专利名称：2-酰胺基丙醇化合物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-酰胺基丙醇化合物(该化合物为酰基鞘氨醇类似物)，和含有上述化合物为活性成分的药物组合物和有效的抗病毒剂或用于治疗神经疾病的药物。
背景技术：
现在已知含有多种糖如葡萄糖，半乳糖，唾液酸等的糖神经鞘脂类(以下称为GSL)为酰基鞘氨醇结合作为哺乳动物细胞膜的组成成分，并且它们与细胞功能如通过生理活性物质的受体功能、细胞间的相互识别和相互作用而产生、生长、分化、新生物转移、免疫反应等密切相关。
而且，也已知在许多病毒和细菌感染中，GSL可与其结合作为宿主细胞的受体，特别是下面所述的葡萄糖苷脂酰鞘氨醇可与病毒结合，这些病毒如腺病毒、疱疹病毒、流感病毒，、流行性腮腺炎病、仙台病毒、狂犬病毒、轮状病毒(rotavirus)，Reovirus和HTLV病毒(K-AKarlson，Trends in pharmacol.Sci，Vol.12，PP.265-272(1991))。而且，已有建议认为半乳糖苷脂酰鞘氨醇可能作为哺乳动物有关免疫缺陷病毒(HIV)宿主细胞的受体(Science，vol 153，PP.320-323(1991)。
GSL是一类复杂的糖脂，该糖脂由酰基鞘氨醇长链脂肪酸(其中(C13H27-CH＝CH-CH(OH)-CH(NHCOR)-CH2OH)通过酰胺键与神经鞘氨醇碱的氨基相连)和亲水糖链部分组成。现已发现由于与酰基鞘氨醇连结的不同糖链的近300种GSL分子并粗略地将其分成6类基本糖链系列(半乳糖系列(gala series)，红细胞糖系列(globoseries)，异红细胞糖系列(isoglobo series)，乳糖系列(lacto series)，异乳糖系列(neolacto series)和神经节糖系列(ganglio series)。除半乳糖系列之外的其它五类GSL都是从酰基鞘氨醇和尿苷二磷酸一葡萄糖生物合成葡萄糖苷脂酰鞘氨醇，然后以葡萄糖苷脂酰鞘氨醇为起始物质并进一步加入各种糖催化产生的。
因此，拮抗抑制GSL受体如葡萄糖苷脂酰鞘氨醇和/或半乳糖苷脂酰鞘氨醇等在宿主细胞膜和病毒表面的结合则可以开发出对病毒感染疾病有效的广谱抗病毒剂。
本发明人在先已经发现并报道了具有吗啉代基，如1-苯基-2-癸酰基-3-吗啉代-1-丙醇(以下称之为PDMP)等的2-酰胺基丙醇化合物具有抗病毒活性(生化学，Vol、65(8)，P.695(1993))。
另一方面，神经节苷脂是含有唾液酸的GSL，并且据说它具有修复外周神经损伤和中枢神经失调的活性，如加速神经的产生和神经传递过程。到现在为止，已经研究了外源性神经节苷脂对多种神经元疾病模型的效力。
本发明人已经合成了代替上述吗啉代基而导入了其它含氮取代基的新化合物，并且测定了其抗病毒活性，发现与PDMP相比它们有更强的抗病毒活性。
本发明的一个目的是提供一类新型的使用新的2-酰胺基丙醇化合物的抗病毒剂。
本发明的另一个目的是提供一种用于治疗各种由中枢神经系统或外周神经系统失调引起的疾病的药物，该药物是通过用新的2-酰胺基丙醇化合物加速神经细胞中内源性GSL特别是神经节苷脂的生物合成。本发明的公开本发明人为了发展基于新机理的抗病毒剂已经作了多种研究，发现作为酰基鞘氨醇类似物的特定的2-酰胺基丙醇化合物显示抗病毒活性，结果完成了发明。
本发明人为了发展基于新机理的用于治疗神经节疾病的药物已作了多种研究，发现特定的2-酰胺基丙醇化合物能加速GSL的生物合成并显著地加速轴突的扩展和突触的形成，结果完成了本发明。
本发明涉及式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐
(其中R1代表可以被1至3个相同或不同的选自烷基，烷氧基，羟基，羟烷基和硝基的取代基取代的苯基，R2代表下列式(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)，
(其中R3和R4相同或不同并且各自代表氢原子，含有1至6个碳原子的烷基，链烯基，羟烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，环烷基，羟基环烷基，芳烷基或可被烷基取代的哌嗪子基，R5代表1或2个以上的相同或不同的选自氢原子，羟基，低级烷基，烷氧基，羟烷基，羧基，烷氧基羰基，芳烷基，哌啶子基，酸基，氨基，氨基烷基的取代基，R6代表氢原子或1或2个或更多相同或不同与R5一样的取代基，R7代表由氧原子阻断的亚烷基，R8和R9相同或不同并且各自代表氢原子，低级烷基或羟基低级烷基，或R8和R9与和它们相连的氮原子共同构成可以被低级烷基取代的哌啶子基或吗啉代基，m代表2至6的整数，P代表2或3，X代表下列式(VII)或(VIII)，
在式(VII)中，R10代表氢原子，低级烷基，酰基，低级烷氧基羰基或吡啶基)R11代表氢原子或羟基，和n代表3至15的整数)。当然，本发明也涉及含有上述(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物，特别是抗病毒剂或用于治疗神经疾病的药物。
而且，本发明还涉及治疗病毒感染疾病的方法，包括给被病毒感染的哺乳动物服用治疗有效量的抑制病毒生长的上述式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐。
而且，本发明也涉及治疗神经疾病的方法，包括给患有由外周神经系统或中枢神经系统失调引起的神经疾病的哺乳动物服用治疗有效量的能加速糖神经鞘脂类的生物合成，加速轴突扩展和/或加速突触形成的上述式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐。
并且，本发明也涉及上述式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物，包括其药学上可接受的盐或药物组合物的用途，用于制备抗病毒剂。
而且，本发明也涉及上述式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物，包括其药学上可接受的盐或药物组合物的用途，用于制备治疗由外周神经系统和中枢神经系统失调引起的神经疾病的药物。附图的简要说明
图1至3是实施例16，17，19和20化合物抗流感病毒活性的概括。发明的最佳实施方案下面具体叙述本发明。
上式中，作为R1苯基上的取代基的烷基，烷氧基或羟烷基的碳原子数优选1至4。特别是甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基等。
当R2代表式(II)时，R3和R4所代表的烷基含有1至6个碳原子例如是直链或支链烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，庚基和己基；链烯基是含有3至4个碳原子的链烯基例如烯丙基，1-丙烯基和2-丁烯基；羟烷基例如可以是羟乙基；烷氧基烷基例如可以是含有3至6个碳原子的烷氧基烷基例如甲氧基乙基和乙氧基乙基；氨基烷基例如可以是氨基乙基；环烷基例如是含5至8个碳原子的环烷基如环戊基和环己基；羟基环烷基例如是上述环烷基被羟基取代如4-羟基环己基；芳烷基例如是含7至9个碳原子的苯基烷基如苄基和α-甲基苄基；哌嗪子基可以被烷基取代例如是哌嗪子基和4-甲基哌嗪子基。优选的式(II)基团是氨基；一或二低级烷胺基例如甲胺基，乙胺基，异丙胺基，异丁胺基，二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基和甲(乙)胺基；2-羟基乙胺基和二(2-羟乙基)氨基；2-氨基乙胺基；环己胺基和4-羟基环己胺基；苄胺基和α-甲基苄胺基。
当R2代表式(III)时，R5代表的低级烷基例如是含1至4个碳原子的烷基如甲基和乙基；烷氧基例如是甲氧基和乙氧基；羟烷基例如是羟甲基和2-羟乙基；烷氧基羰基例如是甲氧基羰基和乙氧基羰基；芳烷基例如是苄基；酸基例如是乙酸基；氨基烷基例如是氨甲基。优选的式(III)基团例如是亚乙基氨基，氮杂环丁烷基，吡咯烷子基，哌啶子基，吖庚因，2-或3-羟基吡咯烷子基，2-羟甲基吡咯烷子基，2-，3-或4-羟基哌啶子基，3，4-二羟基哌啶子基，3，4，5-三羟基哌啶子基，2-，3-或4-羟甲基哌啶子基，2-，3-或4-羟乙基哌啶子基，2-，3-或4-甲基哌啶子基，3，5-二甲基哌啶子基，3-羟甲基-4，5-二羟基哌啶子基，2-羟甲基-3，4，5-三羟基哌啶子基，4-甲氧基哌啶子基，4-甲氧基羰基哌啶子基，4-羧基哌啶子基，4-乙氧羰基哌啶子基，4-苄基哌啶子基，4-哌啶子基哌啶子基等等。
当R2代表式(IV)时，例如是4-噻嗪基，哌嗪子基，N-甲基哌嗪子基，N-甲氧基羰基哌基，N-乙氧羰基哌嗪子基，N-(2-吡啶基)哌嗪子基，N-甲酰基哌嗪子基，N-乙酰基哌嗪子基，N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基等等。
