单或双环芳香环系统。 其例子包括苯基和糞基。优选的芳基包括苯基或糞基。在"芳基"的定义内包括稠环系统， 包括例如其中芳香环稠合于环烷基环的环系统。运种稠环系统的例子包括例如1,2-二氨 化巧和巧。
[0106] 如本文中使用的，术语"杂环"、"杂环的"或"杂环基"是指包括至少一个杂原子如 0、N、或S的单、双、或=或其它多环的脂肪族环系统。氮和硫杂原子可W任选被氧化，并且 氮可W任选在非芳香环内被取代。杂环旨在包括杂芳基和杂环烷基。
[0107] 一些包含一个或多个氮原子的杂环基团包括化咯烧、化咯嘟、化挫嘟、赃晚、吗嘟、 硫代吗嘟、N-甲基赃嗦、吗I噪、异吗I噪、咪挫、咪挫嘟、聰挫嘟、曝挫、S挫、嚷挫嘟、嚷挫、异 嚷挫、嚷二挫、=嗦、异囉挫、径吗I噪、化挫、化挫嘟酬、喀晚、化嗦、哇嘟、异哇嘟、和四挫基 团。形成的包含一个或多个氧原子的一些杂环基团包括巧喃、四氨巧喃、化喃、苯并巧喃、异 苯并巧喃、和四氨化喃基团。包含一个或多个硫原子的一些杂环基团包括嚷吩、硫巧、四氨 嚷吩、四氨嚷喃、和苯并嚷吩。
[010引如本文中使用的，术语"杂环烷基"是指其中一个或多个环碳原子被至少一个杂原 子如-0-、-N-、或-S-代替的环烷基，并且包括含桥接或稠合于一个或多个芳香基的饱和环 基团的环系统。同时包含饱和和芳香环的一些杂环烷基包括邻苯二酷胺、邻苯二甲酸酢、二 氨吗I噪、异二氨吗I噪、四氨异哇嘟、苯并二氨化喃、异苯并二氨化喃、和苯并化喃。
[0109] 如本文中使用的，术语"杂芳基"是指其中一个或多个环碳原子被至少一个杂原子 如-0-、-N-、或-S-代替的含5到10个环碳原子的芳基。本发明的一些杂芳基包括化晚基、 喀晚基、嚷岭基、化咯基、化嗦基、化嗦基、=嗦基、咪挫基、=挫基、四挫基、吗I噪基、异氮巧 基、哇嘟基、异哇嘟基、哇喔嘟基、哇挫嘟基、1,2-二氮杂糞基、2, 3-二氮杂糞基、苯并咪挫 基、化挫基、嚷挫基、嚷二挫基、异嚷挫基、馨挫基、异罐挫基、1,5-二氮杂糞基、径吗I噪基、 和苯并嚷挫基。
[0110] 如本文中使用的，术语"芳基烷基"是指被芳基取代的烷基。芳基烷基的例子包括 但不限于苄基、苯乙基、二苯甲基化enzhy^^)、二苯基甲基（diphenylmethyl)、S苯基甲 基、二苯基乙基、糞基甲基、等等。
[0111] 如本文中使用的，术语"芳基烷氧基"是指芳基取代的烷氧基，如节氧基、二苯基甲 氧基、=苯基甲氧基、苯基乙氧基、二苯基乙氧基、等等。
[0112] 如本文中使用的，术语"单糖"是指式（CH2〇)n的单糖。单糖可为直链或环系统， 并且可W包括式-CH(OH)-C( = 0)-的薦糖单元。单糖的例子包括赤薛糖、苏糖、核糖、阿 糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、赤薛 酬糖（^rythulose)、核酬糖、木酬糖、阿洛酬糖、果糖、山梨糖、塔格糖、eryt虹open化lose、 threopen1:ulose、glycerotetrulose、!!比喃葡萄糖、巧喃果糖、等等。
[0113] 如本文中使用的，术语"氨基酸"是指同时包括氨基和簇基的基团。氨基酸的实施 方案包括a-氨基酸、0 -氨基酸、丫 -氨基酸。a-氨基酸的通式为册OC-CH(侧链）-畑2。 氨基酸可为其Da、或外消旋的构型。氨基酸包括天然存在的和非天然存在的部分。天然存 在的氨基酸包括在蛋白质中发现的标准的20种a-氨基酸，如甘氨酸、丝氨酸、酪氨酸、脯 氨酸、组氨酸、谷氨酷胺、等等。天然存在的氨基酸还可W包括非a-氨基酸（如0-丙氨 酸、丫-氨基下酸、高半脫氨酸、等等）；稀有氨基酸（如4-径基脯氨酸、5-径基赖氨酸、3-甲 基组氨酸、等等）和非蛋白质氨基酸（如瓜氨酸、鸟氨酸、刀豆氨酸、等等）。