专利名称：替比夫定分散片及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种含有替比夫定的新剂型及其制备方法，具体来说是替比夫定分散片及其制备方法。
背景技术：
替比夫定是一种特异性、选择性的核苷类似物，也称为LdT，英文名特Telbivudine，其化学名称为1-(2’-脱氧-β-L-阿拉伯呋喃糖基)-胸腺嘧啶，分子结构式如下 分子式C10H14N2O5。替比夫定对乙型肝炎(HBV)病毒有很强的抑制作用，根据基于HBV感染的体外模型，以及乙型肝炎感染的试验性感染动物模型，显示出高效、安全的治疗作用。
国际公布WO00/09531(其在中国专利号99809553.2，公开号CN1320128)公开了替比夫定在治疗乙肝病毒感染的用途及药物组合物等。
替比夫定的水溶性较差，不利于药物制剂的制备和药物的应用。
分散片是近年来发展起来的一种药物新剂型，英国药典1993版和中国药典2000版也将分散片这一新药物剂型收录记载，相比普通片而言，分散片要求在崩解介质的温度在20±2℃中，崩解时限小于3分钟，崩解后的颗粒应全部通过710μm筛网(2号筛)。服用分散片具有释药速度快、生物利用度高、不良反应少等优点，临床用药既可以像普通片那样吞服，又可放入水中迅速分散后送服，有的还可以咀嚼或含吮服用，携带使用方便，兼有片剂和液体制剂的优点，这种速溶速效的片剂很方便老年人和吞咽困难者使用。
替比夫定水溶性差，口服后吸收缓慢且生物利用度较低，国内外尚未见有关其分散片剂型的报道和文献资料等。
发明内容
替比夫定的水溶性差，口服的生物利用度较低，吸收缓慢，起效也缓慢。本发明的目的是提供一种辅料易得、制备简单、成本低廉的替比夫定的口服药剂，而且崩解速度快、有利于提高药物的生物利用度和起效速度、服用方便的替比夫定口服剂型---替比夫定分散片，及其制备方法。
本发明提供一种分散片药物剂型，其特征在于含有替比夫定。
本发明替比夫定分散片除了主药替比夫定外，还包括可药用载体，以重量百分比含量计，其中含有2～60％的替比夫定和可药用载体；优选含有10～50％的替比夫定和可药用载体；特别优选含有20～40％的替比夫定和可药用载体。
应当明确，本发明所指“替比夫定”还包括替比夫定的溶剂化物、水合物、各种晶型、可药用盐等；以上所描述的这些都是替比夫定作为活性成份的存在形式，并不改变它的药理作用，在本发的申请文件中，如果没有特殊说明，均认为这些盐或缔合物的形式与替比夫定是等效的、相同的、一致的，并且是可以相互替换的。
其中，本发明所述替比夫定分散片中，可药用载体包括崩解剂、填充剂、表面活性剂、润湿粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
分散片的关键是其在水中的崩解速度，所以药片中的崩解剂体系的选择非常重要，本发明选取的崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、交联羧甲基淀粉钠(cCMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)；填充剂是用以增加分散片的重量和体积，利于成型和稀释活性成份，本发明分散片的填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙；表面活性剂可以改善分散片中活性成份替比夫定的分散和溶出，也可以促进分散片的崩解，本发明分散片的表面活性剂选至少一种自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类(聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85等)、司盘类(脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)、磺基丁二酸二辛酯钠；润湿粘合剂是便于湿法制粒和压片粘合的药用辅料，本发明分散片的润湿粘合剂至少一种选自水、乙醇、聚乙烯吡略烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、各种纤维素；润滑剂是为了能顺利加料和出片、使片剂光滑美观的药用辅料，本发明分散片的润滑剂至少一种选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁。
另外，为了改善药片的口味，还可以添加适量矫味剂，如阿司巴甜、甘草甜素、三氯蔗糖、糖精钠、甜菊甙、木糖醇、果糖、柠檬酸、香兰素、药用香精等，为了保证主药或活性成份的稳定，还可以添加适量抗氧化剂和防腐剂等。以上这些药用辅料和用法都是本领域技术人员公知和熟悉的。
特别的，本发明提供的一种替比夫定分散片，其特征在于每片重量为50～800mg，含有以重量百分比计的下述成份--5～50％的替比夫定，--2～20％的崩解剂，且崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，--10～60％的填充剂，且填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙。
除了上述成份，分散片中当然还可以含有其它需要或适宜的成份，例如表面活性剂、润湿粘合剂、润滑剂、矫味剂、抗氧化剂和防腐剂等。
特别的，本发明提供的一种替比夫定分散片，其特征在于每片重量为100～650mg，含有以重量百分比计的下述成份
