一种杂稠环取代的吲哚酮类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种酮类化合物的合成方法，更特别地涉及一种杂稠环取代的吲哚酮 类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 吲哚及其衍生物广泛存在于自然界，并表现出了各种生物活性，是进行药物设计 与开发的先导型化合物。近年来，双吲哚生物碱已经吸引了人们的研究兴趣，这主要是由于 许多含此类结构的药物具有优异的药效，例如下述结构的吲哚酮类等，
[0003]
[0004] 现有技术中已经报道了多种用于合成双吲哚类化合物的方法，例如：
[0005] Li Yang 等（"Oxidative dimerization of N-protected and free indole derivatives toward 3, 3? -biindoles via Pd-catalyzed direct C-H transformations"，Chem. Commun. , 2010, 46, 4553-4555)报道了 一 种米用 Pd (OTFA) 2与 Cu (OAc) 2催化的合成双吲哚类化合物的方法，其反应式如下：
[0006]
[0007] Niu Tianmin 等（"Iron-catalyzed oxidative homo-coupling of indoles via C - H cleavage"，Tetrahedron Letters, 2010, 51，6847-6851)报道了一种米用 FeCl3催化 的合成双吲哚类化合物的方法，其反应式如下：
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[0009] 尽管如此，现有技术中却缺少对氢吲哚酮类化合物的有效合成方法，这使得应用 受到了极大限制。
[0010] 考虑到这种迫切的需求，本发明人旨在通过文献调研、总结而提出一种吲哚酮类 化合物的合成方法，以弥补这一空白，并力求通过试剂的优化选择和组合而达到提高产物 收率、缩短工艺时长的目的，使得该方法具有广泛的工业应用前景。
【发明内容】
[0011] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0012] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（II)所示杂稠环取代的吲哚 酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在空气氛围下和有机溶剂中，于双组分催化剂、氧 化剂和促进剂存在下，下式（I)化合物发生偶联氧化反应，从而得到所述式（II)化合物，
[0013]
[0014] 其中，R为H、C1-C6烷基、C「C6烷氧基、氰基或卤素。
[0015] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指上述含义的C 烷基 与氧原子相连后得到的基团。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为氟、氯、溴、碘原子。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述双组分催化剂为有机钌化合物与有机银化合物 的混合物，所述有机钌化合物与有机银化合物的摩尔比为1:2-4,例如可为1: 2、1:3或1: 4。
[0019] 其中，所述有机钌化合物为二茂钌、三苯基膦氯化钌或四羰基二氯化二钌中的任 意一种，最优选为三苯基膦氯化韦了。
[0020] 其中，所述有机银化合物为对甲苯磺酸银、乙酸银、三氟乙酸银或四氯邻苯二甲酸 银中的任意一种，最优选为四氯邻苯二甲酸银。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为[双（三氟乙酰氧基）碘]苯 (Phi (TFA) 2)、[双（乙酰氧基）碘]苯（Phi (OAc) 2)、硝酸铈铵或间氯过氧苯甲酸中的任意 一种，最优选为PhI (TFA) 2。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为下式的环状硼酸酯，
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[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为吡啶与甲苯的混合物，其中吡啶与 甲苯的体积比为1:4。
[0025] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与双组分催化剂的摩尔比为 1:0. 1-0. 15,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述双组分催化剂的有机钌化合物 与有机银化合物两者总摩尔用量的比为1:0. 1-0. 15,例如可为1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14或 1:0. 15〇
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:0. 3-0. 4， 例如可为 1:0. 3、1:0. 35 或 1:0. 4。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0. 15-25， 例如可为 1:0. 15、1:0. 2 或 1:0. 25。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-70°C，例如可为50°C、60°C或70°C。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为8-14小时，例如可为8小时、10小时、12 小时或14小时。
[0031 ] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，趁热 过滤，向滤液中加入去离子水，并调节体系PH值为6-7,然后加入氯仿充分振荡萃取2-3,合 并有机相，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏，残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，以 体积比1:2的石油醚和丙酮混合液作为洗脱液，从而得到所述式（II)化合物。
[0032] 综上所述，本发明提供了一种杂稠环取代的吲哚酮类化合物的合成方法，该方法 通过催化剂、氧化剂、促进剂和有机溶剂的综合选择与协同作用，从而可以高产率得到目的 产物，为该类化合物的合成提供了全新方法，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域 具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0033] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0034] 实施例1
[0035]
[0036] 在空气氛围下，向反应器中的适量有机溶剂（为体积比为1:4的吡啶与甲苯的混 合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、IOmmol双组分催化剂（为3. 3mmol三苯基膦氯 化韦了与6. 7mmol四氯邻苯二甲酸银的混合物）、30mmol氧化剂PhI (TFA)jP 15mmol促进剂 (即上述的环状硼酸酯），然后升温至50°C，并在该温度下搅拌反应14小时。
[0037] 反应结束后，趁热过滤，向滤液中加入去离子水，并调节体系pH值为6-7,然后 加入氯仿充分振荡萃取2-3,合并有机相，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏，残留物过 200-300目硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的石油醚和丙酮混合液作为洗脱液，从而得到上 式（Π )化合物，产率为98. 4%。
[0038] 1H NMR(CDC13, 400 MHz) : δ 10. 78 (s, 1Η) , 10. 16 (s, 1Η, ΝΗ) , 7. 19 (d ,J = 8. 3Hz, 1Η), 7. 13(s, 1Η), 7. 02(d, J = 7. 7Ηζ, 1Η), 6. 97 (s, 1Η), 6. 84 (d, J = I. 0Hz, 1Η), 6. 81 (dd, J = 7. 7, I. 0Hz, 1Η), 6. 7' (d, J = 7. 7Hz, 1Η), 6. 22 (s, 1Η), 2. 25 (s, 3Η) ,2· 14(s, 3Η) 〇
[0039] 实施例2
[0040]
[0041] 在空气氛围下，向反应器中的适量有机溶剂（为体积比为1:4的吡啶与甲苯的混 合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、12mmol双组分催化剂（为3mmol三苯基膦氯化韦了 与9mmol四氯邻苯二甲酸银的混合物）、35mmol氧化剂PhI (TFA)jPI 20mmol促进剂（即上 述的环状硼酸酯），然后升温至60°C，并在该温度下搅拌反应11小时。
[0042] 反应结束后，趁热过滤，向滤液中加入去离子水，并调节体系p H值为6-7,然后 加入氯仿充分振荡萃取2-3,合并有机相，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏，残留物过 200-300目硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的石油醚和丙酮混合液作为洗脱液，从而得到上 式（Π )化合物，产率为97. 9%。
[0043] 1H NMR(O)Cl3, 400MHz) : δ 11. 68(d，J= I. 6Hz，1H)，10. 87(s，1H，NH)，8. 24(s，1H) ,7. 79 (dd, J = 8. I, I. 8Hz, 1H), 7. 77 (d, J = 2. 5Hz, 1H), 7. 51 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 43 (dd, J =8· 5, I. 8Hz, 1H)，7· 06 (d, J = 2. 5Hz, 1H)，7· 04 (d, J = 8. 1Hz, 1H)，6· 79 (s, 1H)。
[0044] 实施例3
[0045]
[0046] 在空气氛围下，向反应器中的适量有机溶剂（为体积比为1:4的吡啶与甲苯的混 合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、15mmol双组分