非天然存在的氨 基酸为本领域中公知的，其包括天然氨基酸的类似物。参见Lehninger,A.LBiochemistry， 第二版，WodhPublishers:化W化rk，1975,71-77,其公开被并入本文作为参考。非天然 存在的氨基酸还包括其中侧链被合成的衍生物代替的a-氨基酸。在某些实施方案中，用 于本发明的化合物的取代基团包括除去氨基酸的簇基的径基部分之后的氨基酸残基；即， 式-C( = 0)CH(侧链）-畑2的基团。天然存在和非天然存在的a-氨基酸的代表性的侧链 包括下表A中所示的侧链。
[0114]表A
[0117] 如本文中使用的，术语"trk"是指高亲合性神经营养蛋白受体的家族，目前包括神 经营养蛋白可W结合的trkA、trkB、和trkC和其它膜结合蛋白。
[om] 如本文中使用的，术语"VEGFR"是指高亲合性血管内皮生长因子受体的家族，目前 包括VEGF可W结合的VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、和其它膜结合蛋白。
[0119] 如本文中使用的，术语"MLK"是指高亲合性混合谱系激酶的家族，目前包括MLKl、 MLK2、MLK3、MLK4a&e、DLK、LZK、ZAKa&e和分类在该家族内的其它丝氨酸/苏氨酸激酶。
[0120] 如本文中使用的，术语"增强"或"提高"在用于修饰术语"功能"或"存活"时是指 本发明的化合物存在时对于营养因子应答性细胞的功能和/或存活与没有该化合物存在 时的细胞相比有积极的作用。例如，而不是用于限制性的，关于如胆碱能神经元的存活，如 果被处理的群体比未经处理的群体具有相对更大的功能性周期，则与在没有运种化合物存 在时的胆碱能神经元群体相比时，本发明的化合物显著提高处于死亡危险下（由于例如损 伤、疾病状况、退行性条件或自然的进展）的胆碱能神经元群体的存活。作为另外的例子， 同样不是限制性的，关于例如感觉神经元的功能，如果处理的群体的神经突伸展相对大于 未经处理的群体的神经突伸展，则在与没有运种化合物存在时的感觉神经元群体相比时， 本发明的化合物显著提高感觉神经元群体的功能（如神经突伸展）。
[0121] 如本文中使用的，术语"抑制"是指指定物质的具体响应在本发明化合物的存在下 相对减少。
[0122] 如本文中使用的，术语"癌"或"癌性的"是指哺乳动物中细胞的任何恶性增殖。其 例子包括前列腺癌、良性前列腺增生、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、肺癌、膜腺癌、结肠直肠癌、胃 癌（gastriccancer)、胃癌（stomachcancer)、实体瘤、头颈癌、神经母细胞瘤、肾细胞癌、 淋己瘤、白血病、造血系统的其它已知的恶性肿瘤、和其它已知的癌症。
[0123] 如本文中使用的，术语"神经元"、"神经元谱系的细胞"和"神经元细胞"是指具有 单或多重递质和/或单或多重功能的神经元类型的异源群；优选地，运些为胆碱能神经元 和感觉神经元。如本文中使用的，短语"胆碱能神经元"是指中枢神经系统（CN巧和周围神 经系统（PN巧的神经元，其神经递质为乙酷胆碱赤例为基底前脑神经元和脊髓神经元。如 本文中使用的，短语"感觉神经元"包括对来自如皮肤、肌肉、和关节的环境信号（如，溫度、 移动）有反应的神经元；示例为DRG的神经元。