--5～55％的替比夫定，--1～50％的崩解剂，且崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，--10～50％的填充剂，且填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙。
除了上述成份，分散片中当然还可以含有其它需要或适宜的成份，例如表面活性剂、润湿粘合剂、润滑剂、矫味剂、抗氧化剂和防腐剂等。
本发明分散片的制备方法与普通片剂的制备方法相近，采用湿法制粒压片，其制备方法包括(1)先将药物和药用辅料分别加工粉碎，使其细度在80目以上，优选100目、120目或200目的粒度等级；(2)将处方量的替比夫定与填充剂混合，不加或先加部份或全部崩解剂；(3)加入润湿粘合剂制成软材，制成湿颗粒，干燥，整粒，加入全部或剩余部份崩解剂，再加入润滑剂混匀，压片，即得替比夫定分散片。
在制备过程中，崩解剂与处方粉料一起制成颗粒，称之为崩解剂内加法；崩解剂与已干燥的颗粒混合后压片称之为崩解剂外加法。崩解剂的内加与外加都会影响分散片崩解的速度，可采用内加法，也可采用外加法，还可以内加、外加共同使用；在内加、外加共同使用时，崩解剂可以相同，也可以不同。
矫味剂、抗氧剂和防腐剂可以在制粒前加入，也可以在制粒后、压片前加入，这些制备和加工方法都是本领域技术人员公知和熟悉的。
本发明提供的替比夫定的分散片剂，在温度为20℃的水中，崩解时限均能小于3分钟，经检验，崩解时限一般小于170秒，甚至小于120秒，且崩解后的颗粒均能全部通过2号筛网。
采用本发明技术将替比夫定制为分散片，辅料易得，制备简单，成本低廉，不仅拓展了替比夫定的剂型范围，本发明利替比夫定分散片，不仅辅料易得、制备简单、成本低廉，而且分散片的崩解速度快、吸收快速，能够提高药物的生物利用度和血药浓度，从而提高药物疗效，并且携带、服用方便。
因此，本发明还提供一种治疗乙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括给予患者口服本发明的替比夫定分散片剂，尤其适用于血液HBVDNA检测呈阳性且丙氨酸氨基转移酶ALT检测高于正常值的乙肝患者，因为HBVDNA阳性且ALT升高说明体内乙肝病毒复制活跃，肝组织已受到侵害，此时采用本发明替比夫定的分散片剂进行抗HBV治疗是恰当的和必要的。
具体实施例方式
通过下面的实施例来对本发明的替比夫定分散片做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1.处方成份重量百分比含量替比夫定25％乳糖适量预胶化淀粉 17％微晶纤维素 31％低取代羟丙基纤维素 7％十二烷基硫酸钠 0.8％聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量(以聚乙烯吡咯烷酮计)硬脂酸镁1％制备方法先将上述物料分别粉碎过100目筛。将替比夫定、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠充分混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得替比夫定分散片。
进一步地，按上述百分含量设计处方量，可制得每片重100mg(含替比夫定25mg)、200mg(含替比夫定50mg)、400mg(含替比夫定100mg)、500mg(含替比夫定125mg)、800mg(含替比夫定200mg)。
实施例2.处方成份重量百分比含量替比夫定50％甘露醇 适量羧甲基淀粉钠10％
微晶纤维素15％吐温-80 1.1％水适量十二烷基硫酸镁2.1％制备方法先将上述物料分别粉碎过100目筛。将替比夫定、甘露醇、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素充分混合均匀，加入吐温-80的水溶液制成软材，40目筛制粒后烘干，40目筛整粒，加入十二烷基硫酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得替比夫定分散片。
实施例3.处方成份重量百分比含量替比夫定40％微晶纤维素 19％甘露醇 适量低取代羟丙基纤维素 7％聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量(以聚乙烯吡咯烷酮计)交联聚乙烯吡咯烷酮 5％硬脂酸镁1％制备方法先将上述物料分别粉碎过100目筛。将替比夫定、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素充分混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得替比夫定分散片。此例为崩解剂低取代羟丙基纤维素内加和外加交联聚乙烯吡咯烷酮联合应用，另外，微晶纤维素也起到崩解剂的部份作用。
实施例4.处方成份重量百分比含量替比夫定15％乳糖35％微晶纤维素 35％羧甲基淀粉钠5％十六烷基硫代琥珀酸钠1.2％
阿司巴甜适量香兰素 适量聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量(以聚乙烯吡咯烷酮计)硬脂酸镁1％制备方法先将上述物料分别粉碎过100目筛。将替比夫定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、阿司巴甜、香兰素充分混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得具有香甜口味的替比夫定分散片。
实施例5.
