专利名称：一种替比夫定中间体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种替比夫定中间体及其制备方法的技术领域。
背暈技术
乙型病毒性肝炎(简称乙型肝炎)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的肝脏炎性损害。目 前临床的抗乙型肝炎病毒代表药物为干扰素和多种核苷类抗病毒药物如拉米夫定、泛昔洛 韦、阿德福韦酯等。替比夫定是由Idenix Pharmaceuticals公司研发，2006年在瑞士以商品名 Sebivor上市。2007年中国药品食品监督管理局批准该药用于治疗慢性乙型肝炎病毒。替比 夫定是FDA批准的第四个用于治疗慢性乙型肝炎的药物，临床上用于治疗成人慢性乙型肝 炎、失代偿肝硬化，效果优于拉米夫定，且耐受性高、安全性好，是一个较有开发前景的核 苷类药物。替比夫定的化学名称为l-(2-脱氧-p-L-呋喃型核糖基)-5-甲基-2,4-(l仏3印-嘧啶二 酮，结构如下
WO2001034618报道了一条最短的合成替比夫定的路线，该方法是以5-甲基-L-尿苷为 原料，先保护3',5'-羟基，2'-位羟基进行硫酰化，在自由基反应条件下脱氧，得到硅垸化-L-胸苷，脱除硅烷基保护得替比夫定。该路线反应步骤短，思路清晰，但是由于硅垸化保护试 剂(TIPDSC1)价格昂贵，该路线目前难以工业化。其合成路线如下
Telbivudine
CAS RN 003424-98"4ABMP=2,2'-azoblsmethylpropionitrl，e
TCDI- 1 '1 thiocarbonyldiimldazole
可见，替比夫定具有良好的药用前景，而合成一种合适的替比夫定中间体又是替比夫定 生产过程的重要步骤，因此，提供一种新的替比夫定中间体，开发一条既经济、又安全的制 备替比夫定中间体的方法，仍是本领域技术人员亟待解决的技术问题之一。
本发明的目的是提供一种新的替比夫定中间体及其制备方法，使用该方法合成替比夫定 克服了现有技术的上述缺陷，非常适合工业化生产，收率比现有技术要高，且避免了金属催 化剂的使用，降低了成本，减少了污染。
本申请人经过多次实验，发现了一种合适的替比夫定中间体及其制备方法，利用该中间 体来制备替比夫定，不仅反应稳定、收率高，而且反应条件温和，经济有效。具体的中间体
结构式及其制备方法如下所示
一种式(I)的替比夫定中间体
发明内容
其中，X代表卤素，R代表烷酰基。
较佳地，R为QrC6的烷酰基；最佳地，R为丙酰基，X为Cl或Br。 上述替比夫定中间体的制备方法，包括以下步骤
式(n)化合物与酰化试剂在溶剂中反应，生成式(I )化合物；
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中，X代表卤素，R代表垸酰基。制备方法中，所使用的酰化试剂选自C3-Q脂肪酰卤，R为C3-C6的烷酰基；较佳地，
所述酰化试剂为丙酰氯或丙酰溴，X为Cl或Br。使用的溶剂选自C2-C6酰胺、C2-C6酯、C2-C6 烷烃、卤代垸、乙腈或二氧六环中的一种或几种的混合；较佳地，C2-Q酰胺为DMF (iV，iV-
二甲基甲酰胺)，C2-Q酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯；优选乙腈。反应所得产物用水或C2-C6醇
重结晶，优选乙醇。
本发明的有益效果
1. 本发明通过将价格较低的5-甲基-P-L-尿苷酰化卤代，直接得到替比夫定中间体2'-溴 -2'-脱氧-3'，5'-二-0-烷酰基-5-甲基-|3丄-尿苷或2'-氯-2'-脱氧-3'，5'-二-0垸酰基-5-甲基-(3-L-尿 苷，反应条件温和，步骤简单，用本发明的中间体合成替比夫定避免了金属催化剂的使用， 降低了成本，减少了污染；
2. 本发明替比夫定中间体的制备方法所得到的中间体收率比现有的制备方法高，适合替 比夫定的大规模工业化生产，是理想的替比夫定中间体和制备工艺。
具体实施方式
实施例l
2'-溴-2'-脱氧-3',5'-二-0-丙酰基-5-甲基-P-L-尿苷(化合物I)的制备 将5-甲基-(3-L-尿苷(化合物n) 1.4g溶于乙腈110ml中，搅拌升温至40。C，滴加丙酰 溴2.4ml，加毕，反应液颜色澄清渐深，升温至50-65'C反应，用薄层色谱跟踪反应至原料点 完全消失。蒸除溶剂，残余物溶于10ml二氯甲垸中，饱和碳酸氢钠水溶液洗三次，最后饱 和食盐水洗两次，有机相合并，加入活性炭脱色。过滤，滤液加入无水硫酸镁干燥。过滤， 滤液减压浓縮至干得浓縮物1.8g。将无水乙醇10ml加入浓缩物中，加热使溶解，放置冷却， 有固体生成。过滤得2'-溴-2'-脱氧-3',5'-二-0-丙酰基-5-甲基-l3-L-尿苷1.4g,收率57.2%， mp (熔点)130-131°C。