[0124] 如本文中使用的，术语"营养因子"是指直接或间接影响营养因子应答性细胞的存 活或功能的分子。示例性的营养因子包括睫状神经营养因子（CNTF)、碱性成纤维细胞生长 因子化FGF)、膜岛素和膜岛素样生长因子（如IGF-I、IGF-II、IGF-III)、干扰素、白细胞介 素、细胞因子、和神经营养蛋白，包括神经生长因子（NGF)、神经营养蛋白-3(NT-3)、神经营 养蛋白-4/5(NT-4/5)和脑衍生的神经营养因子度DNF)。
[0125] 如本文中使用的，术语"营养因子应答性细胞"是指包括营养因子可W特异性结 合的受体的细胞，其例子包括神经元（如，胆碱能神经元和感觉神经元）和非神经元细胞 (如，单核细胞和寶生性细胞）。
[0126] 如本文中使用的，术语"营养因子活性"和"营养因子诱导的活性"是指包括内源 性和外源性的营养因子，其中"内源性"是指通常存在的营养因子，而"外源性"是指被加入 到系统中的营养因子。如定义的，"营养因子诱导的活性"包括由（1)内源性营养因子；（2) 外源性营养因子；和（3)内源性和外源性营养因子的组合诱导的活性。
[0127] 如本文中使用的，与生物材料如细胞如神经元同时使用的术语"处于死亡的危险 下"是指消极地影响生物材料使得该材料由于运种状态或状况而增加死亡可能性的状态或 状况。例如，本文公开的化合物可解救"或提高在细胞程序死亡的OVO模型中处于死亡 危险下的运动神经元的存活。类似地，例如，神经元可由于引起神经元死亡的自然老化过程 而处于死亡的危险下，或由于外伤如头部创伤，其可为使得例如受运种创伤影响的神经元 和/或神经胶质可处于死亡的危险下。另外，例如，神经元可由于疾病状态或状况处于死亡 的危险下，如在疾病ALS引起的神经元处于死亡危险下的情况中。因此，通过使用本发明的 化合物提高处于死亡危险下的细胞的存活是指运种化合物降低或预防细胞死亡的危险。
[0128] 如本文中使用的，术语"接触"是指直接或间接地引起各部分在一起的布置，使得 各部分直接或间接地互相进行物理结合，从而实现期望的结果。因此，如本文中使用的，可 W使祀细胞与本文公开的化合物"接触"，即使化合物和细胞未必是物理性结合（例如象在 其中配体和受体物理性结合的情况中那样），只要实现期望的结果（如，提高细胞的存活） 即可。因此，接触包括如将各部分一起放置在容器中的动作（如，将本文公开的化合物加入 到包括用于体外试验的细胞的容器中）W及将化合物对目标实体给药（如，将本文公开的 化合物注射给实验动物用于体内试验或注射给人类用于治疗目的）。
[0129] 如本文中使用的，"治疗有效量"是指有效预防或治疗具体病症的症状的本发明的 化合物的量。
[0130] 如本文中使用的，术语"主体"是指溫血动物如哺乳动物，优选人或人类儿童，其正 在经受或有可能经受一种或多种本文中所述的疾病和状况的折磨。
[0131] 如本文中使用的，"可药用"是指在合理的医学判断范围内，适合于接触人和动物 的组织而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应或其它难W处理的并发症并且具有合理的利 益/风险比的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。