当R2代表式(V)时，R6例如可以是与R5相同的取代基，也可以是含有这些取代基的四价的吡啶翁碱。
当R2代表式(VI)时，亚烷基例如是R7代表的可以被氧原子阻断的，如亚乙基，三亚甲基和-(CH2)q-O-(CH2)r-(其中q和r各代表2或3)；R8和R9代表的低级烷基例如是含有1至4个碳原子的烷基如甲基，乙基，丙基，丁基，等等；羟基-低级烷基例如是2-羟乙基；和当R8和R9和与它们相联的氮原子共同构成哌啶子基，该哌啶子基可以被低级烷基取代，它们例如是哌啶子基和2-，3-或4-甲基哌啶子基。优选的式(IV)例如是2-(二甲胺基)乙胺基，2-(甲胺基)乙胺基，2-(二乙胺基)乙胺基，2-(乙胺基)乙胺基，3-(二甲胺基)丙胺基，3-(二乙胺基)丙胺基，3-(二丁胺基)丙胺基，3-[二(2-羟乙基)氨基]-丙胺基，3-[2-(二甲胺基)乙氧基]丙胺基，2-哌啶子基乙胺基，2-(4-甲基哌啶子基)乙胺基，3-哌啶子基丙胺基，3-(2-甲基哌啶子基)丙胺基，3-(4-甲基哌啶子基)丙胺基，2-吗啉代乙胺基，3-吗啉代丙胺基等等。
在上式(VII)中，R10代表的低级烷基例如可以是含1至4个碳原子的烷基如甲基，乙基，丙基，丁基等；酰基例如是脂族酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，棕榈酰基，硬脂酰基，油酰基等等，芳香酰基例如是苯甲酰基，甲苯酰基，水杨酰基，肉桂酰基，萘甲酰基，邻苯二甲酰基等等，和其它；低级烷氧基羰基例如是含有1至4个碳原子的烷氧基的羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基等。
在式(I)所示的化合物中，综合考虑例如起始原料的可获得性、经济、合成的难易等因素，优选的化合物是R1为可被1至2个相同或不同的选自羟基和甲氧基的取代基取代的苯基，R2是式(II)，(III)或(IV)；在式(II)中，R3和R4相同并且为含1至3个碳原子的烷基；或R3为氢原子；R4为含5至6个碳原子的环烷基或羟基环烷基；更优选的是二甲胺基，二乙胺基，环己胺基或4-羟基环己胺基；在式(III)中，是吡咯烷子基，3-羟基吡咯烷子基，哌啶子基或4-羟基哌啶子基，其中R5是氢原子或羟基；m是4或5；在式(IV)中，是N-甲基哌嗪子基，其中P是2；X是式(VII)；和R10是甲基；R11是氢原子，n是5至13的整数。
在上述式(I)所示的化合物中，最优选的化合物是其中R1为苯基，R11为氢原子，n为5至13，R2为二甲胺基，4-羟基哌啶子基，N-甲基哌嗪子基或3-羟基吡咯烷子基。
在式(I)化合物中，存在4种立体异构体D-苏式异构体(1R，2R)，L-苏式异构体(1R，2S)，D-苏式异构体(1S，2R)和L-赤式异构体(1R，2S)，其中，赤式异构体(D-、DL-、和L-异构体)具有与天然酰基鞘氨醇相似的立体构象，因此是优选的，从这一点估计是由于它们能够特异性地竞争能够与病毒结合的宿主细胞膜上的糖脂受体，它们显示比苏式异构体更强的抗病毒倾向和低毒性。
在上述式(I)所示的化合物中，从生物学和药理学作用来考虑，优选化合物可以是下面提到的这些。即从抗病毒作用来考虑，优选的是R1可以被1至2个羟基或甲氧基取代的苯基；R2是二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，哌啶子基，4-羟基哌啶子基或2-羟甲基哌啶子基；R11是氢原子或羟基；n是5到13的整数，并且是D-赤式异构体(1S，2R)或L-赤式异构体(1R，2S)，和更优选地，它们是其中R1是苯基；R2是二乙胺基或4-羟基哌啶子基；R11是氢原子；n是7至13的整数，并且是D-赤式异构体。
而且，作为能加速糖神经鞘脂类的生物合成，和对上述神经疾病有治疗作用的化合物，优选R1是可以被1至2个羟基或甲氧基取代的苯基；R2是4-羟基环己胺基，3-羟基吡咯烷子基，4-羟基哌啶子基，3，4-二羟基哌啶子基，3，4，5-三羟基哌啶子基，3-羟甲基-4，5-二羟基哌啶子基或N-甲基哌嗪子基；R11是氢原子或羟基；和n是5至13的整数，并且是L-苏式异构体(1S，2S)，D-赤式异构体(1S，2R)或L-赤式异构体(1R，2S)，和更优选地，是R1为苯基；R2为4-羟基环己胺基，3-羟基吡咯烷子基，4-羟基哌啶子基或N-甲基哌嗪子基；R11是氢原子；n是5至13的整数，而且是L-苏式(1S，2S)。
而且，作为抑制糖神经鞘脂类的生物合成，和对上述癌症有治疗使用的化合物，优选R1是可以被1至2个羟基或甲氧基取代的苯基；R2是环己胺基，吡咯烷子基或哌啶子基；R11是氢原子或羟基；n是5至13的整数，并且是D苏式异构体(1R，2R)，更优选地，是R1是苯基；R2是环己胺基，吡咯烷子基或哌啶子基；R11是氢原子；n是7至13的整数，并且是D-苏式异构体(1R，2R)。
式(I)所示的化合物例如可以用J.Lipid.Res.，vol.28，565-571(1987)和J.Biochem.，vol.111，191-196(1992)中所述的方法合成。
其中HO(CH2O)nH代表多聚甲醛。
所得的4种异构体的混合物可以用氯仿/乙醚分步结晶进行分离分别得到DL-苏式异构体和DL-赤式异构体。
而且，式(I)所示的化合物可以用手性化合物为起始原料通过下列所示的反应合成相对于与2-酰胺基丙醇骨架上与羟基和氨基相连的各个光学活性的碳原子的所需立体构象的化合物。
其中*代表不对称碳原子；R12是胺基保护基，所述的例如为苄氧羰基，叔丁氧羰基，苯磺酰基，芴基甲氧羰基等等；Ms代表甲磺酰基。
作为上述式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，所述的无机酸盐例如是盐酸，磷酸，硫酸，硝酸，甲酸等等；有机酸例如乙酸，柠檬酸，乳酸，苹果酸，草酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，三氟乙酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等等。制剂含有式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐的本发明抗病毒剂可用于预防和治疗哺乳动物包括人类的各种病毒感染疾病，例如下列病毒流感病毒(Influenza Virus(以下简写为“V”))，RS病毒(Respiratory syncytial V.)，副流感病毒(Parainfluenza V.)，鼻病毒(Rhinovirus)，柯萨奇病毒(Coxsackie V.)，人肠道孤病毒(Echo V.)，腺病毒(Adeno virus)，单纯性水痘病毒(单纯性疱疹病毒)，带状疱疹病毒(Herpes Zosfer V.)，巨细胞病毒(Cytomega lovirus)，非洲淋巴细胞瘤病毒(Epstein-Barr V.)，疱疹病毒hominis(Herpesvirus hominis)，AIDS病毒(AIDs V.)，人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency V.)，肝炎B病毒(Hepotitis B V.)，肝炎C病毒(Hepatitis C V.)，
Lassa病毒(Lassa V.)，Marburg热病毒(Marburg V.)，韩国出血热病毒(Hanttan V.)，流行性腮腺炎病毒(Mumps V.)，仙台病毒(Sendai V.)，狂犬病病毒(Lyssavirus，rabies V.)，轮状病毒(Rotavirus)，呼吸道肠道病毒(Reovirus)，人T细胞白血病病毒(Human T cell leukemia V.)等。
通过给患有由于外周神经系统和中枢神经系统失调引起的神经疾病的哺乳动物包括人服用有效量的式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐，所述动物可得到治疗。作为典型的疾病，可以提到的是多种中枢神经系统疾病，这些疾病可以通过产生神经纤维而治疗，例如中风，大脑梗塞，脑出血，脑损伤，记忆障碍，老年痴呆，阿尔茨海默疾病，帕金森神经机能障碍等；和各种外周神经系统疾病，如体液不良引起的多神经病，机械神经病，毒物神经病等。
作为2-酰胺基丙醇化合物的PDMP可通过血-脑屏障(J.Lipid Res.Vol.32，713-722(1991))而对大脑神经疾病有效，可用作注射剂或口服药。特别地，估计脂质体制剂具有很细的粒度如脂质超细颗粒(纳球)等，或所制备的含2-酰胺基丙醇化合物的脂质乳剂能够以10倍于生理盐水的速度通过血-脑屏障，因此本发明的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐可有效地用于治疗大脑神经疾病。
