制备己内酰胺cgrp拮抗剂中间体的方法

专利名称：：制备己内酰胺cgrp拮抗剂中间体的方法制备己内酰胺CGRP拮抗剂中间体的方法
背景技术：
：2004年4月9日提交的国际专利申请PCT/US2004/010851(2004年10月28日作为WO2004/092166公布)和2004年4月9日提交的PCT/US2004/011280(2004年10月29日作为WO2004/092168乂>布)和U.S申请系列号10/838,835(2005年10月11日作为U.S.专利6，953，790或病症可用降钾素基因相关肽(CGRP)受体功能的抑制剂、调节剂或促进剂治疗。这样的疾病或病症包括在参考申请中提及的那些，并且特别包括偏头痛和丛集性头痛。A4(3尺,6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4,5-1>]吡啶-1-基)哌啶-1-曱酰胺，1:是有效的CGRP抑制剂。化合物1的实验室制备描述在国际专利申请PCT/US2004/010851和PCT/US2004/011280以及U.S专利申请系列号10/838,835中。上迷申请中也描述了化合物1的合成中采用的一些中间体的实验室制备。这样的中间体包括中间体(3A，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮,2:，所述疾病以及中间体2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氢-l/Z-咪唑并[4,5-b]吡啶，3:及其盐，包括2-氧代-l-(4-哌啶基)-2，3-二氢-l/Z-咪唑并[4,5-b]吡啶二盐酸盐合成化合物1,包括合成中间体2和3的现有技术教导从生产角度来看相对效率低和成本高和/或可以导致形成亚最佳盐和/或溶剂化物形式以进一步合成和/或开发。对于中间体2，已经发现，现有技术的合成教导需要过度步骤，包括大量分离步骤，使得整个合成过程緩慢并且成本高。因此需要化合物1的改进的合成途径，其中化合物2的合成途径是有效且经济的。制备中间体3的现有技术教导同样成本高且效率低。这样的已知途径由2，3-二氨基吡。定("DAP")的还原烷基化开始，之后是CDI-介导的环脲形成，最后是酸性Boc-基团脱保护/成盐。该"DAP"途径的特征在于高成本原料和试剂以及低产率第一步骤，导致禁止性总成本。因此，仍然需要化合物1的改进的合成途径，其中中间体3的合成途径是有效且经济的。最后，采用氯曱酸4-硝基苯基酯作为羰基源的制备化合物1的现有技术教导的产率低于最佳产率。这样的现有技术进一步需要在转化成优选的盐形式之前将中性形式的化合物1分离出来。此外，化合物1的现有技术实验室制得的形式，包括游离碱形式和盐形式在稳定性和生物利用度方面的性质比理想性质差。因此，仍然需要适于大规模生产配制、p&存和分配的化合物1及其可药用盐的改进的合成途径。发明概述本发明涉及制备A4(3A,65V6-(2，3-二氟苯基)-2-氣代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-甲酰胺1的有效合成，包括用作为羰基源的l,l，-羰基二咪唑将中间体(3/，6Q-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2，特别是其盐酸盐形式与2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1//-咪唑并[4,5-b]吡啶3,特别是其二盐酸盐形式偶联。本发明还提供了制备7^[(3/,65>6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氪-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-甲酰胺1的钾盐形式，包括钾盐乙醇合物(ethanolate)形式的有效制备。此外，本发明提供了制备中间体(3尺,65>3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-S同2,特别是盐酸盐形式；和2-氧代小(4-哌啶基)-2,3-二氢-l/Z-咪唑并[4，5-b]吡啶3，特别是二盐酸盐形式的有效合成。本发明还提供了AM(3i，65)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-曱酰胺1的钟盐，包括钾盐乙醇合物(potassiumethanolate)和钟盐水合物的优良性质。发明详述本发明提供了制备A4(3A,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-"基)哌啶-l-曱酰胺1及其钾盐乙醇合物(ethanoate)的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>A4(3A，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷—3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-甲酰胺1及其钾盐乙醇合物的合成描绘于反应方案1中反应方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>反应方案A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>反应方案IB反应方案iA描绘了使用i,r-羰基二咪唑作为羰基源，由中间体2和3合成中性形式的化合物1的有效方法；反应方案1B描绘了由中性形式的化合物1开始合成化合物1的钾盐形式的有效方法；反应方案1C描绘了使用l，l'-羰基二咪唑作为羰基源，直接由中间体2和3合成化合物1的钾盐形式，而不用分离化合物1的中性形式的有效方法。因此，本发明的一个实施方案提供了制备A4(3尺,65)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氢-1^咪唑并[4，5-15]吡啶-1-基)哌啶-卜曱酰胺1的方法，所述方法包括将(3/，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐与2-氧代-l-(4-哌啶基)-2，3-二氢-l/Z-咪唑并[4,5-b]吡啶二盐酸盐在l，l，-羰基二咪唑存在下反应。本发明的另一个实施方案提供了制备A4(3/，65)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-lH-咪唑并[4，5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-甲酰胺1的钾盐乙醇合物形式的方法，所述方法包括以下步骤(1)将(3A,65)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐与2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-l/Z-咪唑并[4,5-b]吡啶二盐酸盐在l,l，-羰基二咪唑存在下反应；(2)分离出A4(3尺,6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-曱酰胺1;和(3)将所述A4(^,6S)-6-(2，:3-二氟苯基)-:2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-甲酰胺1与A又丁醇钾和乙醇反应。本发明的另一个实施方案提供了制备AA-[(3A，65)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-甲酰胺1的钾盐乙醇合物形式，而无需分离化合物1的中性形式的方法，所述方法包括以下步骤(1)将(3A,65)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐与2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氢-l/Z-咪唑并[4,5-b]吡啶二盐酸盐在l,l，-羰基二咪唑存在下反应；和(2)将A4(3凡6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-甲酰胺1与^又丁醇钾和乙醇反应。