一种合成2?氟?4?三氟甲基苯甲酸的方法
【专利摘要】本发明公开了一种合成2?氟?4?三氟甲基苯甲酸的方法。以间氯三氟甲苯原料，与2,2,6,6?四甲基哌啶氯化镁或2,2,6,6?四甲基哌啶锂选择性去质子后，通入二氧化碳生成2?氯?4?三氟甲基苯甲酸，接着氟化钾亲核取代后得到2?氟?4?三氟甲基苯甲酸。该方法原料易得，步骤短，反应选择性高，具有潜在的工业化放大前景。
【专利说明】
一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，属于精细化工中间体合成领域。
【背景技术】
[0002]2-氟-4-三氟甲基苯甲酸，作为含氟羧酸化合物，以此为合成结构单元可以用来构建复杂有特定用处的多种药物。据Reaxys数据检索结果显示，截止2016年8月份，以2-氟-4-三氟甲基苯甲酸为应用的公开专利有15个，涉及BoehringerIngelheim , SumitomoChemical, Bayer Pharma, Merck Sharp&Dohme, Eisai等国际知名制药公司。
[0003]尽管该化合物的应用已经日益增多，然而目前为止，还没有公开有效的合成该化合物的工艺方法，直接限制了其作为潜在候选药物的关键起始原料进行后续临床研究。
【发明内容】
[0004]为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法。以间氯三氟甲苯原料，与2，2，6，6_四甲基哌啶氯化镁或2，2，6，6_四甲基哌啶锂选择性去质子后，通入二氧化碳生成2-氯-4-三氟甲基苯甲酸，接着氟化钾亲核取代后得到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸。
[0005]—种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于包括以下步骤:
第一步、将有机溶剂I和1.0-1.3当量2，2，6，6-四甲基哌啶混合后，控温-25°(:至-15°〇加入1.0-1.2当量异丙基氯化镁或正丁基锂，随后控温-78°C至-40°C加入1.0当量间氯三氟甲基苯，交换去质子完毕，通入二氧化碳气体，检测反应完全后，淬灭处理后，粗品直接用于下一步反应；
第二步、将第一步得到的产物加入溶剂Π中，加入2.0-3.0当量氟化钾和0.05当量冠醚，加热至80-220T反应，降温水淬灭，加入乙酸乙酯分层，蒸干得到粗品，混合溶剂重结晶得到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸;两步总收率55-63%，HPLC和HNMR纯度均98%以上。
[0006]进一步地，在上述技术方案中，第一步中有机溶剂I选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
[0007]进一步地，在上述技术方案中，第二步中有机溶剂Π选自二氧六环、乙腈、二甲基亚砜、N，N_ 二甲基甲酰胺或环丁砜。
[0008]进一步地，在上述技术方案中，第二步中冠醚选自18-冠醚-6或二苯并-18-冠-6。
[0009]进一步地，在上述技术方案中，第二步中粗品重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷与正己烷或正庚烷按照不同比例混合。
[0010]发明的有益效果
本发明提供了一条合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的简便有效方法，弥补了该化合物缺少工艺方法的不足。通过大位阻格氏或锂试剂，高选择性地进行定位，随后亲核取代，反应条件温和，方法创新性强，可以作为具有放大生产前景的工艺路线首选。具体实施方案
[0011]实施例1
第一步、氮气保护下，将四氢呋喃55毫升和2，2，6，6_四甲基哌啶(15.5克，0.11摩尔)混合后，冷却至_20°C，随后控温-25°C至-20°C，开始滴加2M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(53毫升，0.105摩尔)，搅拌反应半小时。将上述反应溶液降温至_78°C，随后控温_78°C至-65°C，滴加入间氯三氟甲基苯(18.1克，0.1摩尔)，保温搅拌反应I小时，随后向该体系中通入二氧化碳气体直至反应不再吸收为止，检测反应完全后，10%盐酸淬灭反应，加入150毫升乙酸乙酯分层，有机层蒸干后，直接用于下一步反应；
第二步、将第一步得到的产物加入二氧六环110毫升，搅拌下完全溶清后，加入二水合氟化钾(20.7克，0.22摩尔)和18-冠-6(0.005摩尔)，加热至回流搅拌。检测反应结束，降温，加入水和350毫升乙酸乙酯分层，有机层饱和食盐水洗，蒸干有机溶剂，加入甲醇和庚烷1:4重结晶后得到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸11.8克，两步收率57%，HPLC: 98.8%，HNMR结构符合，纯度98%以上。
[0012]实施例2
第一步、氮气保护下，将环戊基甲基醚65毫升和2，2，6，6_四甲基哌啶(16.9克，0.12摩尔)混合后，冷却至_20°C，随后控温-25°C至-20°C，开始滴加2.5M正丁基锂己烷溶液(44毫升，0.11摩尔)，搅拌反应半小时。将上述反应溶液降温至-70°(:，随后控温-70°(:至-60°(:，滴加入间氯三氟甲基苯(18.1克，0.1摩尔)，保温搅拌反应I小时，随后向该体系中通入二氧化碳气体直至反应不再吸收为止，检测反应完全后，10%盐酸淬灭反应，加入180毫升乙酸乙酯分层，有机层蒸干后，直接用于下一步反应；
第二步、将第一步得到的产物加入二甲基亚砜140毫升，搅拌下混合均匀后，加入氟化钾(11.6克，0.20摩尔)和18-冠-6(0.005摩尔)，加热160°C搅拌5-6小时。检测反应结束，降温，加入水和450毫升乙酸乙酯分层，有机层饱和食盐水洗，蒸干有机溶剂，加入乙醇和庚烷I: 2重结晶后得到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸11.4克，两步收率55%，HPLC: 99.5%，HNMR结构符合，纯度98%以上。
【主权项】
1.一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于包括以下步骤: 第一步、将有机溶剂I和I.0-1.3当量2，2，6，6-四甲基哌啶混合后，控温_25°C至_15°C加Al.0-1.2当量异丙基氯化镁或正丁基锂，随后控温-78°C至-40°C加入1.0当量间氯三氟甲基苯，交换去质子完毕，通入二氧化碳气体，检测反应完全后，淬灭处理后，粗品直接用于下一步反应； 第二步、将第一步得到的产物加入溶剂Π中，加入2.0-3.0当量氟化钾和0.05当量冠醚，加热至80-220°C反应，降温水淬灭，加入乙酸乙酯分层，蒸干得到粗品，混合溶剂重结晶得到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸。2.根据权利要求1所述一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于:第一步中有机溶剂I选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。3.根据权利要求1所述一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于:第二步中有机溶剂Π选自二氧六环、乙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或环丁砜。4.根据权利要求1所述一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于:第二步中冠醚选自18-冠醚-6或二苯并-18-冠-6。5.根据权利要求1所述一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于:第二步中粗品重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷与正己烷或正庚烷按照不同比例混合。
【文档编号】C07C63/70GK106083563SQ201610677704
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年8月17日 公开号201610677704.1, CN 106083563 A, CN 106083563A, CN 201610677704, CN-A-106083563, CN106083563 A, CN106083563A, CN201610677704, CN201610677704.1
【发明人】冷延国, 王栋召, 刘增仁
【申请人】沧州普瑞东方科技有限公司