专利名称：N,n-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于医药和化工技术领域，涉及N，N-二甲基-1-苯基 -3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺。
背景技术：
N， N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺是一种选择性5-羟色 胺再摄取抑制剂(SSR工)——达泊西汀(dapoxetine)的原料药，该 药物广泛用于治疗抑郁和相关的情感障碍。目前正在用于治疗男 性早泄的临床研究。
关于N，N-二甲基-l-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺的制备，己有方 法报道如下
已知资料
欧洲专利Ep0288188;中国专利CN88102018A
1.采用3-苯丙醇为原料，经氯化亚砜氯化、与1-萘酚醚化、
NBS溴化、二甲胺胺解得到目的产物或经叠氮化钠反应后再氢化得
到目的产物；<formula>formula see original document page 4</formula>2.采用2-萘氧基乙基氯为原料，与苯乙酸縮合、经叠氮化重
排、酸化、甲基化得到目的产物； OCH2CH2CI ^^CHsCOOH
<formula>formula see original document page 5</formula>3.采用苯甲醛为原料，经与乙二酸、乙酸铵縮合得到3-苯基-}基化、酯化、红铝还原、与1-氟萘縮合得到目
3.采用苯甲醛为原料，经上
e-氨基酸、再经甲基化、酯化
的产物；
<formula>formula see original document page 5</formula>美国专利US5292962;中国专利1821212 1.采用3-氯-卜苯丙醇为原料，与1-萘酚醚化，最后与二甲 胺反应生成得到目的产物；
J. Org Chem and J.Am Chem文摘
l.采用肉桂醇为原料，经环氧化、红铝还原、酯化、胺解得 到目的产物。Nucl Med Bio文摘
1.以1-苯基1，3-丙二醇为原料，与对甲苯磺酰氯反应、1-萘酚醚化、甲磺酰氯反应、甲胺化、甲基化得到目的产物。<formula>formula see original document page 6</formula>J. Label Compd Radiopharm文摘
在这些路线中，所采用的合成路线较长，并存在原料剧毒、 易爆、来源或副产物难以控制等问题，不是一种最理想的合成方 法，有待进一步改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足，研究设计更 为有利于工业化生产的N，N-二甲基-l-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺 制备方法，本工艺具有合成路线短，原料不存在剧毒、易爆等优 点。
本发明的目的可通过下列技术方案来实现N，N-二甲基-l-
苯基-3-(l-萘氧基)丙胺制备工艺，其特征在于，本工艺选用3-
N…
H
N…-:
氯-l-苯丙酮、1-萘酚为原料，经醚化、胺化、还原、甲基化反应 得到目的产物，具体步骤包括
(1) 将3-氯-卜苯丙酮与l-萘酚在KOH作用下，在N，N-二甲 基甲酰胺(DMF)溶液中反应10h得到3-(1-萘氧基)-l-苯丙酮；
(2) 将3-(l-萘氧基)-l-苯丙酮加入到甲醇甲胺溶液中，反 应5h，加入NaBHo反应lh得到N -甲基-l-苯基-3-(l-萘氧基) 丙胺；
(3) 将N -甲基-1-苯基-3-(卜萘氧基)丙胺与甲醇、甲醛在 NaBH3CN作用下反应lh，经处理得到N， N-二甲基-1-苯基-3-(l-萘氧基)丙胺。
反应式如下
在上述的N，N-二甲基-l-苯基-3_(1-萘氧基)丙胺制备工艺 中，所述的3-(l-萘氧基)l-苯基-l-丙酮与甲胺甲醇溶液经胺化、 还原反应得到氨基物N-甲基-l-苯基-3-(l-萘氧基)丙胺。
在上述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺 中，所述的步聚(2)在甲胺甲醇溶液中回流反应5h，再在-5 — 5。C 下经NaBH4还原得到氨基物N-甲基-l-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。
