一种取代吲哚类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备3-取代剛巧类化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 维拉佐丽（Vilazodone)是一种新型的用于治疗重度抑郁症的药物，结构式如下：
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[0004] 中国专利CN103304547公开了制备维拉佐丽关键中间体1-对甲苯礙醜-3-(4-氯 了醜基）-5-氯基-1H-剛巧即式（1)化合物的合成方法。该方法W5-氯基剛巧为起始原 料，先与对甲苯礙醜氯反应上保护基，然后与4-氯了醜氯在Η氯化铅催化下进行傅克反应 得到式（1)化合物。
[0005]
[0006] 该方法的缺陷是在第二步的傅克反应中由于保护基的存在，剛巧的3-位活性下 降，需采用强路易斯酸Η氯化铅作为催化剂。由于Η氯化铅的作为催化剂选择性较低，容易 产生较多副产物，精制无法除去，HPLC法分析，含量较低，低于97%，见图2,无法用于成品 合成。
【发明内容】
[0007] 本发明目的在于提供一种高纯度的制备式（1)化合物的方法，W克服现有合成方 法的缺陷，含量较高，达到99 %W上，适合工业化生产。
[0008] 本发明所述式（1)化合物的制备方法，包括如下2个步骤：
[000引1)W式似化合物为起始原料，先溶解在有机溶剂中，然后加入无水四氯化铁催 化，与4-氯了醜氯进行付克反应，得到式（3)化合物。
[0010] 2)式（3)化合物在有机溶剂和缚酸剂存在下，与对甲苯礙醜氯反应得到产物式 (1)化合物，含量大于99%。
[0011] 其中，式（2)化合物制备式（3)化合物时，反应溶剂选自二氯甲焼、氯仿或1,2-二 氯己焼；催化剂为无水四氯化铁。
[0012] 式（3)化合物制备式（1)化合物时，反应溶剂为二氯甲焼；缚酸剂选自氨氧化钢水 溶液或氨氧化钟水溶液。
【附图说明】 图1为实施例4制得的式（1)化合物的HPLC图谱； 图2为实施例5对比试验制得的式（1)化合物的HPLC图谱。
【具体实施方式】
[0013]连施例1 :式（3)化合物的制各
[0014] 将5-氯基剛巧28. 4g，二氯甲焼284ml加入到500ml四口瓶中，揽拌溶解，滴加无 水32g四氯化铁，保持3(TC揽拌10小时，将反应液倒入600g冰水中，揽拌，过滤，干燥得固 体 43g，收率 87%，mpl86 ~188°C。
[0015]连施例2 :式（3)化合物的制各
[0016] 将5-氯基剛巧28. 4g，Η氯甲焼284ml加入到500ml四口瓶中，揽拌溶解，滴加40g 无水四氯化铁，保持〇°C揽拌20小时，将反应液倒入600g冰水中，揽拌，过滤，干燥得固体 44邑，收率 90%，mpl86 ~188°C。
[0017] 连施例3 :式（3)化合物的制各
[001引将5-氯基巧隙28. 4g，二氯己焼284ml加入到500ml四口瓶中，揽拌溶解，滴加48g无水四氯化铁，保持25°C揽拌15小时，将反应液倒入600g冰水中，揽拌，过滤，干燥得固体 45邑，收率 90%，mpl86 ~188°C。
[0019] 连施例4:式（1)化合物的制各
[0020] 将式（3)化合物lOg，对甲苯礙醜氯8. 4g，20%的氨氧化钢溶液和二氯甲焼100ml 加入反应瓶中，室温反应5小时，停止反应。静置分层，有机层用水洗两次，无水硫酸镇干 燥，过滤，减压蒸干，异丙醇重结晶得类白色固体13g，收率81 %，烙点161~163°C，含量 99. 26%化PLC法）见图1
[0021] 连施例5 :对比试輪
[0022] 对比试輪1:1-对甲龙碼酣某-5-氨某咕I噪的制各
[0023] 在1L四口瓶中加入5-氯基巧隙（l〇g，〇. 〇7mol)，甲苯（300ml)和30%氨氧化钢 300ml和四了基漠化倭化3g，7mmol)，室温加入对甲苯礙醜氯（14. 8g，0. 074mol)。揽拌1 小时，用二氯甲焼萃取Η次，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸镇干燥，过滤，减压蒸 干得白色固体20. 2g，收率98%，烙点116~118°C。
[0024] 对比试輪2:式（1)化合物的制各
[00巧]将Η氯化铅18. 7g，二氯甲焼600ml,4-氯了醜氯12. 5g和1-对甲苯礙醜基-5-氯 基剛巧20g加入1L四口瓶中，室温反应化。反应完毕，将反应液倒入冰水600ml中，用己酸 己醋萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涂，无水硫酸镇干燥，过滤，减压旋干，用异丙醇重 结晶的类白色固体18. 9g，收率70%，mpl58~160。含量96. 58%，见图2。
【主权项】
1. 一种如式（I)所示的取代剛巧类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括W 下制备过程：其中R表示为对甲苯基。2. 如权利要求1所述的方法，式（2)化合物制备式（3)化合物时，反应溶剂选自二氯甲 焼、氯仿或1,2-二氯己焼。3. 如权利要求1所述的方法，式（2)化合物制备式（3)化合物时，反应催化剂为无水四 氯化铁。4. 如权利要求1所述的方法，式（3)化合物制备式（1)化合物时，反应溶剂为二氯甲 焼。5. 如权利要求1所述的方法，式（3)化合物制备式（1)化合物时，反应缚酸剂选自氨氧 化钢水溶液或氨氧化钟水溶液。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，公开了一种制备3-取代吲哚类化合物的方法。以式(2)化合物为起始原料，在无水四氯化钛催化下，与4-氯丁酰氯进行付克反应；得到式(3)化合物在有机溶剂和缚酸剂存在下，与对甲苯磺酰氯反应得到目标化合物。本发明的方法克服了现有合成方法的缺陷，含量较高，纯度达到99％以上，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D209/12
【公开号】CN105367475
【申请号】CN201410417827
【发明人】陈蔚, 潘毅, 康江鹏, 陶勇
【申请人】天津药物研究院有限公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2014年8月22日