如本文的反应方案和实施例中所述，AK(3/，65)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-114-咪唑并[4，5-1)]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺的钾盐乙醇合物形式是在无水条件下获得的。当所述反应在水存在下进行时，根据水含量，反应生成纯的乙醇合物、纯的水合物或混合的乙醇合物/水合物。由于空气中存在水，分离出的钾盐乙醇合物或混合的乙醇合物/水合物随着时间的流逝会转化成水合物。本发明的另一个方面提供了制备中间体(3/,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2:及其盐，特别是其盐酸盐的方法:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(3尺,65)-3-氨基-6-(2，3-二氟笨基)-1-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2及其盐酸盐的合成描绘于反应方案2中反应方案2反式反应方案2描绘了由价廉且易于获得的二氟苯直接形成氯苯乙酮；使用钯催化的Z-烯丙型醇的选择性形成；使用结晶驱使的不对称转化来设定胺立体中心；之后是顺式-选择性氢化和差向异构化以设定千型立体中心和反式几何学。因此，本发明的一个实施方案提供了制备中间体(3/,6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2的方法，所述方法包括以下步骤(1)将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-卜(2,2,2-三氟乙基)-2，3,4，7-四氢-1//-氮杂革-3-铵盐在顺式-选择性催化剂存在下氬化，以形成(3S,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐；(2)将(3&65>6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐与R3N，其中每个R独立地为d-4烷基，和羟基硝基苯曱醛反应，以形成(3/,65>3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2。本发明的另一个实施方案提供了制备中间体(3尺,65)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤(1)将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,7-四氢-1//-氮杂萆-3-铵盐在顺式-选择性催化剂存在下氩化，以形成(3&65)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐；(2)将(3&65>6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐与R3N，其中每个R独立地为CM烷基，和幾基硝基苯曱醛反应，以形成(3A,65)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮；和(3)将(3^，65>3-氨基-6-(2,3-二氟笨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮与HC1反应。本发明的另一个实施方案提供了制备中间体(3凡65>3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2的方法，所述方法包括以下步骤(1)将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-2,3，4,7-四氩-1//-氮杂萆-3-铵二-曱苯甲酰基酒石酸盐在顺式选择性钯催化剂存在下氢化，以形成(3&6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二-曱笨甲酰基酒石酸盐；(2)将(3&65>6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐与Et3N和2-羟基-5-硝基苯甲醛反应，以形成(3/,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2。本发明的另一个实施方案提供了制备(3/,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-S同盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤(1)将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基)-2，3,4，7-四氢-1//-氮杂萆-3-铵二-甲苯曱酰基酒石酸盐在顺式选择性钯催化剂存在下氮化，以形成(3&6^-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐；(2)将(3&65>6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二-甲笨曱酰基酒石酸盐与Et3N和2-羟基-5-硝基苯甲醛反应，以形成(3/，6Q-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮；和(3)将(3A,6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮与HC1反应。本发明的另一个实施方案提供了制备中间体(3尺，65>3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-S同2的方法，所迷方法包括以下步骤(1)将3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1,3，4，7-四氢-2//-氮杂萆-2-酮与2-羟基-5-硝基苯曱醛和手性酸反应，以形成(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢-1//-氮杂萆-3-铵盐；(2)将(3S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2，2-三氟乙基)-2，3，4,7-四氢氮杂萆-3-铵盐在顺式选择性催化剂存在下氢化，以形成(3S,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐；(3)将(3S,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐与R3N,其中每个R独立地为Cw烷基，和羟基硝基苯曱酪反应，以形成(3/,6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮。本发明的另一个实施方案提供了制备中间体(3/,65)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤(1)将3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2,2-三氟乙基)-1，3，4，7-四氢-2//-氮杂革-2-酮与2-羟基-5-硝基苯甲醛和手性酸反应，以形成(3S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4，7-四氢-l〃-氮杂萆-3-铵盐；(2)将(3S)-6-(2,3-二氟笨基)-2-氣代-l-(2,2,2-三氟乙基)-2,3，4,7-四氢-1//-氮杂萆-3-铵盐在顺式选择性催化剂存在下氢化，以形成(3S,65)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐；(3)将(3&6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐与R3N,其中每个R独立地为d-4烷基，和羟基硝基苯甲醛反应，以形成(3/,6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-6同；和(4)将(3/,6^S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮与HC1反应。