基于4-硫脲基-亚氨基甲基吡啶鎓高氯酸盐的结核病药物：制备和治疗方法
【专利说明】基于4-硫服基-亚氨基甲基化惦鑛高氯酸盐的结核病药 物：制备和治疗方法
[0001] 本申请是申请号201180005281. 4的发明专利申请的分案申请。原申请的发明名 称为"基于4-硫脈基-亚氨基甲基化晚鐵高氯酸盐的结核病药物：制备和治疗方法"，申请 日期为2011年4月12日，其优先权日期为2010年4月20日。 发明领域
[0002] 本发明设及化学-医药工业的领域，具体地设及一种新型抗结核病（TB)治疗剂 (treatment)，其包含作为活性成分的处于治疗有效且安全水平的4-硫脈基-亚氨基甲基 化晚鐵高氯酸盐（4-thioureid〇-iminomethylpy;ridiniumperchlorate)W及药用赋形剂。 另外，此新产品设及一种制备方法W及一种通过联合使用其他TB药物来治疗和预防所有 形式的肺部和肺外TB的方法。
[000引背景
[0004] 来自TB的高死亡率是一个紧迫的健康问题。全世界，根据世界卫生组织（WHO)数 据，在2007年估计有927万TB发病病例。运从2006年的924万例、2000年的830万例、 W及1990年的660万例是增加的。2007年中估算的总病例中的大多数在亚洲（55% )和 非洲（31% )，其中小比例在东地中海化％ )、欧洲巧％ )和美洲（3% )。2007年总发病率 最高的5个主要国家是印度（200万）、中国（130万）、印度尼西亚（53万）、尼日利亚（46 万）和南非（46万）。在927万发病病例中，大约137万（15%)是HIV阳性的；运些HIV 阳性病例中的79%在非洲而11%在东南亚。
[0005] 尽管由于人口增长TB发病病例的总数在绝对数量上是增加的，但病例数/总人口 在下降的。下降速度慢，低于1%/年。全世界，比率在2004年达到最高为142例/100, 000 人口。在2007年，为大约139个发病病例/100, 000人口。发病率在6个WHO区域中的5 个中下降（除了欧洲，该处发病率大致稳定）。
[0006]大约有50万多药耐药TB(MDR-TB)病例。有27个国家（其中15个在欧洲），其占 据所有运样的病例的85%。依据MDR-TB病例总数，最突出的国家是印度（131，000)、中国 (112, 000)、俄罗斯（43, 000)、南非（16, 000)、和孟加拉国（15, 000)。到2008年底，55个国 家和地区已报道了至少一个广泛耐药TB狂DR-TB)病例巧009年世界卫生组织（WHO)报告 [http：//www.who.int/tb/publications/global_report/2009/key_points/ru/index, html]〇
[0007]TB控制的显著成果与药物治疗相关联。已有大量的运样的药物。第一种化 学制剂（链霉素，对氨基水杨酸钢和tibon)出现在20世纪40年代末。接着开发了 异烟腺（ftivazide)、异烟阱（isoniazid)，W及新型有效的化学制剂如乙硫异烟胺 (ethionamide)、卡男P霉素化anamycin)、紫霉素的orimycin)、环丝氨酉《（cycloserine) 和丙硫异烟胺（prothionamide)，允许进行最恰当和有效的个体治疗。接着可利用利福 平（rifampicin)、乙胺下醇（ethambutol)和利福布汀（mycobutin)，它们是非常有效的 TB药物。然而，随后出现了对于运些新药物广谱耐药性的结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis)。
[0008] 在标准TB疗法（对于所有形式的TB)中，基本且最有效的TB药物是异烟阱 (异烟酸阱，INH) [M.D.Mashkovsky:Pha;rmaProducts,vol. 2，Kharkov,Torsing，1997，p. 332-333, ]，此新开发的先驱，W及利福平[M.D.Mashkovsky:Pha;rmaProducts, vol.2，Kharkov，Torsing，1997，p.332-333,341-342 ;A.G.Khomenko:Chemotherapyof PulmonaryTuberculosis(肺结核的化学疗法），Moscow:Meditsina，1980, 279p.]。尽管 异烟阱显示出良好疗效，但是它是极大毒性的（LDs。为150mg/kg)，并且其长期给药与消化、 肾、情绪、血液、和变应性疾病W及中毒性肝炎相关联。异烟阱的主要缺点在于，结核分枝杆 菌中的耐药性在70%的患者中快速形成并且高达30%的TB患者变为慢性携带者。半合成 抗生素利福平对于结核分枝杆菌也具有极大活性，尽管它具有高毒性作用。与异烟阱一样， 利福平的主要缺点是在结核分枝杆菌中快速形成利福平耐药性，运在40-50%的TB患者中 被观察到并且显著降低药物效力。在利福平耐药TB的情况下，必需联合利福平与其他TB 药物（链霉素，异烟阱，乙胺下醇等）[M.D.Mashkovsky:Pha;rmaProducts,vol. 2,Kharkov, Torsing，1997,p. 332-333, 341-342]。结核分枝杆菌对可用TB药物的耐药性使得必需开发 新型治疗剂W及它们的组合。
[0009] 运里概述的新型制剂的目的是制备具有最小毒性作用且在储存期间稳定的新型 高度有效的TB治疗剂。
[0010] 发明概述
