专利名称：替比夫定的制备方法
技术领域：
本发明属于有机化工技术领域，具体涉及一种替比夫定的制备方法。
替比夫定，化学名2'-脱氧-P-L-胸腺嘧啶核苷；1- (2-脱氧-e-L-呋喃 核糖基)-5-甲基尿嘧啶；1- ((2S，4R，5S) -4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-yl) -5-甲基-川-嘧啶-2，4-二酮。英文名Telbivudine，商品名索比伏；分子式 d。H,4N20s，分子量242.23。其结构式为
替比夫定目前有以下几种工艺路线①以L-阿拉伯糖为起始原料，与HBr 的醋酐溶液反应，用锌粉还原得3,4-二-0-乙酰基阿拉伯烯糖；与HC1的甲醇 溶液反应得3， 4-二-0-乙酰基-2-脱氧-L-阿拉伯糖；在醋酸溶液中与高氯酸反 应得2-脱氧-L-阿拉伯核糖；在甲醇溶液中与对甲苯甲酰氯反应，得2-甲氧基 -3， 4-二-0-对甲苯甲酰基-2-脱氧-L-核糖；与HC1反应，脱去甲氧基得3， 4_ 二-O-对甲苯甲酰基-2-脱氧-L-阿拉伯糖苷；在吡啶溶液中用乙酰基保护，并与 HC1反应得到氯代阿拉伯苷，与胸腺嘧啶发生縮合反应，以HgCl2和CdC03为催 化剂，得縮合物；以甲醇作溶剂，甲醇钠脱保护，得到最终产物替比夫定。② 以2-脱氧-L-核糖为起始原料，在甲醇溶剂中，与HC1的甲醇溶液反应，得l-甲基2-脱氧-L -核糖；与对甲苯甲酰氯反应，羟基保护，与HC1的醋酸溶液反
背景技术：
应得氯代核糖；与胸腺嘧啶发生縮合反应，用氨甲醇皂化脱保护得替比夫定。 ③以卜(e-L-阿拉伯糖基)胸腺嘧啶核苷为起始原料，在吡啶溶剂中与l， 3-二氯-1， 1， 3， 3-四异丙基二硅氧垸反应得环状二硅氧垸核苷；用DMF做溶剂， 与N，N'-硫羰基二咪唑反应，得2 '-O-硫羰基咪唑化合物；以ABMP为溶剂， 用三丁基锡氢化物脱硫，用THF做溶剂，四丁基氟化铵脱保护，得产物替比夫 定。④以二环恶唑啉为原料，与2-氯甲基丙烯酸乙酯反应得縮合物；在碳酸钠 水溶液中加入对苯二酚、然后以Pd/Al203为催化剂用氢气还原成环得2， 2'-脱 水-e-L-胸苷；与乙酰溴反应得溴化物，以甲醇作溶剂，Pd/Al必,作催化剂，用 氢气还原得氢化物；氨甲醇皂化得产物替比夫定。
以上4种制备替比夫定的方法中，路线①用阿拉伯糖为起始原料，需十步 以上反应才能最终得到目的物，反应路线长，即使每步收率在90%以上，总收率 也不会超过10%，总收率低，成本高。同时所用溶剂种类多，溶剂用量大，对环 境保护和安全生产不利，经济效益和社会公共效益低。路线②用2-脱氧-L-核糖 为原料，虽然工艺路线有所减少，但原料2-脱氧-L-核糖不易得到，即使生产 2-脱氧-L-核糖，又会使合成路线延长，综合效益更低。路线③和④同样存在合 成路线长，工艺复杂，成本高，安全生产隐患大，综合效益低的缺点。
发明内容
本发明对现有技术存在的上述问题，设计提供一种合成路线短，收率高的 替比夫定的制备方法的技术方案。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤
(1)以2'-脱氧-3-D-胸腺嘧啶核苷为起始原料，用无水吡啶为溶剂，在 -5-(TC温度下，与对甲基苯磺酰氯反应，反应完成后，离心分离，烘干，得到3， 5-二-0-对甲苯磺酰基-P -D-胸腺嘧啶核苷；(2) 步骤(1)制得的3， 5-二-0-对甲苯磺酰基-P-D-胸腺嘧啶核苷，以 DMF为溶剂，在70-10(TC温度下，与苯甲酸钾进行反应，发生转构，脱去对甲 苯磺酰基反应完成后，蒸发浓縮，得到3， 5-二-O-苯甲酰基-e-L-胸腺嘧啶 核苷；
(3) 步骤(2)制得的3， 5-二-O-苯甲酰基-e-L-胸腺嘧啶核苷用氨甲醇 水解制得2 '-脱氧-P -L-胸腺嘧啶核苷，即目的物替比夫定；
化学反应式如下:<formula>formula see original document page 6</formula>
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应时间控制为8-15<formula>formula see original document page 6</formula>小时。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应时间控制为9-14 小时。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(l)中反应时间控制为10-13 小时。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中反应时间控制为3-9 小时。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中反应时间控制为4-8 小时。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中反应时间控制为5-7 小时。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中的反应温度为-4-(TC， 优选为-4--rc。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中的反应温度为80-95 。C，优选为85-90。C。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(3)中水解反应完成后，蒸 发浓縮，并用甲醇或乙酸乙酯进行重结晶，过滤、烘干后得目的物。
上述替比夫定的制备方法，工艺简单，合成路线短，大大降低了合成时间 和生产成本，且所用的溶剂种类少，溶剂用量大大减少，有利于环境保护和安 全生产，与现有技术相比综合效益显著提高。
具体实施例方式
一下结合具体的实施方式对本发明进一步说明。