本发明的另一个实施方案提供了制备中间体(3尺,65)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2的方法，所述方法包括以下步骤(1)将3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-1-(2,2，2-三氟乙基)-1，3,4，7-四氢-2//-氮杂萆-2-酮与2-羟基-5-硝基苯甲醛和二-甲苯甲酰基-L-酒石酸反应，以形成(3S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2，2-三氟乙基)-2,3,4,7-四氬-1//-氮杂萆-3-铵盐；(2)将(3S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4，7-四氢-1//-氮杂萆-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐在顺式选择性钯催化剂存在下氢化，以形成(3&6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐；(3)将(3&65)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐与Et3N和2-羟基-5-硝基苯甲醛反应，以形成(3/，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2。本发明的另一个实施方案提供了制备(3尺,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤(l)将3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-1-(2,2，2-三氟乙基)-1,3，4,7-四氢-2//陽氮杂革-2-酮与2-羟基-5-硝基苯曱醛和二-曱苯甲酰基-L-酒石酸反应，以形成(3S)-6-(2，3-二氟笨基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-2，3,4,7-四氢-1//-氮杂革-3-铵盐；(2)将(3S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-H2,2,2-三氟乙基)-2，3,4,7-四氢-1//-氮杂革-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐，在顺式选择性钯催化剂存在下氢化，以形成(3&65)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2，2-三氟乙基)氫杂环庚烷-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐；(3)将(3S,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐与EtsN和2-羟基-5-硝基苯甲醛反应，以形成(3/,65)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮；和(4)将(3/,6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮与HC1反应。本领域技术人员应当理解，可以采用除了L-二-甲苯甲酰基酒石酸之外的手性酸类似地，应当理解，羟基硝基苯甲醛的目的是作为差向异构化剂，因此，可以使用能够将氮杂萆酮环上的适当取代基差向异构化的另外的化合物。本领域技术人员还应当理解，可以形成盐酸盐之外的盐。因此，在其中最后的步骤描述使用HC1以形成盐酸盐的上述几个实施方案中，其他酸例如HBr、H2S04和HN03等也可以形成有用的盐。本发明的另一个方面提供了制备中间体2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氩-l/Z-咪唑并[4,5-b]吡啶二盐酸盐3的方法，及其盐，包括二盐酸盐。2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氢-l/Z-咪唑并[4,5-b]吡啶3和2-氧代-l-(4-哌啶基)-2，3-二氢-l/7-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐的合成描迷于反应方案3中反应方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在反应方案3中，将3-氨基-2-氯吡啶("ACP")在第一个步骤中还原烷基化。将3-氨基-2-氯吡啶与4-氧代-l-哌啶甲酸乙酯在IPAC、三氟乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠("STAB")存在下反应，以形成胺4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-l-甲酸乙酯。在第二个步骤中，在该胺与氯磺酰基异氰酸酯(CSI)的，通常在H20和THF存在下的反应中形成脲。在第三个步骤中，该脲在钯催化剂存在下环合。通常，将脲在NaHC03、/-PrOH、Pd(OAc)2和二-(二苯基膦基)丁烷(dppb)存在下反应，以获得环脲。在进一步的氨基甲酸乙酯脱保护步骤中，将该环脲在NaOH和EtOH存在下反应，以获得吡啶杂环二盐酸盐3。如上面以及下面的实施例中所述，ACP途径包括四个合成步骤，并且特征在于还原烷基化、使用氯磺酰基异氰酸酯的伯脲形成、Pd-催化的伯脲的环合以及氨基曱酸乙酯的水解。用于ACP的起始原料/试剂的成本显著低于DAP途径所需的起始原料/试剂，并且所有步骤都是高产率。因此，本发明的一个方面提供了制备中间体2-氧代-l-(4-哌啶基)-2，3-二氬-l/7-咪唑并[4,5-b]吡啶二盐酸盐3的方法，所述方法包括以下步骤(1)将3-氨基-2-氯吡啶与4-氧代-l-哌啶甲酸C卜4烷基酯在三氟乙酸和三乙酰氧基硼氩化钠存在下反应，以形成4[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-l-甲酸d.4烷基酯；(2)将4[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-甲酸CM烷基酯与氯磺酰基异氰酸酯反应，以形成4[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-曱酸C，-4烷基酯；(3)将4[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-甲酸Cw烷基酯在NaHC03、Pd(OAc)2和二-(二苯基膦基)丁烷存在下反应，以形成4-(2-氧代-2，3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-甲酸d-4烷基酯；(4)将4-(2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并[4，5-b]吡咬-l-基)哌啶-l-甲酸d-4烷基酯与HC1反应，以形成2-氧代-1-(4-哌啶基)-2,3-二氢-1//-咪唑并[4,5-b]p比p定二盐酸盐。