[0132] 如本文中使用的，"可药用盐"是指其中母体化合物通过制成其酸或碱盐的衍生物 形式而进行改性的本文化合物的衍生物。可药用盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的矿 物酸盐或有机酸盐；酸性残基如簇酸的碱盐或有机盐；等等。可药用盐包括从例如无毒的 无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒的盐或季锭盐。例如，运种常规的无毒的 盐包括衍生自无机酸如盐酸、氨漠酸、硫酸、氨基横酸、憐酸、硝酸等的那些盐；和从有机酸 如醋酸、丙酸、班巧酸、乙二醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、巧樣酸、抗坏血酸、双径糞 酸、马来酸、径基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯横酸、2-乙酷氧基苯甲 酸、富马酸、对甲苯横酸、甲烧横酸、乙烧二横酸、草酸、径基乙横酸等制备的盐。
[0133] 本发明的可药用盐可W通过常规的化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合 物制备。通常，运种盐可通过将游离酸或碱形式的运些化合物与化学计量的量的适当的 碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应制备。通常，非水介质如酸、乙酸 乙醋、乙醇、异丙醇、或乙腊是优选的。适当的盐的列表可在Remington'S化amaceutical Sciences,第 17 版，MackPublishingCompany,Easton,PA, 1985,1418 中找到，其公开被并 入本文作为参考。
[0134] 如本文中使用的，术语"单位剂量"是指能够对患者给药的单一剂量，并且其可W 容易地进行操作和包装，保持作为包括活性化合物本身或如下文中所述的可药物组合物的 物理和化学稳定的单位剂量。
[0135] 如本文中使用的，"前药"意在包括任何共价结合的载体，当将运种前药对哺乳动 物主体给药时，其在体内释放本发明定义的活性母体化合物。因为已知前药提高药物的多 种合乎需要的性质（如，溶解度、生物利用度、生产等），本发明的化合物可W前药形式进行 递送。因此，本发明考虑了要求保护的化合物的前药、包含其的组合物及其递送方法。本 发明的化合物的前药可W通过修饰存在于化合物中的官能团制得，修饰方法为使得该修饰 在常规操作或体内裂解为母体化合物。因此，前药包括例如其中径基、氨基、或簇基结合于 在将前药对哺乳动物主体给药时裂解W分别形成游离的径基、游离的氨基、或簇酸的任何 基团上的本发明的化合物。其例子包括但不限于醇和胺官能团的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生 物；和烷基、碳环、芳基、和烷基芳基醋如甲基、乙基、丙基、异丙基、下基、异下基、仲下基、叔 了基、环丙基、苯基、苄基、和苯乙基的醋等。
[0136] 还认识到本发明的化合物可W多种立体异构体形式存在。因而，本发明的化合物 包括它们的各自的非对映体或对映体。化合物通常制备为消旋体，其可W方便地直接使用， 但是如果期望，可W通过常规技术分离或合成单独的非对映体或对映体。运种消旋体和单 独的非对映体或对映体及其混合物形成本发明的一部分。
[0137] 如何制备和分离运种旋光体为本领域中公知的。特定的立体异构体可W通过使用 对映纯或对映体富集的起始原料进行立体定向合成制备。起始原料或产物的特定的立体异 构体可W通过本领域中公知的技术拆分和回收，如消旋形式的拆分；正相、反相和手性色谱 法；重结晶；酶促拆分；或通过用于分级重结晶目的试剂形成的加成盐的分级重结晶。拆分 和回收特定的立体异构体的有用的方法在Eliel,E.L、Wilen,S.H.，Stereochemistryof OrganicCompounds，Wiley:NewYork, 1994 ;和Jacques,J等人，Enantiomers,Racemates, 和Resolutions,Wiley:化WYork, 1981中描述其每个都被全文并入本文作为参考。
