稠合吡咯并咔唑类化合物及其制备方法
【专利说明】稠合化略并巧畦类化合物及其制备方法
[0001] 本申请为国际申请PCT/US2004/043164于2006年8月16日进入中国国家阶段、 申请号为200480041772. 4、发明名称为"稠合化咯并巧挫类化合物及其制备方法"的分案申 请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2003年12月23日提交的美国专利临时申请60/532, 252的优先权， 其被全文并入本文作为参考。
技术领域
[0004] 本发明总地设及稠合的化咯并巧挫类化合物，包括包含该化咯并巧挫类化合物的 药物组合物、诊断试剂盒、鉴定标准或试剂，W及将该化咯并巧挫类化合物用作治疗剂的方 法。本发明还设及用于生产运些新化合物的中间体和方法。
【背景技术】
[0005] 在本公开中引用的公开都被全文并入本文作为参考。
[0006] 已经制备了具有生物学活性并在本领域中通常已知为"稠合的化咯并巧挫类化合 物"的多种合成有机小分子（参见美国专利5, 475, 110、5, 591，855、5, 594, 009、5, 616, 724 和6, 630, 500)。另外，美国专利5, 705, 511公开了具有多种功能性药理学活性的稠合化咯 并巧挫化合物。稠合的化咯并巧挫类化合物被公开为用于多种用途，包括：单独地或与神经 营养因子和/或吗I噪并巧挫化合物组合增强神经元谱系的细胞的功能和/或存活；增强营 养因子诱导的活性；抑制蛋白激酶C( "PKC")活性；抑制trk酪氨酸激酶活性；抑制前列腺 癌细胞系增殖；抑制设及炎症过程的细胞通道；和增强处于死亡危险中的神经元细胞的存 活。然而，仍需要具有有利性质的新的化咯并巧挫衍生物。本发明设及运些，W及其它重要 的目标。
【发明内容】
[0007] 在一个方面，本发明设及下式I的稠合的化咯并巧挫化合物：
[0008]
[0009] 及其立体异构体、立体异构体的混合物、或其可药用盐形式，其中构成单元在下文 中定义。
[0010] 本发明的稠合化咯并巧挫类化合物可用于多种用途，包括：用于抑制血管生成； 作为抗肿瘤剂；单独地或与神经营养因子和/或吗I噪并巧挫类组合用于增强神经元谱系的 细胞的功能和/或存活；用于增强营养因子诱导的活性；抑制激酶活性，如trk酪氨酸激酶 ("trk")、血管内皮生长因子受体（"VEGFR")激酶，优选VEGFRl和VEGFR2、混合谱系激酶 ("MLK")、带有双亮氨酸拉链的激酶（"DLK")、血小板衍生生长因子受体激酶（叩DGFR")、 蛋白激酶C(叩KC" )、Tie-2或CDK-I、-2、-3、-4、-5、-6;用于抑制NGF-刺激的trk憐酸 化作用；用于抑制前列腺癌细胞系的增殖；用于抑制设及炎症过程的细胞通道；和用于提 高处于死亡危险下的神经元细胞的存活。另外，稠合的化咯并巧挫类化合物可用于抑制近 膜域中的包含c-met、c-kit、和突变的Flt-3的内部衔接重复。由于运些不同的活性，本文 公开的化合物被发现在多种环境中有应用，包括在研究和治疗环境中有应用。
[0011] 在其它实施方案中，本发明的化合物可用于治疗或预防血管生成和血管生成性疾 病，如实体瘤癌症、子宫内膜异位症、视网膜病、糖尿病性视网膜病、牛皮癖、成血管细胞瘤、 眼的疾病或黄斑变性。在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗或预防瘤形成、类 风湿性关节炎、慢性关节炎、肺纤维化、骨髓纤维化、伤口愈合异常、动脉粥样硬化、或再狭 窄。在另外的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗或预防神经变性疾病和病症，如阿尔 茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、中风、缺血、亨廷顿舞蹈病、AIDS痴呆、癒痛、 多发性硬化、周围神经病、化疗诱导的周围神经病、AIDS相关性周围神经病、脑或脊索损伤。 在另外的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗或预防前列腺病症如前列腺癌或良性前 列腺增生。在另外的其它实施方案中，本发明的化合物可用于治疗或预防多发性骨髓瘤和 白血病，其包括但不限于急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋己细胞性白血 病、和慢性淋己细胞性白血病。
[0012] 在另外的方面，本发明设及药物组合物，其包括一种或多种可药用赋形剂和治疗 有效量的本发明的化合物。
[001引详细说明
[0014] 因此，在第一个实施方案中，本发明提供式I的新的化合物：
[0015]
[001引其中：
[0017] 环A连同其连接的碳原子一起选自：
[0018] (a)其中1到3个碳原子可被氮原子代替的亚苯基环；和
[0019] (b)其中I到2个碳原子可被氮原子代替的5-元芳香环；
[0020] A郝A2独立地选自H、H;和其中A郝A2-起形成选自=0的部分的基团；
[002。 B郝B2独立地选自H、H;和其中B郝B2-起形成选自=0的部分的基团；
[002引条件是A嘴A2、或B郝B2中的至少一对形成=0;
[0023]Ri为H或任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基为一到=个R1°基团；
[0024]R2选自H、C( = 0)R23、C( = 0)献。护\S02R2\C02R2\任选被取代的烷基、任选被取 代的締基、任选被取代的烘基、任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基，其中所述 任选的取代基为一到=个RiD基团；
[002引沪选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、OR2\NRZerM、畑2)pNRZerM、和0(CH2)pNR2ER2d，其中所述任选的取代基为一到；个Ri堪团.