本发明的另一个实施方案提供了制备中间体2-氧代-1-(4-哌啶基)-2,3-二氢-l/Z-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐3的方法，所迷方法包括以下步骤(1)将3-氨基-2-氯吡啶与4-氧代-l-哌啶甲酸乙酯在三氟乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应，以形成4[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-曱酸乙酯；(2)将4[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-甲酸乙酯与氯磧酰基异氰酸酯反应，以形成4[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-甲酸乙酯；(3)将4[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-甲酸乙酯在NaHC03、Pd(OAc)2和二-(二苯基膦基)丁烷存在下反应，，以形成4-(2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-曱酸乙酯；(4)将4-(2-氧代-2，3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-甲酸乙酯与HC1反应，以形成2-氧代-l-(4-哌啶基)-2，3-二氢-l/Z-咪唑并[4，5-b]吡咬二盐酸盐。本发明不限于本申请中描述的具体实施方案，并且实际上包括上面没有特别描述的另外的特征，包括但不限于使用特定溶剂和反应条件，使用特定的试剂形式(包括中间体2和3的中性形式，以及除了盐酸盐形式以外的盐形式)，以及使用或不使用特定的分离或离析枝术，以及其他特征。本文使用了几个缩写词、首字母缩写词以及其他速记符号。虽然这些术语是本领域技术人员已知的，但是下面给出总结这些术语的表<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例1丛[(3^,65>6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基〗-4-(2-氧代-2,3-二氢-1&咪唑并[4，5-1)]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺向装配有高架搅拌器、热电偶和氮气入口的12L四颈烧瓶中加入己内酰胺盐酸盐2-MTBE溶剂化物(412g作为盐酸盐校正的；MTBE溶剂通常占78-79wt。/o盐酸盐)。然后在室温加入THF(4.1L;10mL/g),之后加入三乙胺(194ml;1.2eq)。将该浆液在室温老化。向另一个装配有高架搅拌器、热电偶和氮气入口的22L四颈烧瓶中加入CDI(233g;1.25叫)和THF(2.3L;10ml/g,相对于CDI)。让该溶液在室温老化。在室温经由1-1.5小时将该己内酰胺浆液加到CDI溶液中，然后在室温老化1小时，然后分析反应中向己内酰胺酰基咪唑中间体的转化率(>98.5LCAP转化率)。之后加入哌啶杂环3(418g;1.25叫)，然后加入Et3N(419mL;2.6叫)。把该浆液加热至60。C,并且在该温度下保持过夜。HPLC分析表现出97.4LCAP转化率。然后加入水(190mL;~3vol%,相对于THF),并且将该反应混合物在60°C再老化2.5小时，LC分析表明99.8LCAP转化率。然后将该反应混合物冷却至15。C，用MTBE(3.1L;7.5ml/g)中止反应，并且用10。/。(w/w)柠檬酸水溶液(4x2L;5ml/g)洗涤。分析有机层中咪唑和哌啶酰基咪唑杂质(<0.2LCAP)。然后将有机层依次用5%(w/w)碳酸氢钠水溶液(2L;5ml/g)和水(2L;5ml/g)洗涤，之后通过串联的滤器过滤，获得620g分析级的所需产物(95.3。/。分析产率，98LCAP纯度)。实施例2//-[(3/^，615)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-1)]吡啶-1-基)哌啶-1-曱酰胺将己内酰胺2(8.23kg=5.60kg己内酰胺盐酸盐，基于68wt。/o分析纯))加到含有THF(66.4L)和三乙胺(1.90kg)的惰性化容器A中。向容器B中加入CDI(3.163kg)和THF(30L)。用1.5小时将容器A的内容物转移到容器B中，并且将容器B中的混合物老化1小时。这时HPLC分析表明己内酰胺酰基咪唑的形成完全。将哌啶杂环3(5.0kg)加到容器B中，然后加入三乙胺(4.12kg)。将该混合物加热至60。C，并且老化过夜，这时HPLC分析表明偶联完全(0.2LCAP剩余己内酰胺-CDI加合物)。加入MTBE(491)和10%柠檬酸水溶液(291)，并且分离各相。将有机相再依次用10%柠檬酸水溶液(29L)和5%NaHC03溶液(2x28L)洗涤。这时最后水相的pH为9。将有机相用DI水(27L)洗涤，并且分析MTBE溶液中的化合物1，中性化合物1的分析产量为8.49kg，96.0%。HPLC分析还表明仍然存在1.0LCAP剩余的N-酰基咪唑加合物。因此，将MTBE溶液再用10n/o柠檬酸水溶液(2x29L)、5%NaHC03水溶液(2x28L)和水(27L)洗涂。再次进行MTBE溶液的HPLC分析。分析产量中性454-8.27kg,93.5%,98.9LCAP，<0.1LCAPN-酰基咪p坐力口合物。实施例3^-[(3/,65)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并[4，5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-甲酰胺，钾盐乙醇合物将化合物1(8.27kg)的MTBE溶液经由O.lnm滤筒加到惰性化容器中，并且使用部分真空浓缩至30L,保持T〈40。C。加入乙醇(116L),在〈40。C于真空下将该溶液再次浓缩至30L。加入乙醇(116L)，并且分析该溶液的残余THF/MTBE含量(没有检测到)。向容器中加入固体形式的叔丁醇钾(1.720kg),并且将该混合物温热至45。C以溶解所有固体。然后在〈40。C下将该混合物浓缩至最终体积为58L(7ml/g，基于中性454)。将所得浆液冷却至室温过夜，然后过滤。将滤饼用冷乙醇(25L)洗涂，把固体在40。C真空干燥。使用共研磨将固体脱块。产量=7.97kg,84%.1的钾盐乙醇合物实施例4^-[(3&65)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-曱酰胺，钾盐乙醇合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>EtOH^X^F1l的钾盐乙醇合物给250mL三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器和具有氮气入口和热电偶的克莱森接管。将化合物1(12.49g)和精密量取的乙醇(165mL)加到容器中。将悬浮液在60。C油浴中温热，并且搅拌该悬浮液。当内温达到38。C时，所有固体都溶解，并且获得了均匀溶液溶液。把油浴的温度降至50。C,并且让内温达到44。C。然后加入^k丁醇钾(2.72g95。/o纯的材料)(观察到轻度放热达到46。C)。然后向所得溶液中加入可靠的化合物1钾盐乙醇合物晶种(20mg)。将油浴的温度降至40°C，并且把该混合物老化约1小时。关闭油浴上的加热，并且经由约1小时将该悬浮液冷却至25。C。然后将该混合物在冰浴中冷却至〈5。C，并且老化约2小时。将该混合物经由中等孔隙率的烧结漏斗过滤，把滤饼真空干燥和用氮气覆盖直至获得恒重或者直至通过NMR(DMSO-d6)检测到残余EtOH的量为约80mol。/。(相对于化合物)。以78%产率获得了化合物1钾盐(11.15),为紧密结合的乙醇溶剂化物(99.4LCAP,99.6%ee)。实施例5从[(3^,65>6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-:i-甲酰胺，钾盐乙醇合物-NHj.HCl.MTBE|>'H2HCI3CDl,NEt，，THPH)KO旧u.EtOH2的钾盐乙醇合物将己内酰胺盐酸盐2(30gs20.4g己内酰胺盐酸盐，基于68wt%分析纯))加到含有THF(240ml)和三乙胺(6.91g)的惰性化烧瓶A中。向烧瓶中B中加入CDI(11.53g)和THF(110ml)。经由50分钟将容器A的内容物转移到容器B中，并且将容器B中的混合物老化1小时。这时HPLC分析表明己内酰胺酰基咪唑的形成完全。