本发明的药物组合物可用于预防和治疗哺乳动物包括人的各种病毒感染疾病同样也可用作治疗神经元疾病和抗肿瘤药物。用上述式(I)所示的化合物或其盐和载体、赋形剂和其它添加剂制得的药物制剂可以口服或非肠道给药。
作为口服制剂，可以提到的固体制剂如粉剂、颗粒剂，胶囊，片剂等；液体制剂如糖浆剂，酏剂，乳剂等。粉剂例如可加入赋形剂如乳糖，淀粉，晶体纤维素，乳酸钙，磷酸氢钙，硅铝酸镁，硅酸酐等。颗粒剂也可加入上述赋形剂，如果需要，例如粘合剂如蔗糖，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等，或崩解剂如羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙等，并用湿法或干法将混合物粒化。片剂的制备可以将上述粉剂或颗粒剂加或不加润滑剂如硬脂酸镁，滑石等压片即可。而且上述片剂或颗粒剂可以制成肠内或长效制剂，通过用肠内碱如羟丙甲基纤维邻苯二甲酸酯，甲基异丁酸共聚物等包衣，或用乙基纤维素，巴西棕榈蜡，硬化油等包衣而成。硬胶囊可以用上述粉末或颗粒填充于硬胶囊中制得。而且，软胶囊可以通过将上式化合物溶解在甘油、聚乙二醇、芝麻油、橄榄油等中然后用明胶包衣制得。糖浆剂可以通过将增甜剂如蔗糖，山梨醇，甘油等和上式化合物或其盐溶解在水中制成。除增甜剂和水之外，精油，乙醇等也可加入制成酏剂，或阿拉伯胶，黄蓍胶，多乙氧基醚，羧甲基纤维素钠等也可加入其中制成乳剂和悬浮剂。而且，如果需要矫味剂，色素，防腐剂等也可加入液体制剂中。
作为非肠道制剂，可以提到的是注射液，直肠内给药剂，阴道栓，透皮制剂，吸入剂，气雾剂，眼内给药剂等。注射液可以通过将PH一调节剂如盐酸，氢氧化钠，乳酸，，乳酸钠，磷酸一氢钠，磷酸二氢钠等；等渗剂如氯化钠，葡萄糖等；和注射用蒸馏水加入上式化合物或其盐中，通过过滤消毒然后将混合物装入安瓶中制得。而且，在使用时将其用甘露醇，糊精，环糊精，明胶等溶解，并在真空下冷冻干燥而制得。并且，注射用乳液可以通过加入乳化剂如卵磷脂，多乙氧基醚，聚氧乙烯硬化蓖麻油等于上式化合物或其盐中然后将混合物在水中乳化。
而且，作为注射剂，可以提到的是具有改进溶解性和到达靶组织的转移速度的脂质体制剂。特别地，纳球-脂质体(脂质超细颗粒)不仅能够不进入网状内皮系统而具有较高的血药浓度和能显示药理作用的较低的最低有效剂量，而且能容易地通过血-脑屏障，因此适于治疗大脑神经元疾病。脂质体制剂可以根据已知的脂质体制备方法制备(C.G.Knight，LiposomeFrom Physical Structureto Therapeutic Applications，PP.51-82，Elsevier，Amsterdam(1981)；Proc.Natl.Acad.Sci.，V.S.A.，Vol.75.4194(1978)。
作为形成脂质体膜的两亲物质，可以用磷脂如天然磷脂(蛋黄卵磷脂，大豆卵磷脂，神经鞘磷脂，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，二磷脂酰甘油，磷脂酰乙醇氨，心磷脂等)，合成磷脂(二硬脂酰卵磷脂，二棕榈酰卵磷脂，二棕榈酰磷脂酰乙醇氨等)和其它。而且为了改进药物的膜稳定性，流动性和膜渗透性，可以用已知的各种添加剂如胆甾醇(胆甾醇，麦角甾醇，植物甾醇，谷甾醇，豆甾醇等)，已知的将负电荷传递给脂质体的物质(磷脂酸，磷酸二鲸蜡酯等)。已知的传递正电荷的物质(硬脂酰胺，乙酸硬脂酰胺等)，抗氧化剂(维生素E等)，油性物质(大豆油，棉子油，芝麻油，鳕鱼肝油等)和其它。
脂质体制剂还可以通过如下方法制备。将上述两亲物质和添加剂，和本发明化合物溶解在有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，乙醇，甲醇，己烷等单独使用或其混合溶剂)分别溶解，再将两种溶液混合，在容器中如烧瓶中，在惰性气体(氮气，氩气等)存在下在容器壁上装有薄膜而除去有机溶剂。然后，将该薄膜加入适当的水性介质中(生理盐水，缓冲液，磷酸缓冲的生理盐水等)，将混合物在搅拌器中搅拌。为了得到具有细颗粒粒度的脂质体，将混合物用超声乳化器，加压型乳化器，French加压细胞粉磨机等进一步分散。如上所述，脂质体制剂可通过用膜过滤器处理脂质体制剂所需的含两亲物质的液体和分散在水性介质中的本发明物质而制得纳球脂质体(脂质纳球；粒度为25至50nm的颗粒)，其中颗粒粒度的分布是可控的。而且，脂质体可以分步处理如超滤，离心，胶体过滤等而除去未载带上的药物。
而且，制备含有本发明化合物的脂质体，其膜上，除了加入上述两亲物质和添加剂之外，还可通过加入β-辛基葡萄糖，L-酪氨酸-7-酰胺基-4-甲基香豆素，苯胺基甘露糖苷或硫脑苷脂得到葡萄糖残余物，酪氨酸残余物，甘露糖残余物或硫脑苷脂作为膜形成物质，这样得到的脂质体易于通过血-脑屏障(该方法参见特开平4-69332)。
直肠给药制剂可以通过将栓剂用基剂如可可脂酸单-，二-或三甘油酯，聚乙烯二醇等加入上述式(I)所示的化合物或其盐中，然后将混合物加热融解，倾入模型中并冷却，或将式(I)所示的化合物或其盐溶解在聚乙烯二醇，大豆油等中，然后将混合物用明胶包衣。透皮制剂可以通过将白凡士林，蜂蜡，液体石蜡，聚乙烯二醇加入式(I)所示的化合物或其盐中，如果需要，将混合物加热，将其捏和而成。创膏剂可以通过将式(I)所示的化合物或其盐与粘合剂如松香，丙烯酸烷基酯聚合物等捏和并将混合物分散在未织过的纤维上制得。吸入剂可以通过，例如将上式(I)所示的化合物或其盐溶解或分散在推进剂如药学上可接受的惰性气体等中，然后将混合物填入加压容器中而制得。给药方法含有本发明中上式(I)中所示的化合物或其盐为活性成分的药物的服用方法没有特别限制，但当其被用作抗病毒剂时，优选注射剂如肌肉注射剂，静脉注射剂，皮下注射剂等，吸入剂，鼻内给药，口服给药或外用，当其被用于治疗由中枢神经系统失调引起的神经疾病时，则优选肌肉注射，静脉注射，皮下注射或会阴内注射剂。特别是当其被用于治疗脑部神经疾病时，优选脂质体制剂或脂质乳液制剂的注射方法。剂量适宜的剂量取决于患者所要治疗的疾病，年龄，健康状况，体重等，但通常为0.25至200mg/g，优选0.5至100mg/kg，每天一次给药或分次给药。毒性本发明的上式(I)化合物或其盐在其作为药物时的生物学活性剂量研究中几乎不显示毒性。
特别地，10μm的DL-赤式-2-癸酰胺基-3-(4-羟基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇完全可以抑制感染在MDCK细胞上的流感病毒的生长，但在此浓度下未观察到细胞毒性。工业实用性根据本发明，具有含氮取代基的新的2-酰胺基丙醇化合物，可用作抗病毒剂和神经疾病治疗剂(对各种由中枢神经系或外周神经系统失调引起的疾病有比PDMP更强的活性)。而且，本发明化合物，特别是D-苏式异构体能特异性地抑制糖脂的生物合成，因此可抑制癌细胞的生长，期望能用作抗癌药。
实施例下面所示为本发明实施例，但本发明并不限于此。实施例1 2-癸酰胺基-1-苯基-3-哌啶子基-1-丙醇的制备a)将多聚甲醛(168.0mg，5.54mmol)和哌啶(947.4μl，9.58mmol)加入含N-癸酰基-2-胺基乙酰苯(2.0g，6.91mmol)的95％乙醇溶液(10ml)中，将混合物回流过夜。蒸发除去溶剂，将残余物溶解在75％的乙醇(10ml)中，水浴冷却，在此溶液中滴加含硼氢化钠(960mg，25.4mmol)的75％乙醇溶液(10ml)。反应完成后，用1N-盐酸将反应混合物的PH调至4，并用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤，再将溶剂蒸发除去。在残余物中加入氯仿制成25％(W/V)溶液，再加入乙醚使溶液中氯仿∶乙醚为1∶3。然后将混合物在4℃搅拌过夜。过滤收集晶体沉淀(DL-苏式异构体，180.5mg)。TLC Rf 0.36(CHCl3MeOHAcOH＝9∶1∶1)1H-NMR(CDCl3)7.37-7.23(5H，m，芳香的)，5.88(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，4.96(1H，d，J＝3.6Hz，H-1)，4.30(1H，m，H-2)，2.64-2.45(6H，m，CH2N(CH2)2)，2.09(2H，m，COCH2)，1.63(4H，m，H-3′，H-5′)，1.55-1.45(4H，m，COCH2CH2，H-4′)，1.24(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)MS(FAB)389(M+H)+b)将乙醚继续加入a)中所剩滤液中使氯仿∶乙醚为1∶5，按相同操作得到第二结晶(DL-赤式异构体，154.5mg)。