实施例1替比夫定的制备，以2'-D-胸腺嘧啶核苷为起始原料，用无水吡 啶为溶剂，在_5-(TC温度下，与对甲基苯磺酰氯反应8-15小时，生成3， 5-二 -O-对甲苯磺酰基-P-D-胸腺嘧啶核苷，再加入吡啶水液，离心去除母液，烘干， 得到白色晶体粉末，収率为85-93%;在上述粉末中加入DMF为溶液，即二甲基 甲酰胺溶液，混匀，在70-10(TC温度下，3， 5-二-0-对甲苯磺酰基-P-D-胸腺 嘧啶核苷与苯甲酸钾反应3-9小时，发生转构，脱去对甲苯磺酰基，生成3， 5-二-0-苯甲酰基-L-胸腺嘧啶核苷，蒸发浓縮，完全除去DMF，収率为78-86%; 再在上述溶液中加入氨甲醇，水解3， 5-二-0-苯甲酰基-P-L-胸腺嘧啶核苷， 得到目的物2^脱氧-P-L-胸腺嘧啶核苷，再蒸发浓縮除去氨甲醇，接着加入 乙酸乙酯进行重结晶，过滤除去乙酸乙酯母液，烘干，得到白色结晶粉末，即 得到替比夫定，収率为63-69%。
实施例2:
替比夫定的制备方法中，2 '-脱氧-P-D-胸腺嘧啶核苷与甲基苯磺酰氯反 应，控制温度为-4-0°C，时间为9-14小时；3， 5-二-O-对甲苯磺酰基-e-D-胸腺嘧啶核苷与苯甲酸钾反应控制温度为80-95°C， 时间为4-8小时，其他工艺 步骤和条件均与实施例l相同。
实施例3:
替比夫定的制备方法中，2 '-脱氧-e-D-胸腺嘧啶核苷与甲基苯磺酰氯反 应，控制温度为-4一rC，时间为10-13小时；3， 5-二-0-对甲苯磺酰基-e-D-胸腺嘧啶核苷与苯甲酸钾反应控制温度为 85-90°C， 时间为5-7小时；3， 5-二 -O-苯甲酰基H-胸腺嘧啶核苷与氨甲醇水解反应中用甲醇进行重结晶，其他 工艺步骤和条件与实施例1相同。
实施例4:替比夫定的制备方法中，2 '-脱氧-P-D-胸腺嘧啶核苷与甲基苯磺酰氯反 应，控制温度为-3—rC，时间为11-13小时；3， 5-二-0-对甲苯磺酰基-6_0-胸腺嘧啶核苷与苯甲酸钾反应控制温度为85-89°C，时间为6-7小时；3， 5_二 -O-苯甲酰基-e-L-胸腺嘧啶核苷与氨甲醇水解反应中用甲醇进行重结晶，其他 工艺步骤和条件与实施例1相同。
权利要求
1.替比夫定的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤(1)以2＇-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷为起始原料，用无水吡啶为溶剂，在-5-0℃温度下，与对甲基苯磺酰氯反应，反应完成后，离心分离，烘干，得到3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷；(2)步骤(1)制得的3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷，以DMF为溶剂，在70-100℃温度下，与苯甲酸钾进行反应，发生转构，脱去对甲苯磺酰基，反应完成后，蒸发浓缩，得到3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷；(3)步骤(2)制得的3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷用氨甲醇水解制得2＇-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷，即目的物替比夫定； 化学反应式如下
2. 如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应 时间控制为8-15小时。
3. 如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应 时间控制为9-14小时。
4. 如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应 时间控制为10-13小时。
5. 如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中反应 时间控制为3-9小时。
6. 如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中反应 时间控制为4-8小时。
7. 如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中反应 时间控制为5-7小时。
8. 如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中的反 应温度为-4-0°C，优选为-4—rc。
9. 如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中的反 应温度为80-95°C，优选为85-90°C。
10. 如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(3)中水 解反应完成后，蒸发浓縮，并用甲醇或乙酸乙酯进行重结晶，过滤、烘干后得 目的物。
全文摘要
替比夫定的制备方法，属于有机化工技术领域。包括以下工艺步骤(1)以2′-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷为原料，无水吡啶为溶剂，在-5～0℃温度下，与对甲基苯磺酰氯反应，离心，烘干，得到3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷；(2)3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷，以DMF为溶剂，在70-100℃温度下，与苯甲酸钾进行反应，发生转构，蒸发浓缩，得到3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷；(3)3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷用氨甲醇水解制得2′-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷，即目的物替比夫定，此制备方法，工艺简单，合成路线短，大大降低了合成时间和生产成本，且所用的溶剂种类少，溶剂用量大大减少，有利于环境保护和安全生产，与现有技术相比综合效益显著提高。
文档编号C07H19/073GK101362787SQ20081012110
公开日2009年2月11日 申请日期2008年10月9日 优先权日2008年10月9日
发明者何志勇, 李晓华, 郭希杰 申请人:郭希杰