专利名称：一种L-β-5-甲基尿苷的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种有机合成方法，具体地说是涉及一种L-(3-5-甲基尿苷的合 成方法。
背景技术：
L-p-5-甲基尿苷商品名为替比夫定(Telbivudine)，化学名称为1- (2'-脱氧-L-卩-阿拉伯呋喃糖基)-胸腺嘧啶核苷 L-卩-5-甲基尿苷的结构式I如下
L-P-5-甲基尿苷由诺华制药有限公司研发的核苷类似物，被批准用于治疗 慢性乙型肝炎。临床研究已经证实，该药与乙肝传统治疗药物相比，更具抑 制乙肝病毒(HBV)复制和强效e抗原血清转换作用。
目前现有技术中公开的L-(3-5-甲基尿苷的合成方法有以下几种
(1) Raymond P. Panzicaa等人(Nucleotide&腦leoside， 18 (11) 2356 (1999))报道的合成方法是采用1-氯-3, 5-二-0-(对氯苯甲酰)-2-脱氧丄-
呋喃核糖和硅垸化的胸腺嘧啶耦合，然后水解得到L-(3-5-甲基尿苷。
(2) WO 0134628 (
公开日:2001-05-17)公开的2'-脱氧-L-核苷的类似 物的合成方法是采用L-核糖经过一锅法得到1-0-乙酰基-2, 3, 5-三-0-苯甲酰 -L-p呋喃核糖，经HBr/CH2Cl2得到溴代糖，再经过温和的水解得到1, 3, 5-三-O-苯甲酰-L-(3呋喃核糖，在碱性条件(如吡啶)下，用二氯甲垸作溶剂乙 酰化得到2-0-乙酰化糖，然后在路易斯酸催化下和硅垸化保护的嘧啶碱反应 得到保护的核苷，然后在三乙胺的甲醇溶液中脱乙酰化，再在N,N-二甲基甲 酰胺溶剂中加入1, l'-硫代羰基咪唑反应，得到2'-硫代羰基核苷衍生物，之后 用氢化三丁基锡处理，得到3'，5'-二-0-苯甲酰-2'-脱氧核苷，然后经甲醇-甲醇钠水解得到L-(3-5-甲基尿苷。
(3) WO 03087118 (
公开日2003-10-23)公开的合成方法是用保护的 L-阿拉伯氨基噁唑啉和2-甲醛-丙酸甲酯反应，然后经过溴化氢开环和脱卤处 理，得到L-(3-5-甲基尿苷。
(4) Horiaki Sawai等人(Chemistry Letters, 1994， 605)报道的合成方 法是用L-阿拉伯氨基噁唑啉和2-溴代丙烯酸甲酯反应，然后经过叔丁醇的环 合，再经溴化氢开环和脱卤处理，得到L-(3-5-甲基尿苷。
上述方法(1)和(2)均存在反应路线比较长，反应条件苛刻的问题， 且使用氢化钠、碘甲垸，还存在安全性和生产成本的问题；方法(3)中2-甲醛-丙酸甲酯的制备条件需要溴素等，污染严重；方法(4)中存在大量的 L-阿拉伯氨基噁唑啉和2-溴代丙烯酸甲酯的縮合物水解产物，影响产物的收
发明内容
本发明的目的是提供一种步骤简单、反应条件温和的L-P-5-甲基尿苷的合
成方法。
本发明所提供的一种L-(3-5-甲基尿苷的合成方法，包括以下步骤 (a)将下式(II)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物和下式(III)表示 的丙烯酸酯在有机溶剂中温度50-12(TC下反应，得到下式(IV)表示的2， 2'-脱水-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氢胸腺嘧啶衍生物，
<formula>formula see original document page 6</formula>其中R,、 R2 、 R3代表苯基或Cm院基，R,、 R2 、 R3相同或者不相同，R4代 表Cm焼基。优选R,、 R2 、 R3代表苯基、甲基或叔丁基，R4代表甲基或乙基。 上述步骤(a)中的有机溶剂是指垸烃、环烷烃、芳烃、醚类溶剂或它们 的混合溶剂、甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸乙酯。优选环己烷、异丙醚或甲 基丙烯酸甲酯。
(b)将式(IV)化合物在有机溶剂中温度25-120'C下经氧化剂氧化和碱 中和得到下式(V)化合物，
其中Ri、 R2 、 R3同上表示。
上述歩骤(b)中的氧化剂是指二氯二氰基苯醌、三氯异氰尿酸、N-溴丁 二酰亚胺、二氧化锰或硝酸铈胺。优选二氯二氰基苯醌或三氯异氰尿酸。
上述步骤(b)中的碱是指1，8-二氮杂双环[5.4.0]H"^—碳-7-烯(DBU)、 三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或吡咯烷。优选三乙胺。
上述歩骤(b)中的有机溶剂是指烷烃、环烷烃、芳烃、醚类、N,N-二甲 基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或它们的混合溶剂。优选甲苯。