TLC Rf0.44(CHCl3∶MeOH∶ACOH＝9∶1∶1)1H-NMR(CDCl3)7.37-7.22(5H，m，芳香的)，5.93(1H，d，J＝6.6Hz，NH)，4.78(1H，d，J＝5.3Hz，H-1)，4.22(1H，m，H-2)，2.62-2.45(6H，m，CH2N(CH2)2)，2.10(2H，m，COCH2)，1.58(4H，m，H-3′，H-5′)，1.51-1.44(4H，m，COCH2CH2，H-4′)，1.23(12H，brs，(CH2)6CH3)，O.88(3H，t，CH3)MS(FAB)389(M+H)+实施例2 2-癸酰胺基-3-(4-羟基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇的制备将多聚甲醛(168.0mg，5.54mmol)和4-羟基哌啶(969.0mg，9.58mmol)加入含N-癸酰基-2-氨基乙酰苯(2.0g，6.91mmol)的95％乙醇(10ml)中，将混合物回流过夜。蒸发除去溶剂后，将残余物在冰冷却下溶解在75％的乙醇溶液(10ml)中，滴加含硼氢化钠(960mg，25.4mmol)的75％的乙醇溶液(10m1)。反应完全之后，蒸发除去溶剂，残余物用1N盐酸中和。用乙酸乙酯萃取该水溶液，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥然后过滤，蒸发除去溶剂。将反应残余物用硅胶柱层析(CHCl3∶MeOH∶H2O＝9∶1∶0.1)纯化，得到含4种异构体的混合物。将85mg用硅胶柱层析纯化的产物用制备薄层层析(TLC)(Merck Art 5744 20mm×20mm，4块板，CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)进一步分离，得到白色固体(6.5mg DL-赤式异构体和13.9mg DL-苏式异构体)。[DL-赤式异构体]TLC Rf∶0.24(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)1H-NMR(CDCl3)7.36-7.26(5H，m，芳香的)，6.29(1H，d，J＝4.3Hz，NH)，4.83(1H，d，J＝5.0Hz，H-1)，4.25(1H，m，H-2)，3.76(1H，m，H-4′)，2.90-2.78(2H，br，H-2A)，2.70-2.56(2H，m，H-3)，2.38-2.35(2H，br，H-2′B)，2.01-1.91(2H，br，H-3′A)，2.16-2.10(2H，m，COCH2)，1.67-1.57(4H，m，H-3′B，COCH2CH2)，1.24(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)MS(FAB)405(M+H)+[DL-苏式异构体]TLC Rf0.20(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)1H-NMR(CDCl3)7.37-7.23(5H，m，芳香的)，6.77(1H，d，J＝7.6Hz，NH)，4.95(1H，d，J＝3.6Hz，H-1)，4.41(1H，m，H-2)，3.78(1H，m，H-4′)，3.06-3.03(2H，br，H-2′A)，2.86(2H，m，H-3)，2.80-2.70(2H，br，H-2′B)，2.10-2.00(4H，m，H-3′A，COCH2)，1.76(2H，m，H-3′B)，1.45(2H，m，COCH2CH2)，1.24(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)MS(FAB)405(M+H)+实施例3 2-癸酰胺基-3-二乙胺基-1-苯基-1-丙醇的合成按照实施例2的方法，用二乙胺(991μl，9.60mmol)代替4-羟基哌啶，用同样的方法合成。将反应残余物用硅胶柱层析(CHCl3∶MeOH＝20∶1)纯化得到4种立体异构体的混合物(2800mg)。将50mg用硅胶柱层析纯化的产物用制备TLC(Merck Art 5744，20mm×20mm，2块板)；CHCl3∶MeOH∶ACOH＝95∶5∶10进一步分离，得到无色油状物(4.6mg DL-赤式异构体和7.0mg DL-苏式异构体)。[DL-苏式异构体]TLCRf0.59(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)，Rf0.32(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝95∶5∶10)1H-NMR(CDCl3)7.38-7.23(5H，m，芳香的)，5.87(1H，d，J＝4.0Hz，NH)，4.75(1H，d，J＝6.3Hz，H-1)，4.17(1H，m，H-2)，2.97-2.50(6H，m，CH2N(CH2)2)，2.04(2H，m，COCH2)，1.45(2H，COCH2CH2)，1.24(12H，brs，(CH2)6CH3)，1.05(6H，brt，N(CH2CH3)2，0.88(3H，t，(CH2)6CH3)MS(FAB)377(M+H)+[DL-苏式异构体]TLC Rf 0.53(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)，Rf0.27(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝95∶5∶10)1H-NMR(CDCl3)7.35-7.22(5H，m，芳香的)，6.15(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，5.01(1H，d，J＝3.3Hz，′H-1)，4.21(1H，m，H-2)，2.83-2.55(6H，m，CH2N(CH2)2)，2.07(2H，m，COCH2)1.47(2H，COCH2CH2)，1.23(12H，brs，(CH2)6CH3)，1.09(6H，brt，N(CH2CH3)2，0.88(3H，t，(CH2)6CH3)MS(FAB)377(M+H)+实施例4 2-癸酰胺基-3-(2-羟甲基)-哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇的制备按照实施例2的方法，用2-(羟甲基)一哌啶(1.1g，9.58mmol)代替4-羟基哌啶按同样的方法完成合成。将反应残余物用硅胶柱层析(CHCl3∶MeOH∶H2O＝9∶1∶0.05)纯化得到8种立体异构体的混合物(898.4mg)。将72mg硅胶柱层析纯化的产物用制备TLC(Merck Atr 5744，20mm×20mm，2块板)；CHCl3∶MeOH∶AcOH＝95∶5∶10)进一步分离，得到无色油状物(7.5mg)。TLC Rf 0.46(CHCl3MeOH∶ACOH＝9∶1∶1)1H-NMR(CDCl3)7.45-7.24(5H，m，芳香的)，7.93(1H，d，J＝7.9Hz，NH)，5.05(1H，d，J＝4.6Hz，H-1)，4.36(1H，m，H-2)，3.85-3.63(2H，m，CH2OH)，3.29-3.19(4H，m，H-3，H-6′)，2.78(1H，m，H-2′)，2.17(2H，m，COCH2)，1.62-1.51(8H，m，H-3′，H-4′，H-5′，COCH2CH2)，1.23(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)MS(FAB)419(M+H)+实施例5 2-癸酰胺基-3-(3-羟基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇的制备按照实施例2的方法，用3-羟基哌啶(969mg，9.58mmol)代替4-羟基哌啶按同样方法完成合成。将反应残余物用硅胶柱层析(CHCl3∶MeOH∶H2O＝9∶1∶0.05然后CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)纯化得到立体异构体的混合物(296.4mg)。TLC Rf 0.27(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)，0.32(CHCl3MeOH∶1M-NH3＝9∶1∶0.1)1H-NMR(CDCl3)7.37-7.23(5H，m，芳香的)，6.44-6.32(1H，m，NH)，4.98-4.89(1H，m，H-1)，4.39-4.31(1H，m，H-2)，3.91(1H，m，H-3′)，2.86-2.55(6H，m，CH2N(CH2)2)，2.19-1.91(4H，m，H4′A，H-5′B，COCH2)，1.75-1.42(4H，m，H-4′B，H-5′B，COCH2CH2)，1.25(12H，brs，(CH2)XCH3)，0.88(3H，t，CH3)MS(FAB)405(M+H)+实施例6 2-癸酰胺基-1-苯基-3-硫代吗啉代基-1-丙醇的合成按照实施例2的方法，用硫代吗啉(987mg，9.58mmol)代替4-羟基哌啶按同样方法完成合成。