一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成，具体涉及一种治疗中枢神经系统疾病药物卡巴拉汀的中间 体3-[1-(二甲基氨基）乙基]苯酚的制备方法。
【背景技术】
[0002] 随着社会老龄化的加速，老年痴呆疾病病例也逐年增多。阿尔茨海默病 (Alzheimer Disease，AD)，又称老年痴呆，是一种复杂的中枢神经系统退行性疾病，主要病 理特征是大脑萎缩，脑组织内老年斑及脑血管沉淀物形成、神经元纤维缠结，其临床症状主 要表现为病人记忆和认知能力不同程度丧失，行为活动发生障碍。采用乙酰胆碱酯酶抑制 剂增加脑内胆碱含量，强化中枢胆碱功能是治疗AD唯一有效的方法。2000年4月由美国 FDA正式批准一种胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀（式I)上市，带有氨基甲酸酯结构，可以与胆碱 酯酶（AChE)的活性部位共价结合，用于治疗中、轻度老年痴呆症。
[0003]
[0004] 卡巴拉汀分子中有一个手性结构，其目前合成方法主要有：
[0005] 1)采用不对称合成直接合成S-卡巴拉汀，该方法的缺点是采用较为昂贵的手性 试剂催化不对称合成，导致成本高，操作要求高，不利于工业化生产；
[0006] 2)目前采用最为广泛的方法：以消旋的3-[1-(二甲基氨基）乙基]苯酚为起始 物料，先合成消旋产物（如EP193926)，然后再进行手性拆分得到S-卡巴拉汀，但是最终拆 分时收率减少50% ;
[0007]
[0008] 3)另一种以消旋的3-[1_(二甲基氨基）乙基]苯酚先进行拆分再合成S-卡巴拉 汀。
[0009]
[0010] 上述方法2)、3)中，均需要使用消旋的3-[1-(二甲基氨基）乙基]苯酚（式II)， 因此，是关键的中间体，目前其制备的方法主要有：
[0011] 1)文献（TetrahedronAsymmetry ;vol. 23 ;nb. 9 ; (2012) ;ρ· 716 - 721 等）报道了 以3-羟基苯乙酮为和盐酸羟胺为原料，经过贵金属镍等催化下还原，再用埃斯韦勒-克拉 克（Eschweiler-Clarke)反应甲基化而得到该中间体，该路线存在一定的缺点：采用镍等 贵金属还原，需要加氢加压设备操作等，其次伯胺的Eschweiler-Clarke反应可能导致单 甲基化杂质存在，为纯化带来困难；
[0012]
[0013] 2)专利（W02014129990)报道了 3-甲氧基苯乙酮为和二甲胺为原料，经过硼氢化 钠还原、脱甲基得到，但需要脱保护反应，以及硼氢化钠还原，成本较高。
[0014]
[0015] 3、专利CN100457722报道了间羟基苯乙酮、DMF、甲酸在路易斯酸催化下采用 Leuckart法（Leuckart法早已经报道制备叔胺类化合物方法，journal of the American chemical society, 1949, 71:1587-1589)合成 3-[l-(二甲氨基）乙基]苯酷，但该方法需 要原位制新的DMF和采用氯化镁等路易斯酸催化才能进行反应，收率约41 %，缺点是制备 繁琐，氯化镁等路易斯酸后处理难，反应条件苛刻需要150度以上的反应温度，收率低。
[0016]
[0017] 因此，需要寻找改进的制备上述关键中间体的方法。
【发明内容】
[0018] 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研宄设计反应简单，操作简 便，成本低，收率高的3-[1-(二甲基氨基）乙基]苯酚的制备方法。
[0019] 本发明提供了一种3-[1-(二甲基氨基）乙基]苯酚II的制备方法。
[0020] 本发明方法以下列反应式所示：
[0021]
O
[0022] 本发明方法包括以下步骤：
[0023] a)以间羟基苯乙酮IV为原料，经过Ieuckart反应制备得到3-[1_(甲基氨基）乙 基]苯酚III ;
[0024]
[0025] b) 3_[1_(甲基氨基）乙基]苯酷 III 经过 eschweiler-clarke 反应得到 3_[1_(二 甲基氨基）乙基]苯酚II
[0026]
[0027] 本发明方法所述步骤a)，所述Ieuckart反应选用N-甲基甲酰胺或甲酸甲胺盐，优 选N-甲基甲酰胺。间羟基苯乙酮IV与N-甲基甲酰胺或甲酸甲胺盐的摩尔比1 :1-5。
