一种合成1-甲基色氨酸的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，更具体地涉及合成1-甲基色氨酸的方法。
【背景技术】
[0002] 很多严重威胁人类健康的疾病都与人体免疫系统被削弱有关，例如癌细胞就会逐 渐破坏患者有效的免疫应答，HIV和HCV等传染病也是因为人体免疫能力减弱而造成病毒 长期存留。近年的研究发现，催化色氨酸降解的酶剛巧胺-2,3-双加氧酶（山(1〇16曰111^6-2 ，3-dioxygenase，ID0)在调控免疫抑制。送种酶在很多癌症患者体内长期激活，送类酶的 活性越高，则癌症患者预后越差。临床前研究表明，抑制ID0能有效提高目前常见的抗癌药 物化疗治疗效果。在体外实验中已经证实，1-甲基色氨酸（1-MT)是ID0的竞争性抑制剂 (Cady,S.G. ;Sono,M. ,Arch.Biochem.Bio地ys. 1991, 291, 326-333.)，其化学结构式为：
[0003]
[0004] 最近，1-甲基色氨酸与一系列已上临床的化疗药物如环磯醜胺，顺笛，阿霉素，或 紫杉醇联合使用，显示出极佳的协同效应，成为一种很有希望的化学、免疫联合疗法用药物 (MullerA.J. ,DuhadawayJ.B. ,DonoverP.S. ,Sutanto-WardE. ,PrendergastG.C. ,Nat. Med.，2005, 11，312 - 9)。1-甲基色氨酸可望在抗癌治疗中发挥重要作用，它的合成方法开 发将带来有利的社会效益和经济效益。
[0005] 日本学者Yamada,S.;化ioiri,T. ;Itaya,T. ;Hara,T. ;Matsueda,R.等人在 化em.Pharm.Bull. 1965, 13,88上报道了一种1-甲基色氨酸的合成方法。该方法用金属钢 在液氨中制成氨基钢，再加入色氨酸和贿甲焼反应，经过复杂的纯化得到1-甲基色氨酸。 送种方法中用到金属钢，送种物质在常见情况下极易燃烧，而且一般工业品又是大块状，反 应时需要在惰性气体保护下切碎W投料。反应操作还需要在低温下，对生产设备要求极高， 操作员工人身安全也受到很大威胁。另外，氨气的泄漏还可能对周边环境有极大影响，工业 上很难实现。
[0006]如上所述，日本学者Yamada,S.;化ioiri,T. ;Itaya,T. ;Hara,T. ;Matsueda,R. 等人在化em.Pharm.Bull.上报道的方法用到金属钢，还需要特殊的低温设备，对操作员工 要求高，危险性大，工业化生产的安全性难W保证。在已公开的1-甲基色氨酸合成方法的 报道中，没有有效解决送些问题的方法。
【发明内容】
[0007] 鉴于上述，本发明的目的是提供产率良好、选择性强、操作简单、安全且易于控制 的合成1-甲基色氨酸的方法。
[000引在一个方面，本发明提供一种合成由下式I所示的1-甲基色氨酸的方法，
[0009]
[0010] 所述方法包括；在惰性溶剂中，在碱性试剂存在下，使下式II所示的色氨酸与甲 基化试剂CHsX反应，经分离而得到所需产物1-甲基色氨酸，在所述甲基化试剂CHsX中，X 表示C1、Br、I、OS〇2(0(?)、ΟΡΟ(0(?)2、OSO2CF3或OSO2C6H4CH3，
[0011]
[001引优选地，所述惰性溶剂是甲苯、四氨巧喃、己腊、丙丽、了醇、N，N-二甲基甲醜胺和 二甲基亚讽中的一种或多种。
[0013] 优选地，所述碱性试剂是碳酸裡、碳酸钢、碳酸钟、磯酸钢、磯酸钟、氨基钢、氨化 裡、氨化钢、氨化钟、二异丙胺基裡、六甲基二娃胺基裡、六甲基二娃胺基钢、六甲基二娃胺 基钟和了基裡中的一种或多种。
[0014] 优选地，所述反应在惰性气体保护下进行。
[001引优选地，所述色氨酸：碱性试剂；甲基化试剂CHsX的摩尔比为1;1~10;0. 5~ 2. 5。
[0016] 优选地，所述分离包括在反应完毕后，用水浑灭反应，然后在重结晶化溶剂中进行 重结晶并通过过滤获得固体，最后进行干燥。