[0026]R2b选自H和任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基为一到S个Rin基团；
[0027] 沪和RM各自独立地选自H和任选被取代的烷基、或者连同它们连接的氮一起形 成任选被取代的杂环烷基，其中所述任选的取代基为一到=个RiD基团；
[002引 R3、R4、R5、和R6中的至少一个选自0R14;c(二0)r22;ch二NR26;NR"C( = 0)R2°; NRii"= 0)0R1s;0C( = 0)R2°;0C( = 0)NR11R2°;0-(亚烷基）-R24;Z1-(亚烷基）-R23,其中Zi选自C02、02C、C( = 0)、NR1i、NR11c( = 0)、和NRii" = 0)0 ;和（亚烷基）-Z2-(亚烷基）-r23， 其中z2选自0、s(0)y、C( = 0)NR1i、NRUC( = 0)、NR11c( = 0)NR1\ 0C( = 0)NR1i、NR11c(= 0)0;
[0029] 其中所述亚烷基任选被一到=个Rin基团取代；
[0030] 其它的R3、R4、R5、或R6部分可独立地选自H、R1°、任选被取代的烷基、任选被取代的 締基、和任选被取代的烘基，其中所述任选的取代基为一到=个RiD基团；
[0031] Q选自任选被取代的Cl2亚烷基，其中所述任选的取代基为一到=个R1°基团；
[0032]Rin选自烷基、环烷基、螺环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷氧基、F、C1、化、 I、CN、CFs、NR27Ar2?、n〇2、0R25、OCF3、= 0、= NR25、= N-0R25、= N-N (R25)2、OC ( = 0) R25、OC (= 0)饥取11、〇-51巧16)4、〇-四氨化喃基、氧丙环（6地如61160义1(16)、顺16(：( = 0化25、顺16(：〇2尺25、 NRie" = 0)NR27Ar2?、NHC(=畑)畑2、NR16s(0)2R25、S(0)yR25、C02R25、C( = 0)NR27Ar2?、c(= 0)r25、CH2OR25、（CH2)p〇R25、CH = NNR27Ar2?、CH = N0R25、CH = NR25、CH = NN肥H(N =畑)畑2、 S( = 〇)2NR27Ar27B、P( =0) (〇r25)2、〇r13,和单糖，其中单糖的每个径基独立地为未被取代的或 被H、烷基、烷基幾基氧基、或烷氧基代替；
[0033]Rii选自H和任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基为一到S个Rin基团；
[0034]R12选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、和任选被取代的杂芳基，其中所述 任选的取代基为一到=个RiD基团；
[0035] R"为从氨基酸的簇基除去径基部分之后的氨基酸残基；
[0036]RM为任选被取代的杂芳基，其中所述任选的取代基为一到S个R1堪团；
[0037]Ris为任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基为一到S个R1°基团；
[003引 Rie为H或烷基；
[0039]R"选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代 的环烷基、和任选被取代的杂环烷基，其中所述任选的取代基为一到=个RiD基团；
[0040] Ris选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被 取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基，其中所述任选的取代基为一到=个Ri°基团；
[0041] r19选自任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、和任选被取代的杂芳基，其 中所述任选的取代基为一到=个RiD基团；
[0042] R2°选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、和任选被 取代的杂环烷基，其中所述任选的取代基为一到=个RiD基团；