将反应残余物用硅胶柱层析(CHCl3∶MeOH∶H2O＝9∶1∶0.05)纯化得到4种立体异构体的混合物(903mg)。将60mg硅胶柱层析纯化的产物用制备TLC(Merck Art 5744，20mm×20mm，2块板)；CHCL3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)进一步分离得到无色油状物(4.0mgDL-赤式异构体和2.5mgDL-苏式异构体)。[DL-赤式异构体]TLC Rf 0.62(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)1H-NMR(CDCl3)7.36-7.27(5H，m，芳香的)，6.80(1H，d，J＝6.9Hz，NH)，4.89(1H，d，J＝4.0Hz，H-1)，4.33(1H，m，H-2)，2.94-2.56(10H，m，CH2N(CH2)2，S(CH2)2)，2.14(2H，m，COCH2)，1.54(2H，m，COCH2CH2)，1.25(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)MS(FAB)407(M+H)+[DL-苏式异构体]TLC Rf 0.55(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)1H-NMR(CDCl3)7.33-7.17(5H，m，芳香的)，5.77(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，4.87(1H，d，J＝3.6Hz，H-1)，4.19(1H，m，H-2)，2.78-2.37(10H，m，CH2N(CH2)2，S(CH2)2)，2.03(2H，m，COCH2)，1-43(2H，m，COCH2CH2)，1.17(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.81(3H，t，CH3)MS(FAB)407(M+H)+实施例7 2-癸酰胺基-3-(N-甲酰基哌嗪子基)-1-苯基-1-丙醇的合成按照实施例2的方法，用N-甲酰基哌嗪(1.22g，10.7mmol)代替4-羟基哌啶按同样的方法完成合成得到标题物(144.7mg按(DL-赤式异构体DL-苏式异构体)为1∶1的对映异构体的混合物)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)7.98(1H，d，HCO)，7.37-7.25(5H，m，aro-matic)，5.90(0.5H，d，J＝7.9Hz，NH(a DL-赤式异构体))，5.87(0.5H，d，J＝9.6Hz，NH(DL-苏式异构体))，4.96(0.5H，d，J＝3.3Hz H-1(a DL-threo isomer))，4.86(0.5H，d，J＝4.3Hz，H-1(DL-赤式异构体))，4.27(1H，m，H-2)，3.56-3.51(2H，m，H-3′A，H-5′A)，3.39-3.32(2H，m，H-3′B，H-5′B)，2.63-2.42(6H，m，CH2N(CH2)2)，2.15-2.07(2H，m，CO-CH2)，1.53-1.50(2H，m，CO-CH2-CH2)，1.25(12H，brs，(CH2)6-CH3)，0.88(3H，t，CH3)实施例8(1S，2S)-2-癸酰胺基-3-(N-甲基哌嗪子基)-1-苯基-1-丙醇的合成将(1S，2S)-2-苄氧羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯(1.81g，4.78mmol)溶解在乙醇中，将N-甲基哌嗪(1.92g，19.2mmol)加入其中，将混合物在40℃搅拌3天。反应完成后，减压蒸发除去溶剂，在残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液，将混合物用氯仿萃取，有机层用硫酸钠干燥然后过滤，蒸发除去溶剂。然后，将萃取物溶解在甲醇中，在其中加入10％钯-炭，剧烈搅拌下通入氢气。反应完全后，过滤除去钯-炭，减压下蒸发除去溶剂。然后，将甲醇加入反应残余物中，置于冰浴中，在三乙胺存在下在其中加入癸酰氯。反应完全后，减压蒸发除去溶剂，在其中加入饱和碳酸氢钠溶液，将混合物用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥然后过滤，蒸发除去溶剂。然后，将萃取物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化得到标题物(10.0mg)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)7.37-7.25(5H，m，芳香的)，5.91(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，4.95(1H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.29(1H，m，H-2)，2.78-2.36(10H，m，H-3，H-2′，H-3′，H-4′，H-5′)，2.32(3H，t，N-CH3)，2.30-2.27(1H，m，COCH2(A))，2.11-2.08(1H，m，COCH2(B))，1.63-1.60(1H，m，CO-CH2-CH2(A))，1.53-1.48(1H，m，CO-CH2-CH2(B))，1.25(12H，brs，(CH2)6-CH3)，0.88(3H，t，CH3)实施例9(1S，2S)-2-癸酰胺基-3-((2S)-2-羟甲基吡咯烷子基)-1-苯基-1-丙醇的制备按照实施例8的方法，用(2S)-2-羟甲基吡咯烷代替N-甲基哌嗪按相同方法完成合成得到标题物(89.6mg)为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)7.35-7.23(5H，m，芳香的)，6.13(1H，d，J＝6.3Hz，NH)，4.99(1H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.14(1H，m，H-2)，3.71-3.67(1H，m，H-6′A)，3.57-3.53(1H，m，H-6′B)，3.29-3.24(1H，m，H-5′A)，3.14-3.09(1H，m，H-3A)，2.83-2.78(1H，m，H-3B)，2.76(1H，m，H-2′)，2.38-2.32(1H，m，H-5′B)，2.14-2.03(2H，m，COCH2)，1.92-1.83(1H，m，H-3′A)，1.80-1.73(2H，m，H-4′)，1.70-1.62，(1H，m，H-3′B)，1.50-1.43(2H，m，COCH2CH2)，1.22(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)实施例10(1S，2S)-2-癸酰胺基-3-(3-羟基吡咯烷子基)-1-苯基-1-丙醇的合成按照实施例8的方法，用3-羟基吡咯烷代替N-甲基哌嗪按相同方法完成合成，得到标题物(为1∶1的对映异构体的混合物，88.3mg)为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)7.36-7.24(5H，m，芳香的)，5.91(0.5H，d，J＝7.3Hz，NH)，5.88(0.5H，d，J＝7.3Hz，NH)，5.0(1H，H-1)，4.40(1H，m，H-3′)，4.23(1H，m，H-2)，3.06-3.01(1H，m，H-5′A)，3.00-2.70(3H，m，H-3，H-2′A)，2.67-2.63(1H，m，H-2′B)，2.54-2.45(1H，m，H-5′B)，2.21-2.12(1H，m，H-4′A)，2.11-2.00(2H，m，COCH2)，1.79-1.74(1H，m，H-4′B)，1.50-1.44(2H，m，COCH2CH2)，1.22(12H，brs，(CH2)6-CH3)，0.88(3H，t，CH3)实施例11(1S，2S)-2-癸酰胺基-3-吡咯烷子基-1-苯基-1-丙醇的制备按照实施例8的方法，用吡咯烷代替N-甲基哌嗪按同样方法完成合成得到标题物(92.2mg)为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)7.36-7.23(5H，m，芳香的)，5.91(1H，d，J＝7.8Hz，NH)，5.05(1H