将哌啶杂环3(18.2g)加到容器B中，然后加入三乙胺(15.0g)。将该混合物加热至60。C，并且老化过夜，这时HPLC分析表明偶联完全(0.2LCAP剩余己内酰胺-CDI加合物)。加入MTBE(180ml)和10%柠檬酸水溶液(105ml),并且分离各相。将有机相再依次用10%柠檬酸水溶液(105ml)和50/。NaHCO3溶液(2xl00ml)洗涤。这时最后水相的pH为9。将有机相用DI水(100ml)洗涤(力。入5ml饱和盐水溶液以实现良好的相分离)。MTBE溶液的HPLC分析表明中性化合物1的分析产量为31.95g，99.1%,98.8LCAP。在部分真空下将中性化合物1(31.95g)的MTBE溶液浓缩至低体积，并且保持T<40。C。加入乙醇(240ml)，并且再次在部分真空下于〈40。C将该溶液浓缩至低体积。加入乙醇(116L)以让溶液的体积达到420ml，并且分析该溶液中化合物1:结果30.3g,53.5mmol。加入叔丁醇钾(6.3g),并且将该混合物温热至45。C以溶解所有固体。然后将该溶液在〈40。C下浓缩至最终体积为210ml(7ml/g，基于中性454)。把所得浆液冷却至室温保持2小时，通过过滤来收集固体。将滤饼用冷乙醇(100ml)洗涤，并且将固体在40°C真空干燥。产量=30.2g,87%。实施例67\4(3尺，65>6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并[4，5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-甲酰胺，钾盐乙醇合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>1的钾盐乙醇合物己内酰胺盐酸盐2(8.23kg=5.60kg己内酰胺盐酸盐，基于68wt%分析纯))加到含有THF(66.4L)和三乙胺(1.90kg)的惰性化容器A中。向容器B中加入CDI(3,163kg)和THF(30L)。用1.5小时将容器A的内容物转移到容器B中，并且将容器B中的混合物老化1小时。这时HPLC分析表明己内酰胺酰基咪唑的形成完全。将哌啶杂环3(5.0kg)加到容器B中，然后加入三乙胺(4.12kg)。将该混合物加热至60°C,并且老化过夜，这时HPLC分析表明偶联完全(0.2LCAP剩余己内酰胺-CDI加合物)。加入MTBE(491)和10%柠檬酸水溶液(291)，并且分离各相。将有机相再依次用10%柠檬酸水溶液(29L)和5%NaHC03溶液(2x28L)洗涂。这时最后水相的pH为9。将有机相用DI水(27L)洗涤。HPLC分析还表明仍然存在1.0LCAP剩余的N-酰基咪唑加合物杂质。将MTBE溶液再用10。/。柠檬酸水溶液(2x29L)、5%NaHC03水溶液(2x28L)和水(27L)洗涤。MTBE溶液的HPLC分析表明中性化合物1的分析产量为8.27kg，93.5%,98.9LCAP，<0.1LCAP己内酰胺N-酰基咪唑加合物。将中性化合物1(8.27kg)的MTBE溶液经由0.1pm滤筒加到惰性化容器中，并且使用部分真空浓缩至30L，保持T<40。C。加入乙醇(116L)，在〈40。C于真空下将该溶液再次浓缩至30L。加入乙醇(116L),并且分析该溶液的残余THF/MTBE含量(没有检测到)。向容器中加入固体形式的叔丁醇钾(1.720kg)，并且将该混合物温热至45。C以溶解所有固体。然后在〈40。C下将该混合物浓缩至最终体积为58L(7ml/g,基于中性454)。将所得浆液冷却至室温过夜，然后过滤。将滤饼用冷乙醇(25L)洗涤，把固体在40。C真空干燥。产量=7.97kg,84%。实施例7(3/,65)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮步凝/.'2-歲-/-卩,3-二戚^」乙薪n-HexUO向5L四颈圆底烧瓶中加入1,2-二氟苯(130.0g)和无水THF(1.3L)。在搅拌下于氮气下将该溶液冷却至<-60。向其中滴加正己基锂(455mL2.5M/己烷)使得T《60(15分钟加入时间)。该溶液迅速转化成可搅拌的浆液，将其在冷却条件下老化1小时。向其中加入氯化锌(2.3L0.5M/丁HF)使得T<-60,并且该浆液迅速变为均匀溶液。将该溶液温热至0°C,然后加入氯化铜(I)(U.3g)和氯乙酰氯(142g)使得T〈5。C。20分钟后分析该反应，并且通过HPLC判断反应完全。用1NHC1(2L)中止该反应，然后把两相系统转移到分液漏斗内，并且用IPAc(2L)稀释。弃去水相，并且将有机相再依次用1NHC1(2L)、1NNH4OH(2x2L)和水(2L)洗涤。将有机相浓缩至油状物。分析产率=78%。然后将该油状物用庚烷(800mL-没有完全形成溶液)稀释，并且搅拌，同时冷却至-30。C。在冷却期间，油状物变为结晶固体。将该浆液在-30。C老化1小时，过滤并且用冷的庚烷洗涤。以71%的产率分离出所需产物(154g)。,凝2.'2-r2,3-二戚^^」-2-乙雄j环真乙^将氯苯乙酮(40g)在无水曱笨(400mL)中的溶液冷却至T<-60，同时在氮气下搅拌。向该溶液中滴加溴化乙烯基镁(420mL0.8^在THF中的溶液)使得T<-25。C。加入完成后，将该反应温热至0。C,并且测定反应完全。用1NHCl(250mL)中止该反应，转移到分液漏斗内，并且弃去水相，将有机层再依次用INHC1(250mL)、饱和碳酸氢钠(250mL)和水(250mL)洗涂。将有机相浓缩至油状物，并直接用于随后的反应。向该叔醇(210mmol)在甲苯(400mL)内的溶液中加入1NNaOH(400mL),并且将该两相系统在室温搅拌4小时。通过HPLC分析有机层来确定反应完全。反应结束时，弃去水层，并且将有机层用水(400mL)洗涤。将有机层浓缩/真空共沸干燥，并且用于下一步骤。这两个步骤的典型分析产率为89%。#濕*3,^/^2入4-「2,3-二戚多:4^5-;^^-/,/-二^脱差4'-3-岸-/-^7乙應應向装配有真空/氮气入口、温度传感器、加液漏斗和隔片的lL三颈圆底烧瓶中加入Pd(OAc)2(392mg,1.75mmol，2mol%)、DPPE(835mg，2.09mmol,2.4mol%)、N-乙酰丙二酸二乙酯(N-acetodiethylmalonate)(43.8g,201mol,1.15叫uiv)、NaOEt(1.20g,17.5mmol,10mol%)，并且用氮气吹扫。向加液漏斗中加入在100mL甲苯(KF<300ppm)内的反应物乙烯基环氧化物(33.6g，174.8mmol)。向该反应烧瓶中加入500mL甲苯(〈300ppm)，并且将使得混合物用氮气吹扫，在室温(20-25。C)搅拌IO分钟。经由5分钟加入乙烯基环氧化物溶液，并且将所得混合物在室温(20-25。C)搅拌过夜(6-10小时)。向烧瓶中加入甲苯(140mL)和1NHC1(140mL),并且把该两相混合物转移到分液漏斗内。分离出有机层，并且用140mLlNNaOH、140mL盐水和140mL水洗涤。将最后的有机层用Darco-G60(2-5克)处理，搅拌10分钟并且过滤。将所得溶液浓缩(丁=20-25。C)至约300mL体积。将该溶液加热至40-45。C,并且经由20分钟加入600mL正庚烷把浆液在40-45。C搅拌30分钟，让其冷却至室温过夜。将该溶液过滤，并且把固体用2x120mL8:l正庚烷:曱笨洗涤。把固体真空干燥并且进行N2吹扫(70%产率)。#凝(.a^卩z〉-(卩,二戚《4H,7-二^疯jt-5-/Y2，2,2-三處乙4;^jty4'-3-^W-^y乙疯應将在400mL甲苯中的步骤3的化合物(50.0g，125.2画ol)用Et3N(16.5g，162.7mmol)处理，然后用25mL甲苯沖洗，之后加入在120mL曱苯中的MsCl(16.5g，162.7mmol)，然后用25ml甲苯沖洗以确保温度不超过3。C。老化30分钟后，将该浆液用250mLH2O处理，然后温热至室温。将水层排出(观察到黑色碎屑层)，将有机相用1x200mL1NNaOH和1x150mL15%NaCl溶液洗涤。该溶液浓缩至~150mL，并且用300mL甲苯冲洗。再加入375mLDMAC(KF~400),获得了准备用于下一步骤的溶液。