[0043] R2I选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的締基、任选被取代的烘基、任选被取 代的芳基、任选被取代的芳基烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、和任选被 取代的杂环烷基，其中所述任选的取代基为一到=个RiD基团；
[0044] R22选自任选被取代的芳基、和任选被取代的杂芳基，其中所述任选的取代基为一 到S个Rin基团；
[0045] R23选自任选被取代的締基、任选被取代的烘基、任选被取代的芳基、任选被取代的 杂芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、0R21、0(CH2)p〇R21、（CH2)p〇R2\SRis、 SOR"、SOzRis、CN、N(r2°)2、CH0H(CH2)pN巧。)2、C( = 0)N巧 18)2、NRiS" = 0)r1s、NRis" = 0) N巧IS)2、C( =NRis)ORis、C巧12)二NORis、NH0R21、NRiSc(二NRis)N巧IS)2、nhcn、c〇NR1s〇r1s、COzRis、 0C0R"、0C( = 0)N(r1s)2、NR1Sc( = 0)0R"、和C( = 0)Ris，其中所述任选的取代基为一到S个 RiD基团；
[0046] RM选自任选被取代的締基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取 代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、CN、0R2\ 0(CH2)p〇R2i、（CH2)p〇R2i、SR19、S0R"、SOzRis、 N巧is)2、cH〇H(CH2)pN巧ii)2、nrisc( =o)ris、nrisc( =o)N巧is)2、c( =nris)〇ris、nhor2i、 NRis" =NR1s)N(r1s)2、NHCN、C( = 0)N〇〇2、c( = 0)NR27Ar2?、c( = 〇)nr11r2s、C( = 0) nris〇ris、c( =o)nriin巧ii)2、c( =o)nrii(亚烷基）nr2?r2?、c〇2ris、〇cor"、oc( =o)n(ris)2、 NRis" = 0)0R"、C( = 0)NR11r1嘴C( = 0)r1s，其中所述任选的取代基为一到S个Ri堪团；
[0047] R25为H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基；
[0048] R26选自任选被取代的环烷基和任选被取代的杂环烷基，其中所述任选的取代基为 一到S个Rin基团；
[0049] R?和R"B各自独立地选自H和烷基，或者连同它们连接的氮一起形成任选被取代 的杂环烷基，其中所述任选的取代基选自烷基、芳基和杂芳基；
[0050] R2s为任选被取代的芳基烷基，其中所述任选的取代基为一到S个R1°基团；
[0051] P独立地选自1、2、3、和4 ;
[0052] y独立地选自0、1和2 ;和
[0053] 及其立体异构体或可药用盐形式。
[0054] 在另一个实施方案中，本文中定义的式I的化合物不包括PCT公开WO98/07433 中公开的任何化合物。具体地，当A\A2为=0巧1、B2独立地为H或0H，或B1、B2组合形成 =0;环A和B各自为亚苯基；Q为CH-R3;和R2或Ra中的一个为H，其它为任选被取代的下 式
[00 巧]
[005引其中W为任选被取代的Cl烷基、或NR27Ar27B;则R3、R4、r5、和r6中的任一个不能包 括ORM或0-(亚烷基）-R24。
[0057] 本发明的其它方面包括本文中定义的式I的化合物，其中环A为亚苯基；或包含一 个氮原子的5元芳香环，优选亚化挫基、更优选
[0058]