上述实施例制备的分散片剂，在温度为20℃的水中，崩解时限均小于150秒，甚至小于80秒，且崩解后的颗粒均能全部通过2号筛网。
实施例6.
取本发明实施例中所提供的替比夫定分散片，给予患者口服使用，用于治疗乙型肝炎病毒感染，尤其适用于血液HBVDNA检测呈阳性且丙氨酸氨基转移酶ALT检测高于正常值的乙肝患者。
权利要求
1.一种分散片药物剂型，其特征在于含有替比夫定。
2.根据权利要求1所述的分散片，其特征在于含有以重量百分比计2～60％的替比夫定和可药用载体。
3.根据权利要求1所述的分散片，其特征在于含有以重量百分比计10～50％的替比夫定和可药用载体。
4.根据权利要求1所述的分散片，其特征在于含有以重量百分比计20～40％的替比夫定和可药用载体。
5.根据权利要求1至4所述的分散片，其特征在于可药用载体包括崩解剂、填充剂、表面活性剂、润湿粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述，其特征在于崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙；表面活性剂选至少一种自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类、司盘类、磺基丁二酸二辛酯钠；润湿粘合剂至少一种选自水、乙醇、聚乙烯吡略烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、各种纤维素；润滑剂至少一种选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁。
7.一种替比夫定分散片，其特征在于每片重量为50～800mg，含有以重量百分比计的下述成份--5～50％的替比夫定，--2～20％的崩解剂，且崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，--10～60％的填充剂，且填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙。
8.一种替比夫定分散片，其特征在于每片重量为100～650mg，含有以重量百分比计的下述成份--5～55％的替比夫定，--1～50％的崩解剂，且崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，--10～50％的填充剂，且填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙。
9.权利要求1、2、3、4、7、8中任意一项所述分散片的制备方法，它包括(1)先将药物和药用辅料分别加工粉碎，使其细度在80目以上，优选100目、120目或200目的粒度等级；(2)将处方量的替比夫定与填充剂混合，不加或先加部份或全部崩解剂；(3)加入润湿粘合剂制成软材，制成湿颗粒，干燥，整粒，加入全部或剩余部份崩解剂，再加入润滑剂混匀，压片，即得替比夫定分散片。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于崩解剂的加入方式可以是内加、外加或内外都加。
11.一种治疗乙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括给予患者口服权利要求1、2、3、4、7、8中任意一项所述的分散片。
全文摘要
一种分散片药物剂型，含有替比夫定和可药用载体，可药用载体包括崩解剂、填充剂、表面活性剂、润湿粘合剂、润滑剂中的一种或多种，采用湿法制粒压片制备。本发明利替比夫定分散片，不仅辅料易得、制备简单、成本低廉，而且分散片的崩解速度快、吸收快速，能够提高药物的生物利用度和血药浓度，从而提高药物疗效，并且携带、服用方便。
文档编号A61K31/7042GK1903183SQ20061010093
公开日2007年1月31日 申请日期2006年7月28日 优先权日2006年7月28日
发明者杨喜鸿 申请人:杨喜鸿