[0011] 所述药剂是一种新型原创性TB治疗剂，其含有作为活性成分的处于治疗有效量 且安全水平的4-硫脈基-亚氨基甲基化晚鐵高氯酸盐W及药用赋形剂。
[0012] 4-硫脈基-亚氨基甲基化晚鐵高氯酸盐通过之前由开发者开发的方法获得：在 80-85°C下在48-55 %高氯酸的水-乙醇溶液中使（过量）4-化晚醒与氨基硫脈反应[专利 RU2265014,日期：13. 05. 2004]。
[0013] 该TB药物含有5. 0-90. 0%w/w的活性成分4-硫脈基-亚氨基甲基化晚鐵高氯酸 盐和100%w/w的药用辅助物质（％通过总制剂的重量表示）。
[0014] 制剂中活性成分的有效量为5至1，OOOmg。
[0015] 该药剂优选包含至少再有一种另外的TB药剂W产生协同作用。
[0016] 所述治疗剂可W包含作为另外的TB药剂的活性成分如异烟阱、化嗦酷胺 (pyrazinamid)、利福平、利福布汀（rif油utin)、阿米卡星（andkacin)、乙胺下醇、W及氣 哇诺酬抗生素或它们的组合。
[0017] 制剂优选地可W为薄膜衣片（肠溶包衣改善释放片）、或组合片剂、胶囊剂、粒 剂、栓剂和混悬剂的形式。本发明的药物剂型可W利用常规技术制备[Pharmaceutical Technology.DosageFormtechnology，20ded.，Moscow，2006]。
[0018] 给药可W是口腔或肠胃外的。药剂的剂量取决于患者年龄、症状和体重W及给药 途径。
[0019] 除了活性成分之外，该药物可W包含赋形剂如粘合剂、填充材料化Ulking material)、防腐剂、助流剂、软化剂、润湿剂化umectant)、分散剂、乳化剂、稀释剂、抗氧化 剂和/或抛射剂和延长剂（prolongator)[Suckeretal. :F*ha;rmazeutischeTechnologie， Thieme-Verlag，Stuttgart，1991]。
[0020] 目标添加剂优选是薦糖、聚维酬、微晶纤维素、胶体二氧化娃、乙基纤维素、甲基丙 締酸和丙締酸乙醋的共聚物、巧樣酸S乙醋、聚乙二醇（macrogol)、滑石、氧化铁染料，W活 性成分的重量百分比表示的含量为：
[0021]薦糖：3. 1-50. 4
[0022] 聚维酬：0. 9-14. 4
[0023] 微晶纤维素：1. 1-18. 0
[0024] 胶体二氧化娃：0. 2-3. 6 [00巧]乙基纤维素：0. 2-3. 6
[0026] 用于制备片剂的最常用技术是=种技术方法：湿法制粒，干法制粒和直接压片。
[0027] 然而，提供了一种用于制备新型TB治疗剂的新方法。
[002引为此，最佳技术是湿法制粒程序，包括混合、润湿、制粒、干燥、撒粉（化sting)和 压片[DosageFormtechnology，Ed.L.A.Ivanova，Moscow:Meditsina，1991，vol. 2,p. 142， 223. ]〇
[0029] 该方法设及W下步骤：
[0030] (a)使4-硫脈基-亚氨基甲基化晚鐵高氯酸盐、胶体二氧化娃、交聚维酬 (crosspovidone)、硬脂酸儀、聚维酬、微晶纤维素、径丙甲纤维素化ypromellose)(径丙基 甲基纤维素）、滑石、聚乙二醇、丙二醇、二氧化铁和黄氧化铁的粉末单独地通过网筛进行筛 分；
[0031] 化）为了制备润湿剂，将纯净冷水和聚维酬放入反应器中并在60°C下混合30min 直至获得浅黄色的清澈同质溶液；
[003引 （C)为了制备用于压片的软材（mass),将4-硫脈基-亚氨基甲基化晚鐵高氯酸盐 和微晶纤维素混合15min，然后加入润湿剂并混合至少15min直至获得均匀同质软材；
[0033] (d)使步骤（C)获得的软材经受湿法制粒；
[0034] (e)使在阶段（d)获得的湿法粒化材料在0. 2mPa和55±2°C下干燥20min直至残 余水分含量为1.0-2. 0% ;
[0035] (f)使在步骤（e)获得的经干燥的粒化材料经受撒粉和干法制粒，其中它被放入 振动筛料斗化opper)中，然后与防粘剂（气相二氧化娃（aerosil)，交聚维酬，硬脂酸儀） 一起放入混合器，避免粉尘产生，并混合15minW获得用于压片的软材；
[0036] (g)在压片机中对步骤（f)中获得的用于压片的软材进行压片；
[0037] 化）片忍（t油letcore)用包含径丙甲纤维素混合物、黄氧化铁、聚乙二醇、滑石、 丙二醇和二氧化铁的水混悬液涂覆W获得最终产品。
[0038] 最终片剂是楠圆形、两面凸起的，并且涂覆有黄色至深黄色的薄膜。当破裂时，每 个片剂的破碎区为浅黄色至绿黄色。
[0039] 药物收率为99. 47%。利用此方法，有可能获得最大的运样的收率。
[0040] 还提出了用于制备所述新型TB治疗剂的第二方法。
[0041] 运设及直接压片和湿法制粒程序，包括混合、润湿、制粒、滚社直至期望尺寸、包 衣、及干燥[DosageFormtechnolo邑y，Ed.L.A.Iv曰nov曰，Moscow:Meditsin曰，1991， vol. 2,p. 142, 223]。
[0042] 在此中，将4-硫脈基-亚氨基甲基化晚鐵高氯酸盐与胶体二氧化娃、微晶纤维素 和乙基纤维素组合；该混合材料与3. 0-5. 0%聚维酬和30. 0-35. 0%糖浆的水溶液混合；审。 粒；W及滚社。颗粒在40-45°C下干燥直至残余水分含量为1. 5-4. 5%。
[0043]利用已建立的技术来涂布粒忍（granulecore)，其中使用甲基丙締酸-