[0059] 另外的方面包括其中Ri为H或任选被取代的烷基的那些化合物。另一个方面包括 其中R2为H、C( = 0)R2a、C( = 0)NR2ER2d、S〇2R2b、C〇2R2\任选被取代的烷基、任选被取代的締 基、任选被取代的烘基、或任选被取代的环烷基，优选为H、任选被取代的烷基、任选被取代 的締基、任选被取代的烘基、或任选被取代的环烷基，更优选地，R2为H或任选被取代的烷基 的化合物。另外的方面包括其中基团A\A2为H、H;和B1、B2-起形成=0的那些化合物。 在又一个方面，本发明包括其中Q选自任选被取代的Cl2亚烷基，或优选Q为CH2或CH2邸2 的化合物。另外的方面包括其中RM为苯并臟挫、苯并嚷挫、喀晚、化嗦或S嗦；R22为5元杂 芳基；R2"为杂环烷基或杂芳基；R23为杂芳基或杂环烷基；R24为杂芳基；和R26为杂环烷基的 那些化合物。本发明另外的方面包括上述优选的取代基的任何组合，诸如例如，具有基团Ri 和R2;或R嘴Q;或R1、r2;或Q;等的优选部分的式I的化合物。
[0060] 在本发明的另一个实施方案中，包括式II的化合物：
[0061]
[0062] 在一个方面，包括其中环A为亚苯基或亚化挫基，优选下式
[0063]
[0064] 的式II的化合物。另一个方面包括其中Ri为H或任选被取代的烷基的那些化合 物。另外的方面包括其中R2为H、C( = 0)R2a、c( = 0)NR2ER2d、S02R2\C02R2\任选被取代的 烷基、任选被取代的締基、任选被取代的烘基、或任选被取代的环烷基，优选R2为H、任选被 取代的烷基、任选被取代的締基、任选被取代的烘基、或任选被取代的环烷基，和更优选地， R2为H或任选被取代的烷基的化合物。另外的方面包括其中Q选自任选被取代的C12亚烧 基，或优选Q为邸2或CH2邸2的化合物。本发明另外的方面包括上述优选的取代基的任何 组合，诸如例如，具有基团Ri和R2;或R1和Q;或R1、r2;或Q;等的优选部分的式II的化合 物。
[0065] 在本发明的又一个实施方案中，包括具有式III所示结构的化合物：
[0066]
[0067] 其中优选环A为亚苯基或亚化咯基，优选为下式
[0068]
[0069] 和Ri为H或任选被取代的烷基；
[0070] W及本发明包括式IV:
[0071]
[0072] 和式V:
[0073]
[0074] 和式VI:
[00 巧]
[0076] 在本发明的某些方面，包括式III-VI的化合物，其中R2为H、C( =0)R2a、C( =0) NR2ER2d、s〇2R2\c〇2R2\任选被取代的烷基、任选被取代的締基、任选被取代的烘基、或任选被 取代的环烷基，优选为H、任选被取代的烷基、任选被取代的締基、任选被取代的烘基、或任 选被取代的环烷基，和更优选R2为H或任选被取代的烷基。其它方面包括其中Q选自任选 被取代的Cl2亚烷基，或优选Q为CH2或CH2邸2的那些化合物。本发明另外的方面包括对于 每个式III-VI的上述优选的取代基的任何组合。
[0077]W下段落表示本发明另外的方面，关于式I-VI的化合物的R3、R4、R5、和R6中的至 少一个和在此W前描述的它们各自的优选实施方案。
[007引1.ORM;特别是其中RM为任选被取代的苯并纏挫、任选被取代的苯并嚷挫、任选被 取代的喀晚、任选被取代的赃嗦、或任选被取代的=嗦的那些。
[0079] 2.C( = 0)R22;特别是其中R22为任选被取代的5元杂芳基的那些。
[0080] 3.CH=NR26;特别是其中R26为任选被取代的杂环烷基的那些。
[008。 4.NRii" = 0)R2°;特别是其中R2°为任选被取代的杂芳基的那些。
[0082] 5.NRii" = 0)ORis。
[008引 6. 0C( = 0)R2°;特别是其中R2°为任选被取代的杂环烷基的那些。
[0084] 7. 0C( = 0)NR11r2°;特别是其中r2°为任选被取代的环烷基或任选被取代的杂环烧 基的那些。
[00财8. 0-(亚烷基）-R24;特别是其中R24为任选被取代的杂环烷基的那些。
[0086] 9.21-(亚烷基）-尺23，其中21选自(：〇2、〇2(：、(：（ =0)、^11、^11(：( =0)、和^11(：(= 0)0;特别是其中Zi为C( = 0)或NR11的那些。
[0087] 10.(亚烷基）-Z2-(亚烷基）-R23,其中Z2选自 0、S做y、C( = 0)NR1i、NR11C( = 0)、 NRii" = 0)NRii、0C( = 0)NR1i、NR11c( = 0)0 ;特别是其中Z2为 0、C( = 0)NRi\或NRii"= 0)的那些。