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.26(1H，m，H-2)，2.86(2H，d，J＝5.4Hz，H-3)，2.70(4H，m，H-2′，H-5′)，2.07(2H，m，COCH2)，1.81(4H，m，H-3′，H-4′)，1.47(2H，m，CO-CH2-CH2)，1.3-1.1(12H，m，(CH2)6-CH3)，0.88(3H，t，CH3)实施例12(1S，2S)-2-癸酰胺基-3-(3-羟甲基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇的制备按照实施例8的方法，用3-羟甲基哌啶代替N-甲基哌嗪按同样方法完成合成得到标题物(1∶1的对映异构体混合物，246.5mg)为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)7.36-7.24(5H，m，芳香的)，5.96(0.5H，d，J＝7.8Hz，NH)，5.94(0.5H，d，J＝7.8Hz，NH)，4.96(0.5H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.94(0.5H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.33-4.26(1H，m，H-2)，3.59-3.51(1H，m)，3.50-3.42(1H，m)，3.00-2.83(2H，m)，2.59(1H，dd，H-3A)，2.48(1H，dd，H-3B)，2.3-2.0(2H，m)，2.07(2H，m，COCH2)，1.9-1.5(4H，m)，1.48(2H，m，COCH2-CH2)，1.4-1.1(12H，m，(CH2)6-CH3)，1.10-1.00(1H，m)，0.88(3H，t，CH3)实施例13(1S，2S)-3-环己胺基-2-癸酰胺基-1-苯基-1-丙醇的合成按照实施例8的方法，用环己胺代替N-甲基哌嗪按相同方法完成合成，得到标题物(40.6mg)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)7.4-7.2(5H，m，芳香的，)，6.64(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，5.14(1H，d，J＝2.5Hz，H-1)，4.37(1H，m，H-2)，3.34(1H，dd，J＝4.9，12.7Hz，H-3A)，3.13(1H，dd，J＝5.4，16.3Hz，H-3B)，2.77(1H，m，(CH2)2CHNH)，2.2-2.0(4H，m)，1.76(2H，d，J＝12.7Hz)，1.63(1H，d，J＝10.7Hz)，1.5-1.0(19H，m)，0.88(3H，t，J＝6.8Hz，CH3)实施例14(1S，2S)-2-癸酰胺基-3-(4-羟基环己胺基)-1-苯基-1-丙醇的合成按照实施例8的方法，用4-羟基环己胺代替N-甲基哌嗪按同样的方法完成合成，得到标题物(12.0mg)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)7.4-7.2(5H，m，芳香的)，6.36(1H，d，J＝6.8Hz，NH)，5.13(1H，d，J＝2.0Hz，H-1，4.31(1H，m，H-2)，3.61(1H，m，CH2CHOH)，3.34(1H，dd，J＝4.4，12.7Hz，H-3A)，3.06(1H，dd，J＝4.9，12.7Hz，H-3B)，2.73(1H，m，CH2CHNH)，2.2-1.9(6H，m)，1.5-1.0(18H，m)，0.88(3H，t，J＝6.8Hz，CH3)实施例15(1S，2S)-2-癸酰胺基-3-(2-(N-吗啉代)乙胺基-1-苯基-1-丙醇按照实施例8的方法，用2-(N-吗啉代)乙胺代替N-甲基哌嗪按同样方法完成合成得到标题物(91.7mg)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)7.4-7.2(5H，m，芳香的)，6.02(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，4.64(1H，d，J＝2.4，H-1)，4.28(1H，m，H-2)，3.80(1H，dd，J＝9.8，14.2Hz)，3.68(4H，t，J＝4.4Hz，CH2OCH2)，3.50(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝5.9，14.2Hz)，2.7-2.5(2H，m)，2.48(4H，t，J＝4.4Hz，CH2NCH2)，2.4-2.3(2H，m)，2.00(2H，m，COCH2)，1.65(2H，m)，1.5-1.0(14H，m，(CH2)7CH3)，0.88(3H，t， J＝6.8Hz，CH3)实施例16(1R，2S)-2-癸酰胺基-3-(4-羟基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇的合成按照实施例8的方法，用(1R，2S)-2-苄氧羰基胺基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯代替(1S，2S)-2-苄氧羰基胺基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯和用4-羟基哌啶代替N-甲基哌嗪按同样方法完成合成，得到标题物(L-赤式异构体204.2mg)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)与实施例2中DL-赤式异构体数据一致。实施例17(1S，2R)-2-癸酰胺基-3-(4-羟基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇的合成按照实施例16的方法，用(1S，2R)-2-苄基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯代替(1R，2S)-2-苄氧羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯按同样方法完成合成，得到标题物(D-赤式异构体；160.5mg)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)与实施例2中DL-赤式异构体数据一致。实施例18(1R，2R)-2-癸酰胺基-3-(4-羟基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇按照实施例16的方法，用(1R，2R)-2-苄氧羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯代替(1R，2S)-2-苄氧羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯按同样方法完成合成，得到标题物(D-苏式异构体，184.2mg)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)与实施例2中DL-苏式异构体数据一致。实施例19(1R，2S)-2-癸酰胺基-3-二乙胺基-1-苯基-1-丙醇的合成按照实施例8的方法，用(1R，2S)-2-苄氧羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯代替(1S，2S)-2-苄氧羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯和用二乙胺代替N-甲基哌嗪按同样的方法完成合成，得到标题物(L-赤式异构体)。1H-NMR(CDCl3)与实施例3中DL-赤式异构体数据一致。实施例20(1S，2R)-2-癸酰胺基-3-二乙胺基-1-苯基-1-丙醇的合成按照实施例8的方法，用(1S，2R)-2-苄氧羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯代替(1S，2S)-2-苄氧羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯和用二乙胺代替N-甲基哌嗪按相同方法完成合成，得到标题物(D-赤式异构体)。1H-NMR(CDCl3)与实施例3中DL-赤式异构体数据一致。