基亚甲基，1-苯氧基亚乙基，所述苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)链烷酰基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8基团；所述亚甲基或亚乙基是未被取代的或被(C1-C4)烷基或被(C3-C7)环烷基取代一次或多次；.苯基环丙基，该苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)链烷酰基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8基团；.(C1-C2)亚烷基，其被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代(i)未被取代的或被(C1-C4)烷基取代一次或多次的非芳族C3-C12碳环基；(ii)未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯基卤原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)链烷酰基、氰基、硝基、苯基、S(O)nAlk，OS(O)nAlk或NR7R8基团；(iii)含氧、含硫或含氮的3-8个原子的杂环基团，其是饱和或不饱和的，未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代的卤原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷硫基、氰基、硝基；.而且，当X表示基团-CON(R6)-或-CSN(R6)-，R4可以表示(C1-C6)链烷酰基或苯甲酰基或苯甲基羰基，所述基团的苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代卤原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)链烷酰基、苯基、S(O)nAlk，OS(O)nAlk或NR7R8基团；-R5表示未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次的苯基卤原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、三氟甲硫基、S(O)nAlk，OS(O)nAlk或NR7R8基团；-R6表示氢原子或(C1-C4)烷基；-或R4和R6与跟它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的杂环基团，其不包含或包含选自氧、硫或氮原子的第二杂原子，其是未被取代的或被选自以下基团取代一次或多次(C1-C4)烷基；(C1-C4)链烷酰基；NR7R8或CONR7R8基团；苯基，其是未被取代的或被选自以下的基团取代一次或多次卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基、(C1-C4)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8基团；-R7和R8各自相互独立表示氢原子、(C1-C4)烷基，或者R7和R8与跟它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的饱和杂环基团，其可以包含选自氮、氧、或硫原子的其他杂原子；-Ar1和Ar2各自相互独立表示苯基，其是未被取代的或被以下取代卤原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基、硝基或S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8基团；-n表示0，1或2；-Alk表示(C1-C7)烷基；其呈碱或加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。2.权利要求1的下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中-X表示-CO-，-S02-或-CON(R6)-;-R4和R2为如对(I)所定义；-R3表示氬原子或(d-C4)烷基；-R4表示.(Qrdo)烷基；.非芳族(C3-CJ碳环基团，其是未被取代的或被(d-C4)烷基取代一次或多次；.含氮、氧、或硫的饱和或不饱和的4-8个原子的杂环基团，其是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卣原子、(C广C0烷基、羟基、三氟曱基、(C广C4)烷氧基、三氟甲氧基、(C，-C4)烷好^基、氰基、硝基；.吲哚基，其是未被取代的或在氮原子上被卤原子、(CrQ)烷基、(C-C4)烷氧基取代；.苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤原子、(C广C4)垸基、三氟曱基、三氟曱氧基、(C广C4)烷氧基、(C广C4)烷硫基、三氟甲硫基、氰基、(C广C4)链烷酰基、苯基或者S(0)nAlk或OS(0)nAlk基团；.