专利名称：4－氨甲基苯甲酸甲酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备4-氨甲基苯甲酸甲酯的方法，其通过将4-氨甲基苯甲酸酯化，然后在特定的pH和温度控制下获得4-氨甲基苯甲酸甲酯。
4-氨甲基苯甲酸的酯是用于活性药物成分合成的中间体。由于甲酯能够很容易地再水解，当在活性成分的合成顺序中寻找用于酸功能释放的温和条件时，4-氨甲基苯甲酸甲酯是很重要的。
关于4-氨甲基苯甲酸甲酯的制备，文献中已经公开了多种路线。
4-氨甲基苯甲酸甲酯是通过将4-氰基苯甲酸甲酯(Synlett10，1623(2001))、由4-甲酰苯甲酸甲酯和羟胺获得的肟(JP1979-85926，JP1973-136140)或者由4-甲酰苯甲酸甲酯和氨形成的(JP1977-104929)酰亚胺进行催化氢化获得。
除氢之外，使用硼氢化钠结合氯化钴(II)(J.Am.Chem.Soc.104，6801(1982))或三氟乙酸(TetrahedronLett.33，2875(1976))还原苯甲酸甲酯的4-腈基或4-氨基基团也是可能的。
SU 1989-4670483也公开了电化学还原对-氨基来获得氨基亚甲基。
Chem.Lett.10，1733(1984)描述了4-甲氧基羰基苯甲基叠氮化物作为起始化合物通过将其用碲氢化钠处理获得4-氨甲基苯甲酸甲酯。
同样在无水介质中，通过向对氯甲基苯甲酸甲酯进行氯/氨交换来合成4-氨甲基苯甲酸甲酯也是可能的(JP 1972-75050)。
在上述的所有方法中，在特别的初始化合物中，所希望的甲基酯基已经存在。由于有些反应条件是粗糙的，然而，甲基酯实际上在反应或处理中(workup)以不希望的方式再水解。
从有效的商品量的4-氨甲基苯甲酸开始并且将其与相应的醇酯化合成4-氨甲基苯甲酸酯也是可能的。
J.Med.Chem.37，(1994)公开了在回流中、在盐酸存在下和在沸腾甲醇中酯化作用。然而，获得的产品是氢氯化物，并且由于它的腐蚀性，这极大地限制了用于分离固体的设备选择。
在US-A-6,172,084中，氯化氢代替了盐酸被引入到甲醇的反应混合物中，4-氨甲基苯甲酸在回流中通宵加热酯化。接着，浓缩反应混合物，将它与饱和碳酸钠水溶液混合，并且用二氯甲烷提取三次。用硫酸镁干燥结合的有机相，通过过滤除去干燥剂，然后浓缩。这种方法实行工业规模是不可能的，因为产生了大量的硫酸镁，并且处理它是很昂贵的。况且，根据US-A-6,172,084所取得的产率仅为约57％。
关于设备选择和经济的观点，后两个制备4-氨甲基苯甲酸甲酯的方法是不满足实现工业规模。而且，根据J.Med.Chem.37，(1994)获得的盐酸在后来的阶段中直接使用通常是不可能的，并且在这样的情况下，前述的释放在进一步分离步骤中成为必要，它损害了全部过程的经济吸引性。因此，需要一种易于实行、经济可行和生态上不受批评的方法来制备有效的广泛应用的4-氨甲基苯甲酸酯。
现已惊奇地发现，如果反应混合物逐渐形成并且在特定的反应条件下获得4-氨甲基苯甲酸甲酯，那么从4-氨甲基苯甲酸开始在盐酸存在下酯化并且不经氢氯化物中间体的分离来制备4-氨甲基苯甲酸甲酯也是可能的。
因此，本发明提供了一种其通过在盐酸存在下用甲醇酯化氨甲基苯甲酸而制备4-氨甲基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于和甲醇反应之后所得到的反应混合物1)首先将其温度调节到-15至+10℃，并且通过加入碱调节pH到4-9的范围；2)接着浓缩，并且加入有机溶剂；3)然后通过进一步加入碱，调节水相的pH为9-12范围的值，和4)除去含通式(I)的4-氨甲基苯甲酸甲酯的有机相。