实施例21(1R，2S)-2-己酰胺基-3-(4-羟基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇的合成按照实施例16的方法，用己酰氯代替癸酰氯按同样方法完成合成，得到标题物(250.5mg)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)7.36-7.26(5H，m，芳香的)，5.95(1H，d，J＝4.3Hz，NH)，4.80(1H，d，J＝5.0Hz，H-1)，4.22(1H，m，H-2)，3.72(1H，m，H-4′)，2.90-2.78(2H，br，H-2′A)，2.70-2.56(2H，m，H-3)，2.38-2.35(2H，br，H-2′B)，2.01-1.91(2H，br，H-3′A)，2.16-2.10(2H，m，COCH2)，1.67-1.57(4H，m，H-3′B，COCH2CH2)，1.24(4H，brs，(CH2)2CH3)，0.88(3H，t，CH3)实施例22(1R，2S)-2-辛酰胺基-3-(4-羟基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇的合成按照实施例16的方法，用辛酰氯代替癸酰氯按同样方法完成合成，得到标题物(230.2mg)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)7.36-7.26(5H，m，芳香的)，6.09(1H，d，J＝4.3Hz，NH)，4.80(1H，d，J＝5.0Hz，H-1)，4.21(1H，m，H-2)，3.70(1H，m，H-4′)，2.90-2.78(2H，br，H-2′A)，2.70-2.56(2H，m，H-3)，2.38-2.35(2H，br，H-2′B)，2.01-1.91(2H，br，H-3′A)，2.16-2.10(2H，m，COCH2)，1.67-1.57(4H，m，H-3′B，COCH2CH2)，1.24(8H，brs，(CH2)4CH3)，0.88(3H，t，CH3)实施例23(1R，2S)-2-十二烷酰胺基-3-(4-羟基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇按照实施例16的方法，用十二烷酰氯代替癸酰氯按相同方法完成合成，得到标题物(265.0mg)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)7.36-7.26(5H，m，芳香的)，5.97(1H，d，J＝4.3Hz，NH)，4.80(1H，d，J＝5.0Hz，H-1)，4.22(1H，m，H-2)，3.72(1H，m，H-4′)，2.90-2.78(2H，br，H-2′A)，2.70-2.56(2H，m，H-3)，2.38-2.35(2H，br，H-2′B)，2.01-1.91(2H，br，H-3′A)，2.16-2.10(2H，m，COCH2)，1.67-1.57(4H，m，H-3′B，COCH2CH2)，1.24(16H，brs，(CH2)8CH3)，0.88(3H，t，CH3)实施例24至26按照实施例21至23的方示，合成下列立体异构体。产量如下所示。实施例24(1S，2R)-2-己酰胺基-3-(4-羟基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇；产量245.0mg实施例25(1S，2R)-2-辛酰胺基-3-(4-羟基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇；产量233.5mg实施例26(1S，2R)-2-十二烷酰胺基-3-(4-羟基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇；产量215.0mg实施例27将来源于犬肾的MDCK细胞在含10％胎牛血清的Eagle′s培养基中培养4天(7.5×104细胞/0.25ml)。将细胞用A/PR/8/34株流感病毒以0.002PFV/0.5ml感染。30分钟后，将表1所示的本发明化合物(式(1)中，R1＝苯基，R11＝氢原子和n＝7)以10μm的浓度加入其中，将混合物在37℃进一步培养3天。然后用MTT法(Pauwels et al，J.Virol.Methods，Vol.20.PP.309-321，(1988))测定细胞的存活率作为细胞病效力(CPE)的指标。
而且，可以通过测定来源于MDCK细胞培养基上清液中的流感病毒的涎酸酶的活性来计算病毒生长抑制率(％)(涎酸酶活性的降低率)，而上述细胞培养基是经过以10μm浓度的本发明化合物处理过的。结果如表1所示。而且，所用本发明化合物的浓度从0.5至10μm并用与上述相同的方法测定抗病毒效力以确定与对照组相比50％病毒抑制率的细胞病效力的浓度，结果见表1。
而且，为了测定本发明化合物对MDCK细胞的细胞毒性，将这些化合物以相同的浓度加入到未感染病毒的细胞中，用相同的方法培养后并用MTT法测定存活率，结果也示于表1中。表1 2-酰胺基丙醇化合物的抗病毒作用
从表1中可以清楚地看到，可以确定本发明化合物显示了比比较实例(PDMP)更强的抗病毒活性，并且几乎未观察到细胞毒性，因此可用作抗病毒剂。实施例28用与实施例27相同的方法，分别用实施例16，17，19和20中合成的本发明化合物的D-赤式异构体和L-赤式异构体，用A/PR/8/34株流感病毒，A/Guizhou/54/89株流感病毒和B/Zbaraki/2/85株流感病毒按相同方法测定病毒的生长率(％)和细胞存活率(％)。
结果示于附图1至3中。
在附图中，O值是通过测定施加在病毒感染的细胞上的药物的作用得到的，而此时以未加病毒的对照组的细胞存活率为100％，●值是通过测定施加在生长中的流感病毒上的药物作用而得到的，而此时未加药的对照组的病毒量为100％，药物作用是通过测定来源于病毒的涎酸酶的活性而确定的。
从附图1至3中可以清楚地看到，可以确定本发明化合物能抑制流感病毒的生长并进一步提高传染了病毒的MDCK细胞的存活率。实施例29将来源于神经外胚层的B16黑素瘤细胞以2×105细胞/孔的数量置于一个12孔培养板上在含10％胎牛血清的Dulbecco改良型Eagle培养基中培养24小时。之后，将培养基换成含表2中所示的2-酰胺基丙醇化合物的相同培养基，加入14C-半乳糖。24小时后，除去培养基，将细胞用1ml含0.02％EDTA的磷酸缓冲液洗涤，再加入ml0.25％的胰蛋白酶，将混合物于37℃保持5分钟。在细胞中再加入相同的培养基，并用磷酸缓冲液洗涤，然后得到细胞团。将4ml甲醇和氯仿依次加入细胞团中以萃取所有的GSL，接着蒸发至干。然后，将这些GSL悬浮在1ml水中，将悬浮液在水中透析2天完全除去低分子14C-半乳糖等。用液体闪烁计数器测定这样得到的GSL部分的放射性。结果列于表2中。对照组的结果是用等量的不含本发明化合物的培养基用相同的方法进行实验得到的。
表2 2-酰胺基丙醇化合物对糖脂质生物合成的加速作用
从表2中可以清楚地看到，化合物1的D-赤式异构体和化合物1，2，3和4的L-苏式异构体能明显地加速包括神经节苷脂的糖脂质的生物合成，有改进神经细胞功能的可能性。因此，可以说本发明化合物可以有效地治疗和预防神经疾病。
权利要求
1.式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐
(其中R1代表可被1至3个相同或不同的选自烷基，烷氧基，羟基，羟烷基和硝基的取代基取代的苯基，R2代表下列式(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)，
(其中R3和R4相同或不同并且各自代表氢原子，含有1至6个碳原子的烷基，链烯基，羟烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，环烷基，羟基环烷基，芳烷基或可被烷基取代的哌嗪子基，R5代表1或2个以上相同或不同的选自氢原子，羟基，低级烷基，烷氧基，羟烷基，羧基，烷氧羰基，芳烷基哌啶子基，酸基，氨基，氨基烷基的取代基，R6代表氢原子或1或2个以上相同或不同与R5相同的取代基，R7代表由氧原子阻断的亚烷基，R8和R9相同或不同并且各自代表氢原子，低级烷基或羟基低级烷基，或R8和R9与和它们相连的氮原子共同构成可以被低级烷基取代的哌啶子基或吗啉代基，m代表2至6的整数，P代表2或3，X代表下列式(VII)或(VIII)，
(其中R10代表氢原子，低级烷基，酰基，低级烷氧羰基或吡啶基))R11代表氢原子或羟基，和n代表3至15的整数)。
2.按照权利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是可以被1或2个羟基、含有1至4个碳原子的烷基或烷氧基取代的苯基。
3.按照权利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或基药学上可接受的盐，其中R1是可以被1或2个羟基或甲氧基取代的苯基。