向该橙色溶液中加入CF3CH2NH2(37.2g,376mmol,温度升高了几度)，然后加入LiBr(2,17g,26mmol),并且将该溶液在28-30。C老化13小时。将该反应用250mLIPAC和150mLH20稀释。除去水层。将有机层用150mLINNaOH和150mL15%NaCl水溶液洗涤。IPAC层的分析表明了92%的收率，将溶液浓缩至150mL体积，并且加入375mLDMAC。成杀萆-3-^7乙^虔向6的DMAC溶液(55g，114.49mmol分析，475mL体积)中加入LiCl(14.5g,343.5mmol),然后加入H20(6.1g，343.5mmol)。将该溶液在113-U5。C老化12-14小时(在112。C老化1小时后形成了白色沉淀)。冷却至室温后，加入5gDarco，并且将该溶液经由Solka-Floc过滤。将滤饼用285mLIPAC洗涤。将有机层分成两半，并且冷却至5-10。C。每一半用118.5mLH20处理，把温度保持在~15-20°C。将水层用165mLIPAC反萃取，将有机层用220mLINNaOH、2x220mL15%NaCl盐水溶液和220mL水洗涤。把溶剂转换为甲苯(450mL体积，45g分析)。将该甲苯溶液(45g,U0mmol脱羧化产物)用三氟乙酸(143mmol,1.3叫uiv.)处理，并且从甲苯溶液中分离出黄色油状物。将该反应在85-90°C于氮气下老化12-15小时过夜。将该溶液冷却至室温，然后浓缩至3L/kg(基于原料)，并且用IPAC(338mL)稀释。将有机层用1NNaOH(225mL)洗涤。形成了乳液，向该混合物中加入10wt。/。硅藻土，过滤并且将滤饼用180mLIPAC洗涤。这时弃去水相。将有机相用1NHC1(225mL)、225mL1%NaCl水溶液洗涂，加入5gDarco。将该溶液经由Solka-Floc过滤，并且将该溶液浓缩至4L/kg(基于产物的分析)，用IPAC沖洗直至KF<100。加入总共4体积的庚烷，并且将该浆液冷却至0。C。过滤并且用0。C7:1庚烷:IPAC(150mL)洗涤，获得了产物，为灰白色固体。(5,(05」-(5-卩,3-二戚《4;-2-處^-/-(7,2,2-_￡處乙4;-2,<,<7-欧蟲画/〃-^杀萆-3-^3-凌^-2,3-二/Y(产《^,疯4;^^/^^^^二-f苯向步骤5化合物(36g,99.4mmol)的288mL二氧杂环己烷溶液中加入6当量3NHC1。将该溶液在85。C加热12小时。冷却后，将该溶液用加入的230mLMTBE稀释，并且依次用10NNaOH和1NNaOH将pH调节至8-10。分离各相后，将水相用230mLMTBE萃取，并且将合并的有机层用390mL15。/oNaCl洗涤，进行产物分析(25.4g，79.3mmol，80%分析产率)。将该溶液浓缩至~10L/kg胺，然后把溶剂转换为IPA(~762mL总体积)。把该溶液的KF调节至4000ppm，然后加入2-羟基-5-硝基苯甲醛(7.9mmol)，之后加入(-)-O,O，-二-甲苯甲酰基-L-酒石酸(158.6mmol)，并且将所得浆液在65°C老化130小时，然后把该浆液过滤，并且用IPA洗涂固体。步漆7,歲^卩》-6-卩，3-二戚^^入2-41/七'-/-(2,2,2-三戚乙4;-2,3,<7-四^-/〃-扇染革-3-祭<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>将步骤6的化合物(IOg,14.15mmol)二-甲苯甲酰基酒石酸盐在/-PrOH(93mL)中浆化。向该混合物中加入INHCI(15.57mL，U0叫uiv),该混合物变得均匀。用氮气吹扫后，加入5。/。Pd/BaSO4(1.20g,4mol%)，并且在80psi氢气下氢化20小时或者直至HPLC表明原料全部消耗。将该溶液经由SolkaFloc过滤，用MeOH(50mL)洗涤，以除去催化剂。将滤液浓缩至2mL/g,然后依次用MTBE(100mL)和1NNaOH(80mL)稀释。分离各相后，将水相用70mLMTBE反萃取。将有机溶液用盐水洗涤(70mL)(测定顺式形式产率的HPLC分析)，并且将溶剂转换为MeOH直至<5%MTBE和KF~1500ppm,总体积为45mL,然后用Et3N(3.95mL,2叫uiv.，相对于顺式形式)和2-羟基-5-硝基苯甲趁(237mg,10mol%，相对于顺式形式)处理。将该溶液在室温搅拌20小时，生成了反式:顺式形式比例为~20:1的本标题化合物。将该溶液依次用加入的MTBE(100mL)和INNaOH(80mL)稀释。分离各相后，将水相用70mLMTBE反萃取。然后将合并的有机相用70mL盐水洗涤，浓缩至25%体积，并且过滤。将该有机溶液进一步浓缩，然后加入MTBE直至体积为30mL。向其中加入15mLMeOH(KF~1500ppm)。将溶液加热至50。C后，加入1°/。本标题化合物的晶种，2小时后加入5NHC1在IPA中的溶液(5.6mL，2.2叫uiv.相对于顺式形式分析)。将该混合物在50。C老化1小时，然后经由3小时冷却至室温。在室温老化过夜后，将该浆液过滤，并且用3:1MTBE:MeOH(2x15mL)洗涂。把滤饼在室温真空干燥20小时，以85%产率获得了本标题化合物，为盐酸盐*MTBE溶剂化物(5.37g,99%ee,)。实施例82-氧代-1-(4-哌啶基)-2,3-二氢-1//-咪唑并[4,5-6]吡啶,凝/;乒/72-歲^定-3-^我^7喊定-/-严凝乙游IPAC,室温向装配有机械搅拌器和温度传感器的1L三颈RB烧瓶中加入3-氨基-2-氯吡啶(37.9g，0.294mol，100mol。/。)和4-氧代-l-哌啶甲酸乙酯(55.5g,0.324mol,110mol%),然后加入IPAC(500mL)。搅拌(16。C)5分钟后该混合物变均匀。经由30秒向该混合物中加入三氟乙酸(44mL，0.590mol,200mol%),引起温度升至25。C(没有使用冷却)。经由5分钟加入固体形式的三乙酰氧基硼氬化钠(75.0g，0.354mol，120mol%)，观察到温度进一步升至56°C。搅拌10分钟后，混合物是澄清且均勻的。LC分析表明了(<0.5A%)3-氨基-2-氯吡啶的消耗和形成了烷基化产物。在50。C用IO分钟向该混合物中加入10wt。/oNaOH水溶液。当混合物的pH为8-9时，让各相分离。将有机相用盐水(200mL)洗涤。分离出的水相是580mL-把100pL样本在100mLMeOH中稀释，LC分析表明存在0.23g，0.3%产物。如上所述分析盐水，发现含有可忽略不计的产物。在常压于恒定体积条件下与IPAC共沸千燥直至通过KF滴定表明水含量〈500ppm。将该溶液浓缩至体积为170mL,然后加入THF(35ppmH20,230mL)。该溶液直接用于随后的步骤。LC分析给出了84g,10％AY所需还原烷基化产物，KF滴定表明水含量<500ppm。,凝/(0^—途逸,'^/^-^裙定-^,」^^7^定-/-f^e乙凝向装配有机械搅拌器和温度传感器的2L三颈Morton-型烧瓶中加入3-氨基-2-氯吡啶和4-氧代-l-哌啶曱酸乙酯，然后加入IPAC。搅拌(16。C)5分钟后该混合物变均匀。经由30秒向该混合物中加入三氟乙酸，引起温度升至26。C(没有使用冷却)。老化15分钟后，加入加入一片NaBH4(0.95g，0.025mol)。观察到经过30分钟温度升至28°C，该NaBH4片在该时间内完全溶解。重复该NaBH4加入法，让每一片在加入下一片之间溶解，直至经过7小时加入总共8片。这时LC分析表明转化了>95°/。的3-氨基-2-氯吡啶。在30-40。C用IO分钟向该混合物中加入10wt。/。NaOH水溶液(没有冷却)。当混合物的pH为12-14时，让各相分离。分离出的水相是450mL，并且LC分析表明其含有0.5g，<1.0%的产物。将有机相用盐水洗涤，然后对分离出的有机相进行分析。分离出的盐水洗涤液是275mL，并且LC分析表明其含有可忽略不计的。有机相是690mL，并且LC分析表明其含有87.5g,97。/oAY还原烷基化产物和2.1g，5%原料胺。将该黄色有机相浓缩(45。C浴温)至初始体积的三分之一。加入新鲜的IPAC,并且重复该过程直至通过KF滴定表明水含量为110pg/mL。将该溶液浓缩至体积为170mL,然后加入THF(230mL)。该溶液直接用于下一步骤。#濕？