为成功实行本发明的方法，将4-氨甲基苯甲酸和甲醇反应后所得到的反应混合物冷却到温度-15至+10℃，优选+5至+10℃的范围是必需的。
将温度在-15至+10℃，优选+5至+10℃范围内的反应混合物调节pH到4-9范围也是必需的。一般通过加入水溶性碱来改变这一条件。优选将混合物调节到pH为5-8，更优选为6.0至7.0。
用于调节pH的水溶性碱原则上是水溶性的叔胺、碱金属和碱土金属的氧化物、碱金属和碱土金属的氢氧化物、碱金属和碱土金属的碳酸盐、碱金属和碱土金属的磷酸氢盐及碱金属和碱土金属的磷酸盐。优选使用氢氧化钠或氢氧化钾。
碱的浓度是任选的，可以为例如按重量计2-50％。优选按重量计4-6％氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。同样也可以使用叔胺，即无水叔胺。
调节pH之后，在减压下蒸馏浓缩反应混合物。优选压力应当调节到使得在反应混合物内部的温度不超过40℃。例如，在浓缩的开始，选择200mbar的压力，在进一步的过程中，降至40mbar。在这些条件下，内部温度为17-33℃。
接着，向残留的反应混合物，即浓缩物中加入有机溶剂。
使用的有机溶剂可以是极性的、与水不混溶的溶剂。合适的例子是芳族烃如甲苯、卤代饱和烃如二氯甲烷。当使用甲苯或其他的芳族烃时，最好将水相饱和，优选用氯化钠或其他盐，目的是向有机相里以高产率提取4-氨甲基苯甲酸甲酯。
有机溶剂优选使用二氯甲烷。
在加入溶剂之后，将最后所得的两相混合物的水相pH调节到9-12范围内的值是很重要的。一般通过加入水溶性碱来改变这一条件。优选调节混合物的pH为9-11，更优选10.0-11.0的范围。
有用的水溶性碱原则上是水溶性碱金属或碱土金属的氧化物、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的磷酸氢盐和碱金属或碱土金属的磷酸盐。优选使用氢氧化钠或氢氧化钾。使用与本发明方法步骤1)中调节pH相同的碱是有利的。
碱的浓度是任选的，可以为例如按重量计2-50％。优选按重量计4-6％氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
加入水溶性碱，例如在反应混合物的温度为-15至+10℃，优选+5至+10℃的范围。
在前面提到的pH调节之后，去除有机相，该有机相含有所期望得到的通式(I)的任意取代的4-氨甲基苯甲酸酯产物。可以用预先使用的溶剂再一次提取，但不是必须进行的。
在去除有机相之前，氯化钠或其他盐的饱和水相能够促使通式(I)的4-氨甲基苯甲酸酯更为有效地转化为有机相。当使用的有机溶液为甲苯或其他的芳族烃时是特别有效的。
在酯化后的反应混合物处理过程中作为特定的方法控制的结果，抑制本发明的方法中不希望的和过早的4-氨甲基苯甲酸甲酯的水解是可能的，并在选择的提取条件下，确保所期望的产物向有机相的最佳转化也是可能的。因此本发明基于使用的4-氨甲基苯甲酸可以获得超过85％的高产率。取得的产率优选88％或更高。
在本发明的方法中，与US-A-6,178,084中所知道的方法相比，在步骤4)之后干燥有机相是有益的但不是必需的。因而就能够避免大量昂贵的且不便于分散的干燥剂的出现。
本发明的方法提供通式(I)的4-氨甲基苯甲酸甲酯溶解于有机溶剂中且不需要形成的作为中间体的氢氯化物的分离，并且这种方式避免了装置选择的限制。
而且，4-氨甲基苯甲酸甲酯比相应的盐酸盐更为广泛的应用。
将4-氨甲基苯甲酸甲酯的有机溶液直接使用在后来阶段是可能的。预先用其承担溶剂交换也是可能的。当有机溶液的溶剂是二氯甲烷时，例如，高沸点溶剂的交换如甲苯是毫无疑问可行的。
当不立即直接进一步处理时，为抑制低聚反应在0-5℃储存这种有机溶液是有益的。