[0017] 进一步优选地，所述重结晶化溶剂是甲苯、己離、丙丽、苯甲離、己醇和叔了基甲離 中的一种或多种。
[0018] 进一步优选地，所述重结晶在-20-5°C的温度下进行。
[0019] 进一步优选地，通过过滤获得的固体在干燥之前，用水溶解形成水溶液，并用酸将 所述水溶液的抑调节至5. 5~7. 5W析出固体，通过过滤获得所析出的固体，经洗涂后进 行干燥。
[0020] 进一步优选地，所获得的产物为纯的1-甲基色氨酸。
[0021] 本发明通过用有机溶剂作为反应介质，在合适的碱性试剂作为脱氨剂下，色氨酸 与甲基因代物发生反应，粗产物经过萃取、洗涂、重结晶等操作而可W得到高纯度的1-甲 基色氨酸。
【附图说明】
[0022] 图1是根据本发明实施例1合成的1-甲基色氨酸的iH-NMR核磁共振谱图。
[002引图2是根据本发明实施例1合成的1-甲基色氨酸的"C-NMR核磁共振谱图。
[0024]图3根据本发明实施例1合成的1-甲基色氨酸的红外光谱图。
[0025]图4是根据本发明实施例1合成的1-甲基色氨酸的质谱图。
【具体实施方式】
[0026] 为了能够提供产率良好、选择性强、操作简单、安全且易于控制的合成1-甲基色 氨酸的方法，本发明用有机溶剂作为反应介质，合适的碱性试剂作为脱氨剂，色氨酸可W与 甲基因代物发生反应，生成的1-甲基色氨酸粗品经过萃取、洗涂、重结晶等操作，就可W得 到高纯度的1-甲基色氨酸。
[0027] 在一个实施方案中，本发明提供一种合成由下式I所示的1-甲基色氨酸的方法，
[0028]
[0029] 所述方法包括；在惰性溶剂中，在碱性试剂存在下，使下式II所示的色氨酸与甲 基化试剂CHsX反应，经分离而得到所需产物1-甲基色氨酸，在所述甲基化试剂CHsX中，X 表示C1、Br、I、OS〇2(0(?)、ΟΡΟ(0(?)2、OSO2CF3或OSO2C6H4CH3，
[0030]
[003。 优选地，所述惰性溶剂是甲苯、四氨巧喃、己腊、丙丽、了醇、N，N-二甲基甲醜胺和 二甲基亚讽中的一种或多种。
[0032] 优选地，所述碱性试剂是碳酸裡、碳酸钢、碳酸钟、磯酸钢、磯酸钟、氨基钢、氨化 裡、氨化钢、氨化钟、二异丙胺基裡、六甲基二娃胺基裡、六甲基二娃胺基钢、六甲基二娃胺 基钟和了基裡中的一种或多种。在本发明中，采用商品化的碱性试剂无需原位制备，不再需 要直接用到金属钢，如用氨基钢就无需用钢和液氨原位制备；另外本发明用有机溶剂代替 液氨作溶剂，从设备上就无需用低温耐压设备，使反应操作起来更加安全简单，可W使反应 可W在工业上很好的应用。
[0033] 优选地，所述反应在惰性气体保护下进行。
[0034] 优选地，所述色氨酸：碱性试剂；甲基化试剂CHsX的摩尔比为1 ;1~10 ;0. 5~ 2. 5。
[0035] 优选地，所述分离包括在反应完毕后，用水浑灭反应，然后在重结晶化溶剂中进行 重结晶并通过过滤获得固体，最后进行干燥。
[0036] 进一步优选地，所述重结晶化溶剂是甲苯、己離、丙丽、苯甲離、己醇和叔了基甲離 中的一种或多种。
[0037] 进一步优选地，所述重结晶在-20-5°C的温度下进行。
[0038] 进一步优选地，通过过滤获得的固体在干燥之前，用水溶解形成水溶液，并用酸将 所述水溶液的抑调节至5. 5~7. 5W析出固体，通过过滤获得所析出的固体，经洗涂后进 行干燥。
[0039] 通过上述方法，本发明可W获得纯的1-甲基色氨酸产物。
[0040] 在更具体的实施方案中，首先，在反应容器例如Η口烧瓶中，将1重量份色氨酸在 50-150mL惰性溶剂中的悬浮液在低温下例如0°C冰水浴中冷却，之后优选在惰性气体如成 保护气氛下，在例如30-50min内分批加入1-10当量份的碱性试剂。在加完碱性试剂后，优 选将反应体系在室温下揽拌0. 5-2小时，在此期间反应体系会由澄清溶液变为浑浊的浅紫 色溶液。揽拌完成后，再将反应体系移至低温下例如〇°C冰水浴中，将0. 5-2. 5当量份的甲 基化试剂如贿甲焼在10-50mL惰性溶剂中