[0028] 步骤a)，Ieuckart反应中加入甲酸，甲酸与间羟基苯乙酮的摩尔比为10~1:1 ;
[0029] 步骤 a)，Ieuckart 反应温度为 50_200°C，优选 110_170°C ;
[0030] 步骤a)，Ieuckart反应时间为5-24小时。
[0031] 步骤a)反应结束后，减压（0· 01-0. 08MPa，50_100°C )蒸出剩余N-甲基甲酰胺， 后加入50%的氢氧化钠溶液（相当于甲酸用量摩尔比2-5倍），加热回流2小时，结束后用 盐酸调节PH值至8~9,冷却到(TC搅拌析晶，过滤，加入无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，得 3-[1_(甲基氨基）乙基]苯酚III。
[0032] 本发明方法所述步骤b)，eschweiler-clarke反应选用试剂为多聚甲醛与甲酸或 甲醛溶液与甲酸；所述混合试剂二者之间比例1:1~10。
[0033] 所述多聚甲醛与甲酸或甲醛溶液与甲酸与3-[1_(甲基氨基）乙基]苯酚III摩 尔比1:1~10。
[0034] 由于甲酸在此反应中可以同时作为反应溶剂，因此也可以不使用其他溶剂。反应 温度为 60-120°C，优选 90-100°C。
[0035] 步骤b)反应结束后，减压（0· 01-0. 08MPa，50_100°C )蒸除甲酸，加入水，用50% 的氢氧化钠溶液调节PH值至8~9,冷却到0°C搅拌析晶，过滤，加入无水硫酸钠或无水硫 酸镁干燥得产品。
[0036] 本发明方法也可以在第一步反应不经复杂的后处理，将第一步反应液经过减压蒸 馏，除去部分反应溶剂后（0. 01-0. 〇8MPa，50-100°C )，直接加入第二步反应原料和溶剂直 接反应制备3-[1_(二甲基氨基）乙基]苯酷II。
[0037] 本发明提供一种合成路线短，原料廉价易得，无需使用有毒有害物质，易于操作， 生产成本低，解决了现有技术反应操作复杂，成本高，收率低等的难题，有显著的效果。本发 明适于工业化生产，有较大的应用价值。
【具体实施方式】
[0038] 实施例1
[0039] 3-[1_(甲基氨基）乙基]苯酚III的制备
[0040] 往反应瓶中，投入间羟基苯乙酮1￥(13.68,0.10111〇1)，85%甲酸（10.88,0.20111〇1) N-甲基甲酰胺65ml，升温至105 °C反应，保温反应8小时，冷却至70 °C，减压回收溶剂 (0. 08MPa，温度60度），回收毕，加入50%的氢氧化钠溶液10ml，回流2小时，降温至室温 25°C用盐酸调pH值至8~9,冷却至0°C，析出固体，过滤，无水硫酸钠干燥得产品11. 5g， 收率 76. 16%。
[0041] 3-[1_(二甲基氨基）乙基]苯酚II的制备
[0042] 往反应瓶中，投加3-[1_(甲基氨基）乙基]苯酚III(7.5g，0.05mol)、甲醛（浓 度35~40%，5ml)和甲酸30ml，加热回流反应，反应温度100°C，反应12小时，反应毕，减 压回收（温度压力同上）剩余甲酸。
[0043] 回收毕，加入水30ml,再用50%的氢氧化钠溶液调节pH值至8~9,冷却到0°C， 搅拌析晶，过滤，无水硫酸镁干燥得到产品3-[1-(二甲基氨基）乙基]苯酚117. 10g，收率 86%，其中3-[1-(甲基氨基）乙基]苯酚III在最后成品含量小于0.05%。
[0044] 产品经检测确定为3-[1-(二甲基氨基）乙基]苯酚II，ESI (M+H) :166. 2。实施 例2
[0045] 一锅法3-[1_(二甲基氨基）乙基]苯酚II的制备
[0046] 往反应瓶中，投加间羟基苯乙酮IV(13. 6g，0.1 Omol)，85%甲酸（10. 8g, 0· 20mol) N-甲基甲酰胺65ml，升温至105 °C反应，保温反应8小时，冷却至70 °C，减压回收溶剂，回收 毕，加入甲醛（浓度35~40%，IOml)和甲酸60ml，加热回流反应，反应温度100°C，反应 12小时直至反应完全，减压回收溶剂，加入水60ml，再用50%的氢氧化钠溶液调节pH值至 8~9,冷却到0°C，搅拌析晶，过滤，无水硫酸镁干燥得到产品10. 73g，两步收率65%
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