(c)将式(V)化合物在有机溶剂中温度50-ll(TC下经开环试剂开环得 到下式(VI)化合物，
其中Rs、 R6代表R,R2R3Si， R!、 R2 、 113同上表示，或R" R6代表R7C二0-，
7R7代表Cm院基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，优选R7代 表甲基、乙基或苯基；X代表卤素，优选溴原子。
上述步骤(C)中的开环试剂是CL4烷基酰卤、取代或未取代的芳垸基酰 卤、取代或未取代的芳基酰卤。优选乙酰溴或丙酰溴。
上述步骤(C)中的有机溶剂是指醚类、酯类、芳烃、乙腈、丙腈或它们 的混合溶剂。优选乙酸乙酯，甲苯或乙腈。
(d)将式(VI)化合物在有机溶剂中经脱卤试剂脱卤和碱中和得到下式 (VII)化合物，
其中R5、 R6同上表示。
上述歩骤(d)中的脱卤试剂是指过渡金属原子Pd、 Ru、 Rh、 Pt负载到
活性碳、二氧化硅、氧化铝上面(例如钯/碳，即指钯金属原子负载到活性
碳上)或雷尼镍或三烷基锡氢，脱卤试剂的用量占化合物(VI)重量的1-100 %，优选1-20%。脱卤试剂优选5%钯/碳、5%钌/碳或雷尼镍。
上述步骤(d)中的有机溶剂是指烷烃、醚类、酯类、芳烃或它们的混合 溶剂，优选乙酸乙酯、甲苯或异丙醚。
上述步骤(d)中的碱是指有机碱或无机碱。有机碱是指三乙胺、二乙胺、
吡啶、4-二甲氨基吡啶或吡咯烷；无机碱是指碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐或乙
酸盐。优选三乙胺、乙酸钠或碳酸钠。
上述方法还可以通过将化合物(IV)按照步骤(c)开环，然后按照步骤 (d)脱卤，再通过步骤(b)氧化得到化合物(VII)。
(e)将式(VII)化合物在有机溶剂中经脱保护试剂脱保护得到下式(I) 化合物，上述步骤(e)中的脱保护试剂是指无机酸、有机酸、四丁基氟化铵、三 甲基氯硅烷、碱金属的碳酸盐、醇碱、强碱性树脂(例如717型强碱性苯乙 烯系阴离子交换树脂)、二氯二氰基苯醌或卤化氢。无机酸是指盐酸、硫酸或
磷酸；有机酸是指甲酸或乙酸；碱金属的碳酸盐是指碳酸钠、碳酸钾或碳酸 氢钾；醇碱是指甲醇钠、乙醇钠或乙醇钾；卤化氢是指溴化氢、氯化氢或碘 化氢。优选盐酸、四丁基氟化铵、三甲基氯硅垸、碳酸钾、甲醇钠、强碱性 树脂、二氯二氰基苯醌、溴化氢或氯化氢。
上述步骤(e)中的有机溶剂是指醇类、酯类、醚类或它们的混合溶剂， 优选甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。
本发明合成方法的反应路线如下
VII I
本发明方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，步 骤简单。
具体实施例方式
向配置有机械搅拌、温度计和冷凝管的500ml圆底烧瓶中加入3'， 5'-二 -0-(三甲基硅基)-L-阿拉伯氨基噁唑啉100g (0.314mol)和甲基丙烯酸乙酯 180ml (L57mo1)(甲基丙烯酸乙酯既是反应试剂又做反应溶剂)，加热至 100°C，搅拌反应完全，降至5(TC，减压蒸馏回收过量的甲基丙烯酸乙酯。残 渣经过柱分离得白色化合物2， 2，-脱水-1-(3'， 5'-二-O-(三甲基硅基)-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氢胸腺嘧啶(IV) 103g，收率85%。
向配置有机械搅拌、温度计和冷凝管的1000ml圆底烧瓶中加入化合物
(IV) 100g (0.258mol)和甲苯700ml ，氮气保护下加入二氯二氰基苯醌65g
(0.288mol)， 5ml三乙胺。加热至10(TC，搅拌反应完全，降至室温，把反应 液倾倒入1%碳酸氢钠水溶液200ml，分得有机相，水洗一次，硫酸钠干燥， 过滤，浓縮，经过柱分离得白色化合物2， 2，-脱水-1-(3'， 5'-二-0-(三甲基 硅基)-L-(3-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶(V) 71g，收率75.2%。
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(V) 70g
(0.19mol)和乙酸乙酯300ml，氮气保护下冷却至0。C，加入乙酰溴25g。升 温至8(TC,搅拌反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至中性，分层，乙酸乙酯 相用硫酸钠干燥，过滤浓缩，经过柱分离得白色化合物3'， 5'-二-0-(三甲 基硅基)-L-p-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶(VI) 59.9g，收率70%。 向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(VI) 50g