本发明的方法能够有效的利用，目的是将最后所得的4-氨甲基苯甲酸甲酯和环己烯基氯苯进行buchwald C-N偶合反应。根据US-A-6,172,084，4-氨甲基苯甲酸甲酯也能够有效地应用于基于喹啉和吲哚的抗生素的开发。
实施例在1200L由钢和搪瓷制成的搅拌容器中，将60kg的4-氨甲基苯甲酸、480kg的甲醇和89kg的30％盐酸在回流中加热到沸腾。在反应7小时之后，将反应混合物的温度冷却到10℃。
在甲醇/水混合物在减压下蒸馏出来之前，开始加入290kg的4％氢氧化钠溶液，调节反应混合物的pH到6-7。
接着，加入400kg的二氯甲烷，在5-10℃下，调节水相的pH到10-11。
除去较低的有机相。用265kg的二氯甲烷再一次提取水相。
在0-5℃合并和储存有机相。
溶液的含量通过定量HPLC色谱法来确定。
4-氨甲基苯甲酸甲酯的产率为88-89％。
权利要求
1.一种通过在盐酸存在下用甲醇酯化4-氨甲基苯甲酸来制备4-氨甲基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于和甲醇反应之后得到的反应混合物1)首先将其温度调节到-15至+10℃的范围，并且通过加入碱调节pH到4-9的范围；2)接着浓缩，并且加入有机溶剂；3)然后通过进一步加入碱，调节水相的pH为9-12范围内的值，和4)除去含4-氨甲基苯甲酸甲酯的有机相。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于调节步骤1)中反应混合物的温度到5至+10℃的范围，pH为5-8，优选为6.0-7.0。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于在步骤1)中对pH的调节是通过加入水溶性碱，优选为水溶性叔胺、或者碱金属和碱土金属的氧化物、碱金属和碱土金属的氢氧化物、碱金属和碱土金属的碳酸盐、碱金属和碱土金属的磷酸氢盐及碱金属和碱土金属的磷酸盐，更优选氢氧化钠或氢氧化钾。
4.根据权利要求1-3中一项或多项的方法，其特征在于在步骤2)中使用的有机溶剂是一种极性的、与水不混溶的溶剂，优选为芳族烃，更优选甲苯或者卤代饱和烃，更优选二氯甲烷。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的方法，其特征在于在步骤3)中将所得两相混合物的水相的pH调节为9-11，优选为10.0-11.0范围的值。
6.根据权利要求1-5中一项或多项的方法，其特征在于在步骤3)中使用的水溶性碱包括水溶性的碱金属或碱土金属氧化物、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的磷酸氢盐，或者碱金属或碱土金属的磷酸盐，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
7.根据权利要求1-6中一项或多项的方法，其特征在于不将含有4-氨甲基苯甲酸甲酯且在步骤4)之后被除去的有机相干燥。
8.根据权利要求1-7中一项或多项的方法，其特征在于从步骤4)得到的含4-氨甲基苯甲酸甲酯的有机相在溶剂交换后被用作反应物或者直接用于后来的化学反应中的反应物。
全文摘要
本发明提供一种制备4－氨甲基苯甲酸甲酯的有利方法，其通过将4－氨甲基苯甲酸酯化，然后获得4－氨甲基苯甲酸甲酯，该方法在特定的pH和温度控制下进行的，并且可避免分离作为中间体形成的4－氨甲基苯甲酸甲酯的氢氯化物。
文档编号C07C229/38GK1939892SQ20061014474
公开日2007年4月4日 申请日期2006年9月28日 优先权日2005年9月28日
发明者M·多克纳, T·纽格鲍尔 申请人:索尔蒂格有限责任公司