N-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的一种结 ...的制作方法
【专利说明】[0001] N-甲基-N- ((3R，4R)-4-甲基-I-苄基-3-脈惦基）-7H-口比 略并[2, 3-D]略惦-4-胺的一种结晶形式 技术领域
[0002] 本发明设及一种药物中间体的结晶、制备方法及其在制备药物托法替尼中的用 途，具体的设及一种托法替尼的中间体的结晶及其制备方法。
[0003] 【背景技术】 【背景技术】
[0004] 托法替尼（Tofacitinib)是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂。与 当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外祀点不同的是，托法替布W细胞内信号转 导通路为祀点，作用于细胞因子网络的核屯、部分。托法替布（Tofacitinib)对JAK3的 抑制强度是对JAKl及JAK2的5~100倍。托法替布是开发用于类风湿性关节炎治疗 的首创药物（first-in-class化Ug),FDA于2012年11月6日批准了JAK抑制剂 to化Citinib用于治疗成人活动期及对甲氨蝶岭（MTX)反应不佳的中至重度类风湿关节炎 (RA)患者。FDA表示，中到重度的类风湿性关节炎病人，无法从常规口服治疗药物甲氨蝶岭 (methotrexate)中获益或无法耐受治疗时，可使用辉瑞的新药Xeljanz(托法替尼）。托 法替尼可单用，也可与甲氨蝶岭及其他特定的标准治疗药物合用。其化学结构如下：
在CN200680027901. 3描述了下述托法替尼的合成路线：
该路线W化合物（I) (3R，4R)-1-苄基-4-甲基-(4-甲基-赃晚-3-基）-甲基-(7H-化 晚并巧，3-d]喀晚-4-基）胺为中间体，催化加氨脱去苄基后得到化合物（2) (3R，4R)-甲 基-(4-甲基-赃晚-3-基）-(7H-化晚并[2, 3-d]喀晚-4-基）胺。化合物似与氯乙 酸乙醋反应，生成化合物（3) 3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-化晚并[2,3-d]喀 晚-4-基）-氨基]-赃晚-1-基}-3-氧代-丙腊，即托法替尼。
[0005] 该路线中化合物1的合成是把化合物7用对甲苯横酷基保护生成化合物6,在碳酸 钟和水中和化合物5回流缩合得到化合物4,化合物4在50%氨氧化钢溶液中回流脱掉对甲 苯横酷基生成化合物1。
[0006]CN200680027901. 3中描述的化合物1最后经水洗得到湿润的固体。该固体为无 定型固体，纯度低，稳定性差，不易保存；同时该固体包含大量氨氧化钢，很难靠洗涂完全除 去。后续氨化脱保护时需要加酸调节pH，如果产品中含有不确定量的碱会造成加酸量的不 确定，导致反应不彻底。同时该产品中会有少量化合物4、5、6、7的存在，影响产品的整体质 量，需要进行必要的纯化精制，得到高纯度的化合物1，才能满足商业化生产销售的需要。
[0007]
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的技术问题是提供了一种托法替尼中间体的新结晶及其制备方 法，克服了现有的工艺中托法替尼中间体化合物1稳定性差，不易保存，纯度不高，不利于 工业化和商业销售的缺陷。本发明还提供了一种用化合物I的结晶形式]来制备构祿酸托 法替尼的方法。
[0009] 本发明设及一种托法替尼中间体化合物1的结晶形式f:
其粉末X射线衍射图W20计包含处于8.6。、14.O。、15.8。、17.3。、18.5。、 26. 0°处的峰，2 0值误差范围为±0.2°。
[0010] 化合物1的结晶形式E，其具有在约149. 7C左右的烙融吸热峰。
[0011] 本发明进一步设及上述中间体化合物（I)的结晶制备方法，其特征在于将该化合 物在C1-C4醇或者C1-C4醇和水的混合物中结晶。
[0012] 结晶制备方法其进一步包括下列步骤： 将化合物（I)和溶剂混合加热揽拌溶解，冷却，析出化合物（I)的结晶。
[0013] 其中，所述溶剂为C1-C4醇或者C1-C4醇和水的混合物，所述醇类优选乙醇。
[0014] 所述醇水混合物中醇含量为大于10%，优选的醇含量大于33%。
[0015] 所述加热溫度为室溫到醇水混合物回流。
[0016] 本发明设及的原料和试剂除特殊说明外均市售可得。
[0017] 本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物的结晶易保存、易操作、稳定性好、 纯度高；且其制备方法简单可靠，适宜工业上实施。
[0018] 【附图说明】
[0019] 图1为参照例3制得的化合物1的粉末X-射线衍射图谱。
[0020] 图2为实施例1制得的化合物1结晶的粉末X-射线衍射图谱。
[002。 图3为实施例3制得的化合物1结晶的粉末X-射线衍射图谱。
[0022] 图4为实施例1制得的化合物1结晶的DSC图谱。
[0023] 图5为实施例3制得的化合物1结晶的DSC图谱。
[0024] 图6为参照例3制得的化合物1的HPLC图谱。
[0025] 图7为实施例1制得的化合物1结晶的HPLC图谱。
[0026] 图8为实施例2制得的化合物1结晶的HPLC图谱。
[0027] 图9为实施例3制得的化合物1结晶的HPLC图谱。
[002引图10为实施例4制得的化合物1结晶的HPLC图谱。
[0029] 图11为实施例5制得的化合物I结晶的HPLC图谱。
[0030] 图12为实施例6制得的化合物1结晶的HPLC图谱。
[0031] 图13为实施例7制得的化合物1结晶的HPLC图谱。
[0032] 图14为实施例8制得的化合物2反应液的HPLC图谱。
[0033] 图15为实施例9制得的化合物2反应液的HPLC图谱。
[0034] 图16为实施例9制得的构祿酸托法替尼的HPLC图谱。
[0035] 【具体实施方式】
[0036] 下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
[0037] 参照例1 (参照CN200680027901. 3实施例7)化合物6的制备： 反应蓋中加入3.化丙酬、1. 36kg对甲苯横酷氯和Ikg化合物7,揽拌下降溫到0~-5°C， 维持在低于5°C滴加2. 5M氨氧化钢溶液3.化，滴完升溫至20-30°C反应1小时，TLC监测反 应完全后过滤，50%丙酬洗涂打浆，过滤抽干，50度真空干燥，得化合物6约化邑。
[0038] 参照例2 (参照CN200680027901. 3实施例8)化合物4的制备： 反应蓋中加入化g化合物6、水和化g化合物5,揽拌下