2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种卡格列净中间体2-(5-溴-2-甲基苄 基）-5_ (4-氟苯基）噻吩，具体来说是一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩 制备方法。
【背景技术】
[0002] 卡格列净又名坎格列净（Canagliflozin)，商品名为Invokana，化学名为 (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (3- ((5- (4-氟苯基）噻吩-2-基）甲基）-4-甲基-苯基）-6-(羟甲 基）四氢-2H-吡喃-3, 4, 5-三醇，能将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖 水平，临床研宄显示卡格列净单独治疗II型糖尿病时具有服用安全，耐受性好、有明显的 减肥效果及良好的血糖控制。
[0003] 2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩作为合成卡格列净的重要中 间体既可以直接作为卡格列净的合成原料又可以制备成卡格列净的另一个重要原料 2-(5-碘-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩。
[0004] 现有的制备方法中，大都是先由2-溴噻吩和对溴氟苯先制备成硼酸试剂再经 过Suzuki反应得到2-(4-氟苯基）噻吩，亦有专利报道了由对溴氟苯制备成格式试剂 再与2-溴噻吩以NiCl 2 (dppe)作催化剂，经过Kumada反应制备2-(4-氟苯基）噻吩；随 后，进行傅克反应得到芳香酮；再经过三氟化硼乙醚和三乙基硅氢的还原得到目标产物 2 -(5_溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩。但上述方法都成本过尚，不易于工业化。
[0005] 专利文献US2012160218披露的2-(4-氟苯基）噻吩I合成路线如下：
[0006]
[0007] 上述专利文献中通过对溴氟苯与噻吩的苯磺酸试剂进行Suzuki反应得到 2-(4-氟苯基）噻吩，上述专利报道的合成收率为92%。
[0008] 专利文献US2010043682披露的2-(4-氟苯基）噻吩I合成路线如下：
[0009]
[0010] 上述专利文献中通过2-溴噻吩与对溴氟苯的格式试剂在Pd (OAC) 2或NiCl 2 (dppe) 作催化剂的作用下通过Kumada反应得到2-(4-氟苯基）噻吩。
[0011] 专利文献US2012160218披露的5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮II 的合成路线如下：
[0012]
[0013] 通过2-(4-氟苯基）噻吩与2-甲基-5-溴苯甲酸的酰氯试剂进行傅克反应得到 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮，收率只有69%。
[0014] 专利文献US2012160218披露的2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的 合成路线如下：
[0015]
[0016] 该路线通过三氟化硼乙醚与三乙基硅氢对5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻 吩甲酮进行还原得到目标产物，收率为70%，且使用的还原剂比较价格昂贵。
[0017] 专利文献PCT Int. Appl.，2011079772报道的合成路线与专利文献US2012160218 使用的方法类似，都是使用三氟化硼乙醚与三乙基硅氢作为还原剂。
【发明内容】
[0018] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种2-(5-溴-2-甲基苄 基）-5- (4-氟苯基）噻吩的制备方法，所述的这种2- (5-溴-2-甲基苄基）-5- (4-氟苯基） 噻吩的制备方法解决了现有技术中的制备方法成本高、工艺复杂、收率低的技术问题。
[0019] 本发明提供了一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方法，包 括如下步骤：
[0020] 1) 2_溴噻吩和对溴氟苯通过偶联反应获得2_ (4_氟苯基）噻吩；
[0021] 2)2-(4-氟苯基）噻吩与2-甲基-5-溴苯甲酸通过傅克反应获得5-溴-2-甲基 苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮；
[0022] 3) 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮经过还原反应获得2-(5-溴-2-甲 基苄基）_5_ (4-氟苯基）噻吩。
[0023] 进一步的，在步骤1)中，先通过对溴氟苯制备格式试剂，然后通过所述的格氏试 剂与2-溴噻吩在过渡金属催化下反应，得到化合物2-(4-氟苯基）噻吩。