[0088] 可将前述段落组合，W进一步定义式I-VI的化合物的另外的优选实施方案。例 如，对于1?3、1?4、1?5或1?6的一个运种组合包括〇1?14;" = 〇化22成311" = 0化2°;顺11" = 0) or15;〇c( =o)r2°;或 〇c( =o)nriir2°。
[0089] 另一个运种组合包括 0R14;C( = 0)R22;和NRii" = 0)0R15。
[0090] 第S个运种组合包括ORM，其中RM为苯并If挫、苯并嚷挫、喀晚、化嗦或S嗦； C( = 0)R22,其中r22为 5 元杂芳基；NR"C( = 0)r2°，其中r2°为杂芳基；NR"C( = 0) 0R15;0C(= 0)R2°，其中R2°为杂环烷基；或0C( = 0)NR11R2°，其中R2°为环烷基，其中RM、R22、和R2°各自 如上所述任选被取代。
[0091] 用于本文中的W下术语和表达具有所示含义。
[0092] 在本文中描述和要求保护的式中，当任何符号在具体的式或取代基中出现不止一 次时，其在每种情况中的意义与其它意义无关。
[0093] 如本文中使用的，术语"约"是指在给定值的±10%范围内的值。例如，短语 "50mg"包括 50 的 ± 10 %，或为 45 到 55mg。
[0094] 如本文中使用的，"x-y"或"X到y"或"X直到y"的数值范围包括整数x、y和其之 间的整数。例如，短语"1-6"或"1到6"或"1直到6"意在包括整数1、2、3、4、5、和6。优 选的实施方案包括该范围内的每个单个整数W及整数的任何再组合。例如，对于"1-6"优 选的整数可包括 1、2、3、4、5、6、1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、2-6、等等。
[0095] 如本文中使用的，"稳定化合物"或"稳定结构"是指足够强健W能够经受从反应混 合物分离为有用的纯度，并且优选能够配制为有效的治疗剂的化合物。本发明只设及稳定 化合物。
[009引如本文中使用的，术语"烷基"是指具有1到8个碳原子的直链或支链的烷基，如 甲基、乙基、丙基、异丙基、了基、异了基、仲了基、叔了基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙 基、3-甲基戊基、2, 2-二甲基下基、2, 3-二甲基下基、己基、辛基、等。包含烷基的基团如烧 氧基、烷氧基幾基、和烷基氨基幾基的烷基部分具有与如上定义的烷基相同的含义。低级烧 基，其为优选的，为包含1到4个碳的如上定义的烷基。名称如"C1-C4烷基"是指包含1到 4个碳原子的烷基。
[0097] 如本文中使用的，术语"締基"是指具有至少一个碳-碳双键并具有2到8个碳原 子的直链或支链控链。名称"Cz-Cs締基"是指包含2到8个碳原子的締基。締基的例子包 括乙締基、丙締基、异丙締基、2, 4-戊二締基、等等。
[009引如本文中使用的，术语"烘基"是指具有至少一个碳-碳S键并具有2到8个碳原 子的直链或支链控链。名称"Cz-Cs烘基"是指包含2到8个碳原子的烘基。其例子包括乙 烘基、丙烘基、异丙烘基、3, 5-己^.烘基、等等。
[009引如本文中使用的，术语"亚烷基"是指含1到8个碳原子的支链或直链控，其通过 除去两个氨原子形成。名称如"C1-C4亚烷基"是指包含1到4个碳原子的亚烷基。其例子 包括亚甲基（-邸2-)、亚丙基（CH3CH2CH= )、1，2-乙二基（-邸2邸2-)、等等。
[0100] 如本文中使用的，术语"亚苯基"是指除去另外的氨原子的苯基，即具有下式的部 分：
[0101]
[0102] 如本文中使用的，术语"环烷基"是指含3到10个碳原子的饱和或部分饱和的单 或双环烷基环系统。名称如"Cs-C,环烷基"是指含5到7个环碳原子的环烷基。优选的环 烷基包括含5或6个环碳原子的那些。环烷基的例子包括环丙基、环下基、环戊基、环己基、 环己締基、环庚基、环辛基、等等。
[0103] 如本文中使用的，术语"螺环烷基"是指通过环烷基和碳链或碳环部分共有的碳原 子结合于碳链或碳环部分的环烷基。例如，其中R基团为包含5个碳原子的螺环烷基的被 R基团取代的Cs烷基是指：
[0104]
[0105] 如本文中使用的，术语"芳基"是指含6到12个环碳原子的