[013引另外还认识到存在于本发明的化合物上的官能团可W包含保护基。例如，本发明 的化合物的氨基酸侧链取代基可W被保护基如节氧幾基或叔下氧幾基取代。保护基已知为 本身可W有选择地对官能度如径基和簇基进行附加并从中除去的化学官能团。运些基团存 在于化合物中使得运种官能度对该化合物所接触的化学反应条件是惰性的。本发明可使用 多种保护基中的任一种。用于保护内酷胺的优选保护基包括甲娃烷基如叔下基二甲基甲娃 烷基（"TBDMS")、二甲氧基二苯基甲基（"DMB")、酷基、苄基、和甲氧基苄基。用于保护径 基的优选基团包括TBS、酷基、苄基（"Bn")、节氧幾基（"CBZ")、叔下氧幾基（"Boc")、和 甲氧基甲基。本领域技术人员采用的许多其它标准保护基可W在Greene,T.W.和Wuts,P. G.M.,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第二版，Wiley&Sons, 1991 中找到。 [013引合成
[0140] 制备本发明表1-3中所示的实施例的一般路线如反应路线1-4中所示。用于制备 实施例的中间体及其质谱数据如表B中所示。试剂和起始原料为市售的或者通过本领域技 术人员公知的技术容易地合成。本发明公开的所有方法都考虑了W任何规模进行实践，包 括毫克规模、克规模、多克规模、千克规模、多千克规模或工业规模。除非另外说明，合成反 应路线中的所有取代基的定义都如前所述。
[0141] 表B
[0142]
[0144] 制备本发明的化咯并巧挫类化合物的一般过程在美国专利5, 705, 511和 6,630,500;PCT公开WO00/47583J.HeterocyclicChemis化y, 2001，38,591;和 J.Hetero巧clicQiemistry, 2003, 40, 135中描述。通常，表B中所列的中间体的内酷胺氮 或中间体醇基团可被保护基如乙酷基、取代的甲娃烷基、苄基、Boc、或二甲氧基二苯基甲醇 保护。
[0145] 用于制备表2中的实施例的中间体1-23(其中R为氨）使用专利5, 705, 511和 J.Hetero巧clicQiemistry, 2003,40,135 中所述的方法从 0 -酬，2-甲基-1, 4,6, 7-四 氨-5H-吗I挫-5-酬（Peet,N.P.、LeTourneau,M.E.，Hetero巧cles，1991，32, 41)制备。
[0146] 反应路线1
[0148] 如反应路线1所示，表3中的Nl-甲基化挫衍生物从1-甲基a-酬制备（J.化em. Res.，1986, 1401)。N2-甲基化挫中间体根据J.HeterocyclicChem, 1992, 19, 1355 中的操 作制备。
[0149] 反应路线2.
[0151] 反应路线2描述制备氨基甲酸醋型衍生物如实施例1-2、和70-72的路线。制备 N，N-二取代的氨基甲酸醋的替代方法利用硝基苯基碳酸醋中间体，其可用不同的伯胺或仲 胺处理。类似地，脈、0-氨基甲酸醋、和N-氨基甲酸醋衍生物可W从适当的胺或酪类中间 体与异氯酸醋或氯甲酸醋的反应制备或从适当的硝基苯基碳酸醋、硝基苯基氨基甲酸醋、 或S氯甲基幾基的反应制备（参见J.Org.Chem. ,2003,68, 3733-3735)。
[0152] 反应路线3.
[0154] 反应路线3描述使用碱如氨化钢和杂芳基漠化物或氯化物从相应的酪制备杂芳 基酸的路线。
[0155] 反应路线4.