4.按照权利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是式(II)所示的取代基，R3和R4各自为含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，含3至4个碳原子的链烯基，含3至6个碳原子的烷氧基烷基，含5至8个碳原子的环烷基或含7至9个碳原子的苯基烷基。
5.按照权利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是式(II)所示的取代基，R3和R4各自为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，庚基，己基，烯丙基，1-丙烯基，2-丁烯基，羟乙基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，氨基乙基，环戊基，环己基，4-羟基环己基，苄基或α-甲基苄基。
6.按照权利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氨基，甲胺基，乙胺基，异丙胺基，异丁胺基，二甲胺基，二乙胺基，甲基(乙基)氨基，2-羟乙基氨基，二(2-羟乙基)氨基；2-胺基乙胺基；环己胺基，4-羟基环己胺基；苄胺基或α-甲基苄胺基。
7.按照权利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是式(III)所示的取代基，R5是含有1至4个碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基，羟甲基，2-羟乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，苄基或乙酸基。
8.按照权利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是亚乙基胺基，氮杂环丁烷基，吡咯烷子基，哌啶子基，吖庚因，2或3-羟基吡咯烷子基，2-羟甲基吡咯烷子基，2-，3-或4-羟基哌啶子基，2-，3-或4-羟甲基哌啶子基，4-羟乙基哌啶子基，2-，3-或4-甲基哌啶子基，3，5-二甲基哌啶子基，2-羟甲基-3，4，5-三羟基哌啶子基，4-甲氧基哌啶子基，4-乙氧基羰基哌啶子基，4-羧基哌啶子基，4-乙氧羰基哌啶子基，4-苄基哌啶子基或4-哌啶子基哌啶子基。
9.按照权利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是式(IV)所示的取代基和4-噻嗪基，哌嗪子基，N-甲基哌嗪子基，N-甲氧基羰基哌嗪子基，N-乙氧基羰基哌嗪子基，N-(2-吡啶基)哌嗪子基，N-甲酰基哌嗪子基，N-乙酰基哌嗪子基，或N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基。
10.按照权利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是式(VI)所示的取代基和2-(二甲胺基)乙胺基，2-(甲胺基)乙胺基，2-(二乙胺基)乙胺基，2-(乙胺基)乙胺基，3-(二甲胺基)丙胺基，3-(二乙胺基)丙胺基、3-(二丁胺基)丙胺基、3-[二(2-羟乙基)氨基]丙胺基，3-[2-(二甲胺基)乙氧基]丙胺基，2-哌啶子基乙胺基，2-(4-甲基哌啶子基)乙胺基，3-哌啶子基丙胺基，3-(2-甲基哌啶子基)丙胺基，3-(4-甲基哌啶子基)丙胺基，2-吗啉代乙胺基或吗啉代丙胺基。
11.按照权利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是可以被1至2个相同或不同的选自羟基和甲氧基的取代基取代的苯基；R2是式(II)，(III)或(IV)；在式(II)中，R3和R4是相同的含1至3个碳原子的烷基；或R3是氢原子；和R4是各含5至6个碳原子的环烷基或羟基环烷基；在式(III)中，R5是氢原子或羟基；和m是4或5；在式(IV)中，P是2；X是式(VII)；和R10是甲基；R11是氢原子，n是5至13的整数。
12.按照权利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是可以被1至2个相同或不同选自羟基和甲氧基的取代基取代的苯基；R2是二甲胺基，二乙胺基，环己胺基，4-羟基环己胺基，吡咯烷子基，3-羟基吡咯烷子基，哌啶子基，4-羟基哌啶子基或N-甲基哌嗪子基；R11是氢原子；和n是5至13的整数。
13.按照权利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基；R2是二乙胺基，4-羟基哌啶子基，N-甲基哌嗪子基或3-羟基吡咯烷子基；R11是氢原子；和n是3至13的整数。
14.药物组合物，含有按照权利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
15.按照权利要求14的药物组合物，其中按照权利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐按每天0.25到200mg/kg的量给药。
16.按照权利要求15的药物组合物，其中按照权利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其盐按每天0.5至100mg/kg的量给药。
17.抗病毒剂，含有按照权利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
18.按照权利要求17的抗病毒剂，其中在式(I)中，R1是可以被1至2个羟基或甲氧基取代的苯基；R2是二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，哌啶子基，4-羟基哌啶子基或2-羟甲基哌啶子基；R11是氢原子或羟基；和n是5至13的整数，且该化合物是D-赤式异构体(1S，2R)或L-赤式异构体(1R，2S)。
19.按照权利要求17的抗病毒剂，其中式(I)中，R1是苯基；R2是二乙胺基或4-羟基哌啶子基；R11是氢原子；和n是7至13的整数，且该化合物是D-赤式异构体(1S，2R)。
20.用于治疗神经疾病的药物，含有按照权利要求1的2-酰胺基丙醇衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
21.按照权利要求20的用于治疗神经疾病的药物，其中式(I)中，R1是可以被1至2个羟基或甲氧基取代的苯基；R2是4-羟基环己胺基，3-羟基吡咯烷子基，4-羟基哌啶子基，3，4-二羟基哌啶子基，3，4，5-三羟基哌啶子基，3-羟甲基-4，5-二羟基哌啶子基或N-甲基哌嗪子基；R11是氢原子或羟基；和n是5至13的整数，且该化合物是L-苏式异构体(1S，2S)，D-赤式异构体(1S，2R)或L-赤式异构体(1R，2S)。
22.按照权利要求20的用于治疗神经疾病的药物，其中式(I)中，R1是苯基；R2是4-羟基环己胺基，3-羟基吡咯烷子基，4-羟基哌啶子基或N-甲基哌嗪子基；R11是氢原子；和n是5至13的整数，并且是L-苏式异构体(1S，2S)。
23.按照权利要求20的用于治疗神经疾病的药物，其中式(I)中，R1是可以被1至2个羟基或甲氧基取代的苯基；R2是环己胺基，吡咯烷子基或哌啶子基；R11是氢原子或羟基；和n是5至13的整数，并且是D-苏式异构体(1R，2R)。
24.按照权利要求20的用于治疗神经疾病的药物，其中式(I)中，R1是苯基；R2是环己胺基，吡咯烷子基或哌啶子基；R11是氢原子；和n是7至13的整数，并且是D-苏式异构体(1R，2R)。
25.治疗病毒感染疾病的方法，包括给患有病毒感染的哺乳动物服用治疗有效量的抑制病毒生长的按照权利要求1的2-酰胺基丙醇衍生物或其药学上可接受的盐。
26.按照权利要求1的2-酰胺基丙醇衍生物及其药学上可接受的盐及含有它们的药物组合物在制造抗病毒剂方面的使用。
27.治疗神经疾病的方法，包括给患有由外周神经系统或中枢神经系统失调引起的神经疾病的哺乳动物服用治疗有效量的能加快其体内糖神经鞘脂类的生物合成，加速轴突扩展和/或加速突触形成的按照权利要求1的由式(I)所示的2-酰胺基丙醇衍生物或其药学上可接受的盐。
28.按照权利要求1的由式(I)所示的2-酰胺基丙醇衍生物及其药学上可接受的盐及含有它们的药物组合物在制造治疗由末梢神经系统或中枢神经系统失调引起的神经疾病的治疗剂方面的使用。
全文摘要
本发明涉及式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物或其药学上可接受的盐(其中R
文档编号C07D295/125GK1152907SQ95194120
公开日1997年6月25日 申请日期1995年6月7日 优先权日1994年6月10日
发明者井口仁一, 神保雅之, 永井隆之, 山田阳城 申请人:生化学工业株式会社