(O.llmol)和乙酸乙酯200ml， 15ml三乙胺和lg 4-二甲基氨基吡啶，加入 5g5%Pd/C，在室温条件下，通入氢气，反应完全，加入碳酸氢钠水溶液洗一 次，再用饱和盐水洗涤，分层，乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，过滤浓縮，经过 柱分离得白色化合物3'， 5'-二-0-(三甲基硅基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷(VII) 33.3g，收率80%
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(VII) 100g
(0.268mol)和碳酸钾甲醇溶液700ml，在氮气保护下40。C，搅拌反应完全， 浓縮得到固体，经过柱分离得白色化合物L-(3-5-甲基尿苷(I) 47.4g，收率 84.5%。向配置有机械搅拌、温度计和冷凝管的500ml圆底烧瓶中加入3'， 5''-二 -0-(叔丁基二甲基硅基)-L-阿拉伯氨基噁唑啉100g (0.255mol)和甲基丙烯 酸甲酯135ml (1.25mol)(甲基丙烯酸甲酯既是反应试剂又做反应溶剂)，加 热至9(TC，搅拌反应完全，降至5(TC，减压蒸馏回收过量的甲基丙烯酸甲酯。 残渣经过柱分离得白色得化合物2， 2，-脱水-1-(3'， 5'-二-0-(叔丁基二甲基 硅基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氢胸腺嘧啶(IV) 93.7g，收率78%。 向配置有机械搅拌、温度计和冷凝管的1000ml圆底烧瓶中加入化合物 (IV) 100g (0.212mol)和甲苯700ml，氮气保护下加入二氯二氰基苯醌53g (0.233mol)。加热至8(TC，搅拌反应完全，降至室温，把反应液倾倒入1% 碳酸氢钠水溶液200ml，分得有机相，水洗一次，硫酸钠干燥，过滤，浓縮， 经过柱分离得白色化合物2， 2，-脱水-1-(3'， 5'-二-0-(叔丁基二甲基硅基) -L-卩-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶(V) 67.1g，收率67.9%。
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(V) 70g (0.15mol)和乙酸乙酯300ml，氮气保护下冷却至0。C，加入乙酰溴22g。升 温至70。C，搅拌反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至中性，分层，乙酸乙酯 相用硫酸钠干燥，过滤浓縮，经过柱分离得白色化合物3'， 5'-二-0-(叔丁 基二甲基硅基)-L-p-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶(VI) 65.5g，收率 82%。
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(VI) 70g (0.13mol)和甲苯200ml， 10ml吡啶和lml吡咯烷，加入2g5。/。Ru/C，在室 温条件下，通入氢气，反应完全，加入碳酸氢钠水溶液洗一次，再用饱和盐 水洗涤，分层，乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，过滤浓縮，经过柱分离得白色化 合物3'， 5'-二-0-(叔丁基二甲基硅基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核 苷(VII) 50.6g，收率84%。
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(VII) 100g (0.213mol)和四氢呋喃和甲醇的混合溶液500ml，在氮气保护下冷却至0°C， 加入30g四丁基氟化铵，搅拌反应完全，浓縮，经过柱分离得白色化合物L-(3-5-甲基尿苷(I) 38.6g，收率80%。
ii实施例3