[0024] 进一步的，在步骤2)中，先由2-甲基-5-溴苯甲酸制备2-甲基-5-溴苯甲酰氯， 在将2-甲基-5-溴苯甲酰氯与2- (4-氟苯基）噻吩进行傅克反应，得到化合物5-溴-2-甲 基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮。
[0025] 进一步的，在步骤3)中，所述的5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮进 行还原反应得到目标化合物2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩。
[0026] 进一步的，在步骤1)中，反应温度为10~70°C ;溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙 醚、正丁醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或两种以上的组合；所述反应时间为5~24h， 催化剂选自乙酸钴、二氯化钴、二（乙酰丙酮）钴、三（乙酰丙酮）钴、乙酸钯、二氯化钯、 [1，Γ -双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯、四（三苯基膦）钯、二（乙酰丙酮）钯、（1，5-环 辛二烯）二氯化钯、乙酸镍、氯化镍、双（三苯基磷）氯化镍的一种或两种以上的组合。所 述的溶剂优选四氢呋喃。所述的催化剂优选二（乙酰丙酮）钯。
[0027] 进一步的，在步骤1)中，反应温度为35~85°C ;反应时间为2~12h。
[0028] 进一步的，在步骤2)中，反应温度为-30~50°C，溶剂选自二氯甲烷、硝基苯、乙二 醇、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲苯中的一种或两种以上的组合，所述反应时间为2~24h，催 化剂选自氯化锌、三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛中的一种或两种以上的组合。溶剂优选二 氯甲烷。催化剂优选三氯化铝。
[0029] 进一步的，在步骤2)中，所述的酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜，反应温度为15~ 45°C ;所述反应时间为2~15h ;催化剂为DMF。
[0030] 进一步的，在步骤3)中，溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正丁醚、2-甲基四氢呋 喃、甲苯中的一种或两种以上的组合，所述反应时间为2~10h，还原试剂选自三氯化铝、 四氯化锡、硼氢化钠、三氟乙酸、三氟化硼乙醚、三氯化铁、四氢铝锂、二氯化锌、硫酸、二氯 化钯、氧化铝中的一种或两种以上的组合。优催化剂优选四氢呋喃。还原试剂优选三氟化 硼乙醚和硼氢化钠。
[0031] 具体的，在步骤1)中，格式试剂的制备温度优选70~85°C ;镁肩用量为对溴氟苯 的1.0~3.0倍，优选1.2倍；
[0032] 具体的，在步骤1)中，偶联反应的温度为10~70°C，优选30~50°C;格氏试剂和 2-溴噻吩的摩尔比为3. 0:1. 0~1. 0:1. 0,优选摩尔比为1. 2:1~1:0. 8。
[0033] 具体的，在步骤2)中，酰化试剂与2-甲基-5-溴苯甲酸的摩尔比为2. 0:1. 0~ 1. 0:1. 0,优选I. 2:1. 0 ;酰化反应的反应温度为15~45°C，优选35°C ;傅克反应的反应温 度为-30~50°C，优选-15~25°C ;
[0034] 具体的，在步骤3)中，反应温度为35~85 °C，优选75 °C。
[0035] 本发明反应流程如下：
[0036]
[0037] 本发明通过2_溴噻吩和对溴氟苯制备2_ (4_氟苯基）噻吩，2_ (4_氟苯基）噻吩与 2-甲基-5-溴苯甲酸反应制备5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮，5-溴-2-甲 基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮经过还原反应制备2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯 基）噻吩。本发明利用廉价、易得的对溴氟苯和2-甲基-5-溴苯甲酸为原料合成卡格列净 中间体，产品容易提纯，具有操作简便，成本低，对环境友好的优点。
[0038] 本发明的优势在于通过采用过渡金属催化偶联以较高的收率得到2-(4-氟 苯基）噻吩III，随后经过傅克反应和还原反应得到了纯度> 99. 5的卡格列净中间体 2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩。
【具体实施方式】：
[0039] 实施例1制备2-(4-氟苯基）噻吩III :
[0040]
[0041] 格氏试剂制备：N2保护下，向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的500mL三 口烧瓶中加