,4-/7^^凝^」「2-葳裙定-3-^;^^7喊定"-f^乙凝、人C，LNC02Et2.H2。在室温向装配有机械搅拌器和温度传感器的1L三颈RB烧瓶中加入THF(250mL,KF35ppmH20)，然后加入氯磺酰基异氰酸酯(CSI)(30.7mL，0.353mol,120mol%)(放热可忽略不计)。使用冰/MeOH将该混合物冷却至-10。C,用20分钟经由加液漏斗加入如上所述在步骤1中制备的胺(83.42g，0.294mol，100mol。/。)在THF:IPAC(~1:1)(400mL,该溶液的KF为500ppm)中的溶液。加入期间观察到放热(最高温度2。C)。该胺溶液的加入完成之后，另外的LC分析表明了胺的消耗(〈1.0A%)-通过在0.1%H3P04/MeCN(70:30)中稀释制得样本，在LC装置上的快速注射表明存在一个主要成分。IO分钟后，经由IO分钟滴加水(30mL)。在水加入期间观察到第二次放热(最高温度17。C)。让该混合物温热至室温，并且老化14小时。在EOR的pH为约l.如通过LC分析所监测的那样，在加入水30分钟内水解完全(<0.5八％中间体)。将该混合物用10%NaOH处理直至pH8-9,并且将分离的有机相用盐水(300mL)洗涤。在50°C进行后处理以保持产物的溶解度，分离的水相的体积为500mL,将100^L样本在100mL上述样本稀释剂中稀释，4%产物。如上所述分析盐水，其中含有可忽略不计的产物。在常压于恒定体积条件下与IPAC共沸干燥直至通过KF滴定表明水含量〈250ppm。脲结晶出来，将该浆液浓缩至~5体积，然后让其达到室温，通过过滤收集产物脲。将滤饼用2倍滤床体积的IPAC洗涤。在50-60°C于真空下干燥12小时后，获得了产物脲，为白色固体(8L41g，85%分离产率，96wt%)。#錄'i'^卩-處^-2,3-二疯-///-^^#/"《5-67^定-7-^:」嫉定-/-f^乙游向装配有机械搅拌器、回流冷凝器和温度传感器的500mL三颈Morton-型烧瓶中加入NaHC03(25.21g，0.300mol,300mol%)、上面步骤2的脲(32.69g,0.100mol，100mol。/。)和z-PrOH(KF1415ppm，320mL)。将该非均相混合物搅拌，并且使用M-烧结玻璃分散管用氮气吹扫。1小时后，加入Pd(OAc)2(0.224g，0.001mol，1mol。/o)和作为固体的二-(二苯基膦基)丁烷(dppb)0.854g,0.002mol,2mol%)，并且继续氮气吹扫30分钟。然后将该粉红色混合物在83°C(回流)加热24小时。这时该黄色混合物的LC分析表明产物与原料的八％比例>99.5:0.5。开始,'-PrOH的常压蒸馏，并且继续直至收集到200mL,-PrOH馏出液。加入IPAC(200mL)和水(100mL)，并且把温度保持在60°C。搅拌30分钟后，让各相分离。有机相是澄清黄色的，水相是无色的。分离出的水相体积为75mL，取100nL样本在100mLMeOH中稀释，并且LC分析表明存在0.03g,0.1%产物。将有机相用盐水(3x75mL)洗涤。在常压于恒定体积条件下与IPAC共沸干燥直至通过KF滴定表明水含量〈150ppm。在90。C产物结晶出来，形成了浆液。把浆液浓缩至~5体积，然后让其达到室温，将其过滤，并且将滤饼用2倍滤床体积的IPAC洗涤把固体在真空烘箱@50-60°。内于氮气吹扫下干燥Pd(OAc)2dppbNaHC0316小时。获得了环脲，为白色固体(27.4g，94%分离的，96wt%)。#濕'('/-喊定-(j-/,3-二,-2//-《5-W銜二^爽A向装配有机械搅拌器、回流冷凝器和温度传感器的100mL三颈RB-烧瓶中加入在上面步骤3中制备的环脲(4.80g，16.48mmol,100mol%)，然后加入EtOH(10mL)。向所得浆液中加入NaOH水溶液(13mL50wt。/。用12mL水稀释的溶液，246.0mmol,1500mol%)，并且将该混合物在82°C(回流)加热14小时。LC分析表明环脲的消耗(<0.5AQ/o)以及形成了胺产物3,通过在0.1%H3P04/MeCN(70:30)中稀释制得样本。加入水(25mL)和/-BuOH(25mL),并且将该混合物搅拌10分钟，让各相分离。分离的水相体积为41mL,取100pL样本，在100mL上述稀释剂中稀释，并且LC分析表明存在0.26g,5%产物。分离出的水相体积为54mL，取100^L样本，在100mL上述稀释剂中稀释，并且LC分析表明存在4,13g,86°/。产物。在常压于恒定体积条件下与Z-PrOH共沸干燥直至通过KF滴定测得水含量为150ppm。将体积调节至100mL,并且让温度达到50°C,加入HC1在/-PrOH中的溶液(5-6N,20mL,0.100mol，600mol%)，引起立即形成白色沉淀。冷却至室温后，把浆液过滤，并且将滤饼用2倍滤床体积的"PrOH洗涤。把白色固体在真空烘箱@50-60°C内于氮气吹扫下干燥24小时。获得了本标题吡咬杂环二盐酸盐，为白色固体(5.54g③78wtM给出89%分离产率，残余wt。/。是NaCl)。虽然已经参照一些具体实施方案对本发明进行了描述和举例说明，但本领域技术人员应当理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对其进行各种适应性变化、改变、修饰、替换、删除或加入方法和方案。例如，对于前面所述的本发明化合物的任何适应症而言，由于受治疗哺乳动物的反应差异，而可以使用前文所述的特定剂量之外的有效剂量。同样，所观察到的特定药理学反应会随着所选择的特定活性化合物(不论是否存在药用栽体)、以及所用制剂的类型和给药途径而变化，并且认为在结果中预期到的这些变化或差异与本发明的目的和实践相一致。因此，本发明仅由后面的权利要求的范围限定，并且应当在合理的宽范围内对这些权利要求加以解释。权利要求1.制备(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮的方法，所述方法包括以下步骤(1)将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂革-3-铵盐在顺式选择性催化剂存在下氢化，以形成(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐；和(2)将(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐与R3N，其中每个R独立地为C1-4烷基，和羟基硝基苯甲醛反应。2.制备(3A,65)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤(1)将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基)-2,3，4,7-四氢氮杂革-3-铵盐在顺式选择性催化剂存在下氢化，以形成(3&65>6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐；(2)将(3&6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐与R3N，其中每个R独立地为Cw烷基，和羟基硝基苯甲醛反应，以形成(3尺,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮；和(3)将(3凡6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮与HC1反应。3.制备(3A,65)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮的方法，所述方法包括以下步骤(1)将(3S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2，2-三氟乙基)-2,3,4，7-四氢-1//-氮杂萆-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐在顺式选择性钯催化剂存在下氢化，以形成(3&65>6-(2，3-二氟苯基)_2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐；(2)将(3&6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐与EhN和2-羟基-5-硝基苯甲醛反应。