向配置有机械搅拌、温度计和冷凝管的500ml圆底烧瓶中加入3'， 5'-二 -0-(三甲基硅基)-L-阿拉伯氨基噁唑啉100g (0.314mol)和甲基丙烯酸乙酯 180ml U.57mo1)(甲基丙烯酸乙酯既是反应试剂又做反应溶剂)，加热至 IO(TC，搅拌反应完全，降至5(TC,减压蒸馏回收过量的甲基丙烯酸乙酯。残 渣经过柱分离得白色化合物2， 2，-脱水-1-(3'， 5'-二-0-(三甲基硅基)-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氢胸腺嘧啶(IV) 103g，收率85%
向配置有机械搅拌、温度计和冷凝管的1000ml圆底烧瓶中加入化合物 (IV) 100g (0.258mol)和甲基叔丁基醚700ml，氮气保护下加入三氯异氰 尿酸66.8g (0.288mol)， 10g DBU。在25。C下，搅拌反应完全，把反应液倾 倒入1%碳酸氢钠水溶液200ml，分得有机相，水洗一次，硫酸钠干燥，过 滤，浓縮，经过柱分离得白色化合物2， 2，-脱水-1-(3'， 5'-二-0-(三甲基硅 基)-L-(3-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶(V) 68.8g，收率71.3%。
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(V) 70g (0.19mol)和乙酸乙酯300ml，氮气保护下冷却至0°C，加入乙酰溴70g和 15ml甲醇。升温至8(TC，搅拌反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至中性，分 层，过滤浓縮，经过柱分离得白色化合物3'， 5'-二-0-(乙酰基)-L-(3-阿拉伯 呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶(VI) 49g，收率66%。
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(VI) 70g (0.179mol)和乙酸乙酯300ml， 10g碳酸氢钠，加入8g 5%Pd/C，在室温条 件下，通入氢气，搅拌反应完全，加入水洗一次，再用饱和盐水洗涤，分层， 乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，过滤浓縮，经过柱分离得白色化合物3'， 5'-二-0-(乙酰基)七-(3-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷(VII) 47.4g，收率85%。
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(VII) 100g (0.32mol)和甲醇500ml，再加入甲醇钠5g，在氮气保护下室温搅拌，搅拌 反应完全，浓縮得到固体，经过柱分离得白色化合物L-(3-5-甲基尿苷(I)56.6g， 收率78%。
实施例4
向配置有机械搅拌、温度计和冷凝管的500ml圆底烧瓶中加入3', 5'-二 -0-(三甲基硅基)-L-阿拉伯氨基噁唑啉100g (0.314mol)和甲基丙烯酸乙酯37ml (0.32mol)，异丙醚300ml，加热至90。C，搅拌反应完全，降至50。C， 减压蒸馏。残渣经过柱分离得白色化合物2， 2，-脱水-1-(3'， 5'-二-0-(三甲 基硅基)-L-(3-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氢胸腺嘧啶(IV) 95.1g，收率81%。 向配置有机械搅拌、温度计和冷凝管的1000ml圆底烧瓶中加入化合物 (IV) 100g (0.258mol)和甲基叔丁基醚700ml ，氮气保护下加入三氯异氰 尿酸66.8g (0.288mol)， 10g DBU。在50。C下，搅拌反应完全，降至室温， 把反应液倾倒入1%碳酸氢钠水溶液200ml，分得有机相，水洗一次，硫酸 钠干燥，过滤，浓縮，经过柱分离得白色化合物2， 2，-脱水-1-(3'， 5'-二-0-(三甲基硅基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶(V) 68.8g，收率71.3%。
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(V) 70g (0.19mol)和乙酸乙酯300ml ，氮气保护下冷却至0。C，加入乙酰溴70g和 15ml甲醇。升温至8(TC，搅拌0.5小时，TLC跟踪分析，反应完全，用碳酸 氢钠溶液调pH至中性，分层，过滤浓缩经过柱分离得白色化合物3'， 5'-二 -0-(乙酰基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶(VI) 49g，收率66%。 向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(VI) 70g (0.179mol)和异丙醚300ml，加入40g三丁基氢化锡和25g偶氮二异丁腈, 在室温条件下，搅拌反应完全，水洗，有机相硫酸钠干燥，过滤浓縮，经过 柱分离得白色化合物3'， 5'-二-0-(乙酰基)丄-(3-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧 啶核苷(VII) 39.1 g，收率70%,。