苯甲基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤原子、(C广Q)烷基、三氟曱基、三氟甲氧基、三氟曱硫基、(C广C4)烷氧基、氰基、苯基，或者S(0)nAlk或OS(O)nAlk基团；-R6表示氢原子或(C,-C4)烷基；-或114和R6与跟它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的杂环基团，其包含或不包含选自氧、硫或氮原子的第二杂原子，其是未被取代的或被选自以下的取代一次或多次(C广C4)烷基；(C广C4)链烷酰基；NR7Rs或CONR7R8基团；苯基，其是未被取代的或被选自以下的基团取代一次或多次卣原子、(C广C4)烷基、(C广C4)烷氧基或三氟曱基；-117和Rs各自相互独立表示氢原子、(d-C4)烷基，或者117和R8与跟它们连接的氮原子一起构成杂环基团，其选自哌啶基、吡咯烷基、哌溱基、N-甲基哌溱基、吖庚因基或吗啉基；-Ar,和Ar2各自相互独立表示苯基，其是未被取代的或被以下取代卤原子、(C广C6)烷基、(C广C6)烷氧基、三氟曱基、三氟甲硫基、三氟曱氧基或者S(O)nAlk或OS(O)nAlk基团；-n表示O，1或2;画Alk表示(C画C4)烷基；其呈碱或加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。3.权利要求1的下式的化合物I(IA)其中和R2各自相互独立表示氢原子或(d-C7)烷基，或者R！和R2与跟它们连接的氮原子一起构成选自以下的基团az6ridinyle、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、哌。秦基、N-曱基哌。秦基、吗啉基、口米口坐基、p比。坐基、四口坐基、三哇基；-R3表示氢原子或曱基；-114表示.(Cs-d。)烷基；.(Q-C7)环烷基，其是未被取代的或被曱基取代一次或多次；.含氧、硫、氮的4-8个原子的饱和杂环基团，其是未被取代的或被甲基取代一次或多次；.苯基，其被独立选自以下的基团取代一次或多次卤原子、三氟曱基、三氟曱氧基、三氟曱硫基、(C广C4)烷氧基、(d-CO烷硫基、S02Alk或OS02Alk;-An和Ar2各自相互独立表示苯基，其被一个或两个独立选自以下的取代基取代卣原子、甲氧基、甲硫基、三氟甲硫基、三氟曱氧基、S02Alk、OS02Alk;其呈i咸或加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。4.权利要求1的下式的化合物Ar2(IC)其中画R,和R2各自相互独立表示(C广C7)烷基，或者R!和R2与跟它们连接的氮原子一起构成选自以下的基团az6ridinyle、吖丁咬基、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、哌嗪基、N-曱基哌嗪基、吗啉基、咪唑基、p比哇基、四唑基、三唑基；-R3表示氢原子或曱基；-114表示.(Cs-do)烷基；.(Cs-C7)环烷基，其是未被取代的或被曱基取代一次或多次；.含氧、硫、氮的4-8个原子的饱和杂环基团，其是未被取代的或被甲基取代一次或多次；.苯基，其被独立选自以下的基团取代一次或多次卣原子、三氟曱基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C广CO烷氧基、(C广Q)烷硫基、S02Alk或OS02Alk;-R6表示氢原子或曱基；-Ar!和Ar2各自相互独立表示苯基，其纟皮一个或两个独立选自以下的取代基取代面原子和曱氧基、曱硫基、三氟曱硫基、三氟曱氧基、S02Alk、OS02Alk;其呈碱或加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。5.权利要求3的式(IA)的化合物，其中画Z表示NHCOR4;-R,和R2各自相互独立表示(CrC7)烷基，或者R!和R2与跟它们连接的氮原子一起构成选自以下的基团az6ridinyle、吖丁啶基，吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、哌嗪基，N-曱基哌嗪基、吗啉基、咪唑基、口比哇基、四唑基、三唑基；-R4表示2-丙基戊基，l-丙基丁基，5-曱基壬基，4-甲基庚基，4-曱基-2,6-二甲基庚基，环戊基，四曱基环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，U,4，4-四曱基环戊基，2，2,5,5-四曱基吹喃基，2，2,5,5-四甲基吡咯烷基，苯基，其是未被代的或被卣原子、三氟甲基、三氟曱氧基、三氟曱硫基或被S02Alk或OS02Alk取代；画和/或Ar!和Ar2各自相互独立表示苯基，其被独立地选自以下的取代基取代氯、溴原子或曱氧基、曱硫基；其呈碱或加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。6.