[0157] 反应路线4表示从相应的苯胺中间体1-29制备N-氨基甲酸醋（实施例50-69) 或酷胺（实施例74-82)的路线。通过用适当的烷基舰化物或漠化物将适当的氯基醋烷基 化、随后硝化、并随后进行RaNi还原得到氨基-内酷胺而制备氨基中间体1-29。从胺容易 地制备期望的化合物。
[015引杂芳基酬可使用标准的化iede^hafts类型的酷化反应制备。
【具体实施方式】
[0159] 实施例
[0160] 本发明的其它特征在如表1-5中所示的示例性实施方案的说明中变得显而易见。 表1-5的化合物在本文中所述的祀标中在0.InM到10yM的浓度范围内表现出活性。给出 运些实施例用于说明本发明，其不用于限制本发明。表格中的Ex.No.是指实施例编号。
[0161]表1
[0162]
[0201] 实施例I和2的一般过程
[020引将酪中间体I-14(；0. 05mmol.)、异氯酸醋（；0. 05mmol.)、碳酸氨飽(；0. 5mg)和四氨 巧喃（0. 5mL)的混合物在室溫下揽拌1天。将溶剂蒸发并将残余物与乙酸乙醋和3N肥1揽 拌8小时。蒸发除去乙酸乙醋并从固体倾析掉水溶液。将残余物与甲醇研磨并收集产物。 [020引 实施例 1. (26%)MSm/e510(M+1)巧NMR值MSO-de) 5 11.60(s, 1H)，8. 33(s, 1H) ，8. 16 (d,IH)，7. 63 (d,IH)，7. 53 (s,IH)，7. 51 (d,IH)，7. 18 (d,IH)，6. 86 (s,IH)，6. 77 (d,IH) ,4. 77 (s, 2H), 4. 68 (m,IH), 3. 87 (m,IH), 2. 98 (t, 2H), 2. 83 (t, 2H), I. 85 (m, 2H), I. 69 (m, 2H) ，1.52 (m，4H), 1.31 (d，6H)。
[0204] 实施例 2. (36%)MSm/e524(M+1)巧NMR值MS〇-de)ll. 59(s, 1H)，8. 33(s, 1H)，8 .16 (d,IH), 7. 63 (s,IH), 7. 52 (d,IH), 7. 17 (d,IH), 6. 86 (s,IH), 6. 78 (d,IH), 4. 779s, 2H), 4 .68m,IH)，3. 00 (t, 2H)，2. 83 (t, 2H)，I. 87 (m, 2H)，I. 72 (m, 2H)，I. 56 (d,IH)，I. 30 (d, 6H)。
[0205] 实施例3.
[0206] 将氨化钢（2. 44mg，I. 22eq.)在0. 5血THF中的悬浮液在成揽拌，同时滴加在 2. 0血的THF:DMF(1:1)中的酪中间体1-14(20. 6mg，0. 05mmol)。在揽拌10分钟之后，加入 在0. 5血THF中的2-漠喀晚化9mg，1. 12当量）。将混合物在60°C揽拌14小时。将混合 物冷却到室溫，用CHzClz/MeOH稀释，通过娃藻±过滤并浓缩。通过制备性TLC进行纯化，使 用CHzClz/MeOHW: 1)展开，得到产物（4.Omg, 17% )(MS:477m/e(M+HD。
[0207] 实施例4.
[020引该化合物根据实施例3的方法制备，使用酪中间体1-14和2-氯苯并曝挫；40小 时；制备性化〔（10%160扎在邸2(：12中）；收率28%础8:516111/6(]\1+1)+。
[0209] 实施例5.
[0210] 该化合物根据实施例3的方法制备，使用中间体1-14和2-氯苯并嚷挫；40小时； 制备性licao%MeOH,在CH2CI2中）；收率 13%;MS:531m/e(M+l)+。
[0211] 实施例6.
[021引 在成下向实施例 3 (25.Omg, 0. 052mmol)和碳酸飽（81mg, 5.Oeq)在 2. 0血CH3CN中的混合物中加入正丙基漠（47y1，10.Oeq.)。在90°C揽拌14小时之后，混合物用CH2CI2 稀释，通过娃藻±过滤并浓缩。通过制备性TLC纯化，使用95 %的CHzClz/MeOH，得到产物 (15.Omg, 56% );MS:m/z519(M+ir。
[0213] 实施例7.
[0214] 该化合物使用实施例3的方法制备，使用中间体1-14和2-漠化嗦；制备性 化〔（10%