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(VII) 100g (0.32mol)和乙醇500ml，再加入717型强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂50g， 在氮气保护下，室温搅拌反应完全，浓縮得到固体，经过柱分离得白色化合 物L-卩-5-甲基尿苷(I) 50.2g，收率71.4%。 实施例5
向配置有机械搅拌、温度计和冷凝管的500ml圆底烧瓶中加入3'， 5'-二 -0-(苯基二异丙基硅基)-L-阿拉伯氨基噁唑啉lOOg (0.176mol)和甲基丙烯 酸甲酯20ml (0.185mol)，环己烷500ml。加热至85°C，搅拌反应完全，降 至5(TC，减压蒸馏。残渣经过柱分离得白色得化合物2， 2，-脱水-1-(3'， 5'-二-O-(苯基二异丙基硅基)-L-p-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氢胸腺嘧啶(IV) 76.2g，收率68%。向配置有机械搅拌、温度计和冷凝管的1000ml圆底烧瓶中加入化合物 (IV) 100g (0.157mol)和N, N-二甲基甲酰胺400ml，氮气保护下加入二氯 二氰基苯醌71g (0.314mmol)， 5g4-二甲氨基吡啶。加热至12(TC，搅拌反应 完全，降至室温，把反应液倾倒入1%碳酸氢钠水溶液200ml，乙酸乙酯提 取，分得有机相，水洗一次，硫酸钠干燥，过滤，浓縮，经过柱分离得白色 化合物2， 2，-脱水-1-(3'， 5'-二-0画(苯基二异丙基硅基)-L画P画阿拉伯呋喃糖 基-胸腺嘧啶(V) 56.8g，收率57.4%。
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(V) 70g (O.llmol)禾卩甲苯300ml ，氮气保护下冷却至0'C，加入丙酰溴45g和15ml 乙醇。升温至5(TC，搅拌反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至中性，分层， 乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤浓缩，经过柱分离得白色化合物3'， 5'-二-0-(丙酰基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶(VI) 32.6g，收率 69%。
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(VI) 50g (0.12mol)和乙酸乙酯200ml， 6.7g碳酸钠，加入10g雷尼镍，在室温条件 下，通入氢气，搅拌反应完全，加入碳酸氢钠水溶液洗一次，再用饱和盐水 洗涤，分层，乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，过滤浓縮，经过柱分离得白色化合 物3'， 5'-二-0-(丙酰基)-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷(VII) 30.3g， 收率81%。
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(VII) 100g (0.32mol)和乙醇500ml，再加入氢氧化钠5g，在氮气保护下室温搅拌，反 应完全，浓縮得到固体，经过柱分离得白色化合物L-(3-5-甲基尿苷(1)46.6g， 收率66.3%。