在上述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(l-萘氧基)丙胺制备工艺 中，所述的步骤(2)反应中所述还原剂是NaBH4。
在上述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(l-萘氧基)丙胺制备工艺 中，所述的所述步骤(3)反应中所述还原剂是NaBH3CN。
与现有技术相比，本发明N，N-二甲基-l-苯基-3-(1-萘氧基) 丙胺制备工艺具有以下优点本工艺具有合成路线短，原料不存在 剧毒、易爆等优点。
具体实施方式
实施例1
3-(l-萘氧基)-l-苯丙酮
将10g(0. 178mol)氢氧化钾溶于150min， N-二甲基甲酰胺(DMF) 中，加入25g(0. 174mol)l-萘酚，室温反应lh，再分批加入 25g(0. 148mol) 3-氯-1-苯丙酮，回流反应10h，加水，经乙酸乙酯 提取、浓縮得到棕色油状物31.9g(未提纯，粗品收率78. 1%)。
实施例2
N-甲基-l-苯基-3-(l-萘氧基)丙胺 依次加入60ml甲醇、60ml 40。％甲胺甲醇溶液和 5g(0.018mo1)3-(l-萘氧基)-l-苯丙酮粗品，回流反应5h。浓縮， 加水100ml， 二氯甲烷提取，浓縮，将浓縮物溶于300ml甲醇中，在 0。C加入lg(0. 027mol)NaBH4，反应lh，浓縮，加水，用二氯甲烷提 取，蒸除溶剂得深色粘稠物4. 3g(未提纯，粗品收率82. 1%)。 实施例3
N， N-二甲基-1-苯基-3-(l-萘氧基)丙胺
在0。C分别加入4ml (0. 067mol)冰乙酸、4. 3g(0. 015mol)N-甲基 -1-苯基-3-(l-萘氧基)丙胺粗品、60ml甲醇、7ml(0.086mol)37% 甲醛、1. 5g(0. 024mol)NaBH3CN，室温反应lh。浓縮，加水，二氯 甲烷提取，蒸除溶剂得黄色粘稠物化(收率88.6%)。
权利要求
1.N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺，其特征在于，本工艺以3-氯-1-苯丙酮、1-萘酚为原料，经醚化、胺化、还原、甲基化反应得到N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺，具体包括(1)将3-(1-萘氧基)1-苯基-1-丙酮与甲胺甲醇溶液经胺化、还原反应得到氨基物N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺；(2)将步骤(1)的氨基物与37％HCHO甲基化反应得到N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。反应式
2、 根据权利要求1所述的N， N-二甲基-1-苯基-3-(卜萘氧基) 丙胺制备工艺，其特征在于，将3-(1-萘氧基)l-苯基-l-丙酮与 甲胺甲醇溶液经胺化、还原反应得到氨基物N-甲基-l-苯基 -3-(1-萘氧基)丙胺。
3、 根据权利要求1所述的N， N-二甲基-l-苯基-3-(l-萘氧基) 丙胺制备工艺，其特征在于，在甲胺甲醇溶液中回流反应5h，再 在-5 — 5。C下经NaB^还原得到氨基物N-甲基-l-苯基-3-(1-萘氧 基)丙胺。
4、 根据权利要求1所述的N， N-二甲基-1-苯基-3-(l-萘氧基) 丙胺制备工艺，其特征在于其中所述步骤(2)反应中所述还原剂是NaBH4。
5、根据权利要求1所述的一种N，N-二甲基-1-苯基-3-(l-萘 氧基)丙胺的合成新工艺，其特征在于，所述步骤(3)反应中所述 还原剂是NaBH3CN。
全文摘要
本发明提供了N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺，属于医药和化工技术领域。它解决了现有合成路线较长，并存在原料剧毒、易爆，来源或副产物难以控制等问题。本N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺，以3-氯-1-苯丙酮为起始原料，与1-萘酚缩合，经胺化、还原、甲基化反应得到。本N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺缩短了合成路线，降低了成本。
文档编号C07C215/00GK101367739SQ200810121279
公开日2009年2月18日 申请日期2008年9月24日 优先权日2008年9月24日
发明者蒋军荣 申请人:台州职业技术学院