权利要求4的式(IC)的化合物，其中-Z表示基团-NHCONHR4;-R,和R2彼此独立地表示(C广C7)烷基或者和R2与跟它们连接的氮原子一起构成选自以下的基团az6ridinyle,吖丁啶基，吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、哌。秦基，N-曱基哌嗪基、吗啉基、咪唑基、吡唑基、四唑基、三唑基；-R4表示环己基、未被取代的或被以下基团取代的苯基卣原子、曱氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟曱硫基；画An和A。各自相互独立表示苯基，其是未一皮耳又代的或一皮独立选自以下的取代基取代一次或多次氯原子、溴原子、曱氧基或曱硫基；其呈碱或加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。7.式(I)的化合物的制备方法，在该式中Z表示基团N(R》XR4或N(R3)COOR5，特4正在于处理下式的化合物其中，取代基R广R3和Ar,,Ar2为如对(I)所定义-当希望制备式(IA)的化合物时，在该式中X表示基团-CO-,使用式R4C02H(III)的酸，在该式中R4为如对(I)所定义，或者4吏用所述酸的活性衍生物；或者-当希望制备式(IB)的化合物时，在该式中X表示-S02-基团，使用式R4S02Hal(IV)的磺酰基卣化物，在该式中R4是如在(I)所定义，Hal表示卣原子，优选地是氯；或者-为了制式(IC)的化合物，在该式中X表示基团-CONH-,使用式R4-NOO(VII)的异氰酸酯，在该式中R4为如对(I)所定义；或者-为了制备式(ID)的化合物，在该式中X表示基团-CSNH-，使用式R4-N二OS(VIIbis)的异硫氰酸酯，其中R4为如上面对(I)所定义；或者-当希望制备式(IE)的化合物时，在该式中Z表示基团N(R3)COOR5,使用式HalCOORs的芳氧基羰基卣化物，其中Rs如在式(I)所定义。8.式(IF)的化合物的制备方法，在该式中Z表示基团OCONHR5，该方法特征在于使用式R5-N=C=0的异氰酸酯处理下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(VII)9.式(I)的化合物的制备方法，在该式中Z表示基团N(R3)XR该方法的特征在于a)处理下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(XX)其中取代基An，A。和R3为如对(I)所定义-使用式R4C02H(III)的酸，在该式中R4为如对(I)所定义，或使用所述酸的活性衍生物；或者-使用式R4S02Hal(IV)的磺酰卣，在该式中R4为如对(I)所定义，和Hal表示卣原子，优选地是氯；或者-使用式R4-N=C=0(VII>々异氰酸酯，在该式中R4为如对(I)所定义；或者-使用式R4-N=OS(VIIbis)的异硫氰酸酯，在该式中R4为如上面对(I)所定义；b)使用脱烷剂如BBr3或氢溴酸处理如此获得的下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(XXI)c)使用式HNR，R2的胺处理如此获得的下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(XXII)10.下式的化合物:其中，R,、R2、Ar!和Ar2如在权利要求1中对(I)的定义。11.下式的化合物其中，RrR3、Ar!和Ar2如在权利要求1中对(I)的定义。12.药物，特征在于它包含权利要求1-6的任一项的式(I)的化合物，或这种化合物与药物可接受酸的加成盐，或式(I)的化合物的水合物或溶剂化物。13.药物组合物，特征在于它包含权利要求l-6任一项的式(I)的化合物，或这种化合物的药物可接受盐，水合物或溶剂化物，以及至少一种药物可4妾受的U武形剂。14.权利要求l-6任一项的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用来治疗和预防食名爻病症、代谢病症、胃肠病症、发炎症状、免疫系统疾病、4青一申病症、酒4青依赖和烟石咸依赖疾病。全文摘要本发明涉及式1的化合物，其中，Z表示N(R₃)XR₄，N(R₃)COOR或OCON(R₃)R₅；X表示基团-CO-，-SO₂-，-CON(R₆)-或CSN(R₆)-；-R₁和R₂各自独立表示氢原子或(C₁-C₇)烷基或与跟它们连接的氮原子一起形成饱和或不饱和杂环基团；R₃和Rg表示氢原子或(C₁-C₄)烷基；-R₄表示(C₃-C₁₀)烷基/碳环基；杂环基；吲哚基；四氢萘基，萘基；苯并噻吩基或苯并脲基；苯基；苯并二氧基；苯氧亚甲基，苯氧亚乙基；苯基环丙基；R₅表示苯基；Ar₁和Ar₂各自独立表示取代或非取代苯基；n表示0，1或2；AIk表示(C₁-C₇)烷基；呈碱或酸加成盐状态，以及呈水合物或溶剂化物状态。文档编号C07D213/40GK101421240SQ200780013170公开日2009年4月29日申请日期2007年4月12日优先权日2006年4月14日发明者C·康吉,F·巴思,L·巴雷,M·里纳尔迪-卡莫纳,P·波因托申请人:赛诺菲-安万特