向配置有机械搅拌、温度计和冷凝管的500ml圆底烧瓶中加入3'， 5'-二 -0-(苯基二乙基硅基)-L-阿拉伯氨基噁唑啉100g (0.196mol)和甲基丙烯酸 甲酯25ml (0.2mol)，庚烷500ml。加热至120°C，搅拌反应完全，降至50。C， 减压蒸馏。残渣经过柱分离得白色得化合物2， 2，-脱水-1-(3'， 5'-二-0-(苯 基二乙基硅基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氢胸腺嘧啶(IV) 83.4g，收 率73.6%。向配置有机械搅拌、温度计和冷凝管的1000ml圆底烧瓶中加入化合物 (IV) 100g (0.165mol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 400ml，氮气保护下 加入二氯二氰基苯醌71g (0.314mmol)， 5g4-二甲氨基吡啶。加热至120。C， 搅拌反应完全，降至室温，把反应液倾倒入1%碳酸氢钠水溶液200ml，乙酸 乙酯提取，分得有机相，水洗一次，硫酸钠干燥，过滤，浓縮，经过柱分离 得白色化合物2， 2，-脱水-1-(3'， 5'-二-0-(苯基二乙基硅基)-L-p-阿拉伯呋 喃糖基-胸腺嘧啶(V) 55g，收率61.5%。
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(V) 70g (0.15mol)和乙腈300ml，氮气保护下冷却至0。C，加入乙酰溴55g和15ml 乙醇。升温至85'C，搅拌反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至中性，分层， 乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤浓縮，经过柱分离得白色化合物3'， 5'-二-O-(乙酰基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶(VI) 43.5g，收率 73.4%。
其它歩骤同实施例5。
实施例7
向配置有机械搅拌、温度计和冷凝管的1000ml圆底烧瓶中加入2， 2'-脱 水-l-(3'， 5'-二-0-(叔丁基二甲基硅基)-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氢 胸腺嘧啶化合物(IV) 100g (0.212mol)和N， N-二甲基乙酰胺400ml ，氮气 保护下加入二氯二氰基苯醌53g (0.233mmol)， 20ml吡咯烷。加热至11(TC， 搅拌反应完全，降至室温，把反应液倾倒入1%碳酸氢钠水溶液200ml，乙 酸乙酯提取，分得有机相，水洗一次，硫酸钠干燥，过滤，浓縮，经过柱分 离得白色化合物2， 2，-脱水-l-(3'， 5'-二-0-(叔丁基二甲基硅基)-L-P-阿拉 伯呋喃糖基-胸腺嘧啶(V) 67g，收率66.9%。
其它步骤同实施例2。
实施例8
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入3'， 5'-二-0-(叔 丁基二甲基)-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶化合物(VI)70g(0.13mo1) 和乙酸乙酯300ml，加入35g三丁基氢化锡和20g偶氮二异丁腈，在室温条件 下，搅拌反应完全，分层，乙酸乙酯相硫酸钠干燥，过滤浓縮，经过柱分离 得白色化合物3'， 5'-二-0-(叔丁基二甲基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧
15啶核苷(VII) 50.9g，收率84.5%。
其它步骤同实施例2。 实施例9
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入3'， 5'-二-O-(叔 丁基二甲基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶化合物(VI)70g(0.13mo1) 和乙酸乙酯300ml， 5g乙酸钠，加入2g5。/。Rh/C，在室温条件下，通入氢气， 搅拌反应完全，加入碳酸氢钠水溶液洗一次，再用饱和盐水洗漆，分层，乙 酸乙酯相用硫酸钠干燥，过滤浓缩，经过柱分离得白色化合物3'， 5'-二-0-(叔丁基二甲基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷(VII) 50.9g，收率 84.5%。
其它步骤同实施例2。
实施例10
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入3'， 5'-二-0-(叔 丁基二甲基)-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶化合物(VI)70g(0.13mo1) 和乙酸乙酯300ml， 5g乙酸钠，加入5g5Q/。Pt/C，在室温条件下，通入氢气， 搅拌反应完全，加入碳酸氢钠水溶液洗一次，再用饱和盐水洗涤，分层，乙 酸乙酯相用硫酸钠干燥，过滤浓縮，经过柱分离得白色化合物3'， 5'-二-0-(叔丁基二甲基)-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷(VII)50g，收率84.4%。