4.制备(3尺,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氫杂环庚烷-2-酮盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤(1)将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2，2-三氟乙基)-2,3,4，7-四氢-1//-氮杂萆-3-铵二-甲苯曱酰基酒石酸盐在顺式选择性钯催化剂存在下氢化，以形成(3&65)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐；(2)将(3&65>6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二-曱苯曱酰基酒石酸盐与Et3N和2-轻基-5-硝基苯曱醛反应，以形成(3A，6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮；和(3)将(3尺,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮与HC1反应。5.制备中间体(3/，6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-1-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤(1)将3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3,4,7-四氢-2//-氮杂革-2-酮与2-羟基-5-硝基苯甲醛和手性酸反应，以形成(35)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-2，3,4,7-四氢-1//-氮杂萆-3-铵盐；(2)将(3S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基)-2，3,4,7-四氢氮杂革-3-铵盐在顺式选择性催化剂存在下氢化，以形成(3&6S)-6-(2,3-二氟笨基)-2-氧代-卜(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐5和(:3)将(^AS)A-p,;3-二氟苯基)-厶氧代-i-(H2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐与R3N,其中每个R独立地为Cw烷基，和羟基硝基苯甲醛反应，以形成(3A,6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮。6.制备中间体(3/，6。-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤(1)将3-氨基-6-(2,3-二氟笨基)-1-(2,2，2-三氟乙基)-1，3,4，7-四氢-2//-氮杂革-2-酮与2-羟基-5-硝基苯曱醛和手性酸反应，以形成(3S)-6-(2,3-二氟笨基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,7-四氢-1//-氮杂萆-3-铵盐；(2)将(3S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基)-2，3，4,7-四氢氮杂革-3-铵盐在顺式选择性催化剂存在下氢化，以形成(3&65)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐；(3)将(3&65>6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐与R3N,其中每个R独立地为Cw烷基，和羟基硝基苯甲醛反应，以形成(3iR,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮；和(4)将(37，65>3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-1-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮与HC1反应。7.制备中间体(3尺,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤(1)将3-氨基-6-(2,3-二氟笨基)-1-(2,2，2-三氟乙基)-1,3，4，7-四氢-2//-氮杂萆-2-酮与2-羟基-5-硝基苯甲醛和二-甲苯甲酰基-L-酒石酸反应，以形成(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-2，3,4,7-四氪-1//-氮杂萆-3-铵盐；(2)将(3S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基)-2,3，4,7-四氢-1//-氮杂萆-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐在顺式选择性钯催化剂存在下氢化，以形成(3S,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-厶氧代-l-(2，2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二-曱苯甲酰基酒石酸盐；和(3)将(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二-甲苯曱酰基酒石酸盐与Et3N和2-羟基-5-硝基苯甲醛反应，以形成(3/,6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2曙酮。8.制备中间体(3A,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤(1)将3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-1-(2，2,2-三氟乙基)-1,3,4，7-四氢-2〃-氮杂萆-2-酮与2-羟基-5-确基苯甲醛和二-曱苯曱酰基-L-酒石酸反应，以形成(3S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2，2-三氟乙基)-2,3,4，7-四氢-1//-氮杂萆-3-铵盐；(2)将(3S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-2，3,4，7-四氢-1//-氮杂萆-3-铵二-曱苯甲酰基酒石酸盐在顺式选择性钯催化剂存在下氢化，以形成(3&65)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二-曱苯曱酰基酒石酸盐；(3)将(3S，6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二-曱苯曱酰基酒石酸盐与Et3N和2-羟基-5-硝基苯曱醛反应，以形成(37,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮；和(4)将(3^,65)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮与HCl反应。全文摘要制备(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮的有效合成。本发明方法使用结晶驱使的不对称转化来设定胺立体中心，之后是顺式-选择性氢化和差向异构化以设定苄型立体中心和反式几何学。文档编号C07D223/10GK101421244SQ200780013110公开日2009年4月29日申请日期2007年4月6日优先权日2006年4月10日发明者D·斯坦休贝尔,I·戴维斯,J·罗森,M·帕卢基申请人:默克公司