iHNMR(CDCl3) S: 7.999(s，lH，NH)， 7.255-7.163(d，lH，H-6)， 6.219-6.203(d，lH，H-l'), 5.197-5.172(dd，lH，H-3' or H-4')， 4.539-4.509(t,lH， H-3' or H陽4')， 4.398-4.366(t，3H， H-3' or H-2')， 2.474-2.384(m,4H，2*CH2) ， 1.946(s，3H,CH3) ， 1.224-1.177(m，6H,2*CH3)。 实施例2
2'-氯-2'-脱氧-3',5'-二-0-丙酰基-5-甲基-P-L-尿苷(化合物I)的制备 将5-甲基-p-L-尿苷2.6g溶于iV，iV-二甲基甲酰胺25ml中，搅拌升温至4(TC，滴加丙酰 氯5ml，加毕，反应液澄清，升温至50-65'C反应，用薄层色谱跟踪反应至原料点完全消失。 蒸除溶剂，残余物溶于二氯甲垸10ml中，饱和碳酸氢钠水溶液洗三次，最后饱和食盐水洗两次，有机相合并，加入活性炭脱色。过滤，滤液加入无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓 縮至干得无色油状物3.7g。油状物溶于水15ml中，加热使溶解，放置冷却，有固体生成， 过滤得2'-氯-2'-脱氧-3'，5'-二-0-丙酰基-5-甲基-p-L-尿苷1.9g，收率48.7°/。， mp: 150-152'C。 'HNMR(CDCl3) S: 7.999(s，lH,NH)， 7.250-7.163(d,lH，H-6)， 6.077-6.062(d，lH，H陽l')， 5.268-5.243(dd,lH,H-3' or H國4'), 4.562-4.533(t,lH， H-3' or H-4'), 4.398-4.355(t,3H， H-3' or H-2'), 2.484-2.377(m，4H，2*CH2)， 1.940(s,3H,CH3), 1.220-1.177(m，6H，2*CH3)。 实施例3
3',5'-二-0-丙酰基-2'-脱氧-5-甲基-P-L-尿苷的制备
高压氢化反应釜中，将2'-溴-2'-脱氧-3'，5'-二-0-丙酰基-5-甲基-p-L-尿苷1.4g溶于甲醇 15ml中，加入Raney-Ni (雷尼镍催化剂)lg，乙酸钠0.7g,通氢至0.4MPa，室温下搅拌反 应12hr。静置吸取上层液，催化剂使用甲醇洗至无色，滤液浓縮至干。 实施例4
2'-脱氧-5-甲基-p-L-尿苷(替比夫定)的制备
取实施例3中反应物0.3g，加入含甲醇钠0.03g的甲醇溶液20ml中，室温下搅袢反应， 用薄层色谱检测至反应完全，浓缩，乙醇重结晶，过滤得替比夫定0.18 g，收率87.8%， mp:188-189 。C。
权利要求
1.下述式(I)的替比夫定中间体其中，X代表卤素，R代表烷酰基。
2. 如权利要求1所述的替比夫定中间体，其特征在于R为C3-C6的烷酰基。
3. 如权利要求2所述的替比夫定中间体，其特征在于R为丙酰基，X为Cl或Br。
4. 权利要求l所述的替比夫定中间体的制备方法，包括以下步骤式(n)化合物与酰化试剂在溶剂中反应，生成式(I )化合物；<formula>formula see original document page 2</formula>其中，X代表卤素，R代表烷酰基。
5. 如权利要求4所述的替比夫定中间体的制备方法，其特征在于所述酰化试剂为C3-C6脂肪酰卤，R为C3-C6的垸酰基。
6. 如权利要求5所述的替比夫定中间体的制备方法，其特征在于所述酰化试剂为丙酰氯或丙酰溴，X为Cl或Br。
7. 如权利要求4所述的替比夫定中间体的制备方法，其特征在于反应时使用的溶剂选自 CVC6酰胺、C2-Q酯、CVC6烷烃、卤代垸、乙腈或二氧六环中的一种或几种的混合。
8. 如权利要求7所述的替比夫定中间体的制备方法，其特征在于所述C2-C6酰胺为iV,A^ 二甲基甲酰胺，所述C2-C6酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯。
9. 如权利要求7所述的替比夫定中间体的制备方法，其特征在于所述溶剂为乙腈。
10. 如权利要求4所述的替比夫定中间体的制备方法，其特征在于反应所得产物用水或C2-C6醇重结晶。
11. 如权利要求10所述的替比夫定中间体的制备方法，其特征在于所述CVC6醇为乙醇。
全文摘要
本发明公开了一种新的替比夫定中间体(式I)及其制备方法，通过5-甲基-β-L-尿苷与丙酰氯或丙酰溴反应，得到2′-溴-2′-脱氧-3′，5′-二-O-烷酰基-5-甲基-β-L-尿苷或2′-氯-2′-脱氧-3′，5′-二-O-烷酰基-5-甲基-β-L-尿苷。使用本发明的中间体来制备替比夫定，反应条件温和，经济有效，适于大规模的工业化生产。
文档编号C07H19/00GK101555265SQ200910051938
公开日2009年10月14日 申请日期2009年5月25日 优先权日2009年5月25日
发明者岑均达, 陈莉莉 申请人:上海医药工业研究院