其它步骤同实施例2。
实施例11
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入3'， 5'-二-0-(三 甲基硅基)-L-(3-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷化合物(VII) 100g(0.268mo1) 和甲醇700ml，在氮气保护下室温反应，加入3ml三甲基氯硅烷，搅拌反应完 全，浓縮得到固体，经过柱分离得白色化合物L-(3-5-甲基尿苷(I) 45.5g，收 率75%。
其它步骤同实施例1。
实施例12
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入3', 5'-二-0 (三 甲基硅基)-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷化合物(Vn) 100g(0.268mo1) 和乙酸乙酯500ml，在氮气保护下5(TC，加入20ml的氯化氢甲醇，搅拌反应完全，浓縮，经过柱分离得白色化合物L-P-5-甲基尿苷(I) 38.7g，收率64%。
其它步骤同实施例1。
实施例13
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入3'， 5'-二-0-(三 甲基硅基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷化合物(VII)100g(0.268mo1) 和乙酸乙酯水溶液300ml， 20g二氯二氰基苯醌，在氮气保护下室温反应，搅 拌反应完全，浓縮得到固体，经过柱分离得白色化合物L-p-5-甲基尿苷(I) 37.8g，收率62.3%。
其它步骤同实施例1。
实施例14
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入3'， 5'-二-0-(三 甲基硅基)-L-(3-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷化合物(VII)100g(0.268mo1) 和300ml磷酸甲醇溶液，在氮气保护下室温反应，搅拌反应完全，浓縮得到 固体，经过柱分离得白色化合物L-(3-5-甲基尿苷(I) 43.6g，收率71.9%。
其它步骤同实施例1。
实施例15
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入3'， 5'-二-0-(三 甲基硅基)-L-(3-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷化合物(Vn) 100g(0.268mo1) 和300ml稀硫酸乙醇溶液，在氮气保护下室温反应，搅拌反应完全，浓縮得 到固体，经过柱分离得白色化合物L-(3-5-甲基尿苷(I) 37.4g，收率61.7%。
其它步骤同实施例1。
实施例16
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入3'， 5'-二-0-(乙 酰基)-L-p-阿拉伯呋喃糖基-5,6-二氢胸腺嘧啶化合物(IV) 70g (0.15mol) 和乙酸乙酯300ml，氮气保护下冷却至0。C，加入乙酰溴55g和15ml甲醇。 升温至85"，搅拌反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至中性，分层，过滤浓 縮，经过柱分离得白色化合物3'， 5'-二-0-(乙酰基)丄-(3-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代-5,6-二氢胸腺嘧啶38.8g，收率66%。
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入3'， 5'-二-0-(乙 酰基)-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代-5,6-二氢胸腺嘧啶化合物51§ (0.13mol)和甲苯200ml， 10ml吡啶，加入5g 5%Ru/C，在室温条件下，通入氢气，反 应完全，加入碳酸氢钠水溶液洗一次，再用饱和盐水洗涤，分层，乙酸乙酯 相用硫酸钠干燥，过滤浓縮，经过柱分离得白色化合物3'， 5'-二-0-(乙酰 基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-5，6-二氢胸腺嘧啶核苷34§，收率84%。
向配置有机械搅拌、温度计和冷凝管的1000ml圆底烧瓶中加入化合物3'， 5'-二-0-(乙酰基)-L-(3-阿拉伯呋喃糖基-5,6-二氢胸腺嘧啶核苷100g (0.32mol)和甲苯700ml，氮气保护下加入二氯二氰基苯醌79g (0.35mol)。， 加热至8(TC，搅拌反应完全，降至室温，把反应液倾倒入1%碳酸氢钠水溶液 200ml，分得有机相，水洗一次，硫酸钠干燥，过滤，浓縮，经过柱分离得3'， 5'-二-0-(乙酰基)-L-(3-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷白色化合物(VII)66.5g， 收率67.9%。
向配置有机械搅拌、温度计的1000ml圆底烧瓶中加入化合物(VII) 100g (0.32mol)和甲醇500ml，再加入甲醇钠5g，在氮气保护下室温，搅拌反应 完全，浓縮得到固体，经过柱分离得白色化合物L-P-5-甲基尿苷(I) 56.6g， 收率78%
其它歩骤同实施例2。
权利要求
1、一种L-β-5-甲基尿苷的合成方法，包括以下步骤(a)将下式(II)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物和下式(III)表示的丙烯酸酯在有机溶剂中温度25-120℃下反应，得到下式(IV)表示的2，2’-脱水-L-β-阿拉伯呋喃糖基-5，6-二氢胸腺嘧啶衍生物，其中R1、R2、R3代表苯基或C1-4烷基，R1、R2、R3相同或者不相同，R4代表C1-4烷基；(b)将式(IV)化合物在有机溶剂中温度25-120℃下经氧化剂氧化和碱中和得到下式(V)化合物，其中R1、R2、R3同上表示；(c)将式(V)化合物在有机溶剂中温度50-110℃下经开环试剂开环得到下式(VI)化合物，其中R5、R6代表R1R2R3Si，R1、R2、R3同上表示，或R5、R6代表R7C＝O-，R7代表C1-4烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，X代表卤素；(d)将式(VI)化合物在有机溶剂中经脱卤试剂脱卤和碱中和得到下式(VII)化合物，其中R5、R6同上表示；(e)将式(VII)化合物在有机溶剂中经脱保护试剂脱保护得到下式(I)化合物，
2、 根据权利要求1的合成方法，其特征在于所述方法还可以通过将化合物(IV) 按照步骤(c)开环，然后按照步骤(d)脱卤，再通过步骤(b)氧化得到化 合物(VII)。
3、 根据权利要求1的合成方法，其特征在于R,、 R2 、 R3代表苯基、甲基或叔丁基。
4、 根据权利要求1的合成方法，其特征在于R4代表甲基或乙基。
5、 根据权利要求1的合成方法，其特征在于R7代表甲基、乙基或苯基。
6、 根据权利要求1的合成方法，其特征在于X代表溴原子。
7、 根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(b)中所述氧化剂是二氯 二氰基苯醌或三氯异氰尿酸。
8、 根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(C)中所述开环试剂是乙 酰溴或丙酰溴。
9、 根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(d)中所述脱卤试剂的用 量占化合物(VI)重量的1-20%。
10、 根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(d)中所述脱卤试剂是5% 钯/碳、5%钌/碳或雷尼镍。
11、 根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(e)中所述脱保护试剂是 盐酸、四丁基氟化铵、三甲基氯硅烷、碳酸钾、甲醇钠、强碱性树脂、二氯 二氰基苯醌、溴化氢或氯化氢。
全文摘要
本发明涉及一种L-β-5-甲基尿苷的合成方法。该方法是将L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物和丙烯酸酯缩合，然后经氧化、开环、脱卤，再经脱保护得到L-β-5-甲基尿苷。本发明方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，步骤简单。
文档编号C07H19/073GK101434628SQ200810240150
公开日2009年5月20日 申请日期2008年12月19日 优先权日2008年12月19日
发明者吴国光, 毛再喜, 敏 王, 英 王, 童华光 申请人:浙江博泰化工有限公司