专利名称：4＇-取代苄氧基-苯基丁二烯类衍生物及制备和用途的制作方法
4'-取代苄氧基-苯基丁二烯类衍生物及制备和用途发明领域本发明属有机化学、药物化学和药理学领域，涉及4'-取代苄氧基-3， 5-二甲氧基苯基-丁二烯类衍生物及制备方法，以及该类化合物在制备抗肿瘤药 物中的用途。发明背景目前，由于工业发展中带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断 下降，肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而治疗肿瘤疾病的特效药并 不能令人满意，并且目前抗肿瘤临床所用细胞毒性药物的选择性不高所导致的 对正常细胞的恶性杀伤，限制了该类药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新 的选择性高的细胞毒性抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗 肿瘤药物的研究。具有抗肿瘤活性的咖啡酸苯乙酯类化合物，目前被认为是具有重大开发价 值的一类天然产物(Xuan， HZ， Hu， F L， Gu， M E， Advances in the Research of Caffeic Acid Phenyl Ester in Propolis, /^ood7fesearc力sWZfeKe2o/M e/^ 2006， 27， 14-15) ， 2002年赵昱等从菊科莲叶橐吾中分离得到三取代的苯丙 烯类化合物，并对其作了细胞毒性试验，发现某些化合物对KB细胞有一定的 细胞毒性(Zhao， Y， Hao, X丄Lu， W， Cai， J C， Yu， H， Sev6net， TandG旨itte: F， (2002) /#^尸/^/65， 902-908)，因此本发明中我们着重对开发新型该 类衍生物进行探索，为寻找对肿瘤细胞株生长产生更强抑制作用的化合物，我 们合成了其苯基共轭二烯类衍生物，以期能够找到更为高效低毒的抗肿瘤专属 药物。根据全世界尤其是中国的常发肿瘤疾病谱及肿瘤细胞的敏感性，我们选 择了人肺癌细胞(A549)，人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)，人原髓细胞 白血病细胞(HL-60)，小鼠淋巴样瘤(P388D1)肿瘤细胞等细胞株作为体外细 胞毒活性药理评价的指标，据此完成本发明。发明内容本发明的目的是提供一种4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯类 衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物，具有以下结构通式 R4 式(1)其中Ri， R2， R3， R4和Rs可以相同或不同，可以为氢，硝基，羟基，卣素，含1~8个碳的饱和或不饱和烃基或垸氧基，含1 8个碳的烷胺基。R可以为-C00H， -CH20H， -CH0， -C00R6， -C0NHNH2， -C0NH2， -C0NHR6， -CON(R6) 2，其中Re是含1 8个碳的链烷基。R2， R3， R4和Rs不能同时为氢。当式(1)中取代基R是C00CH2CH3时，为下面的式(I)化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中基团&， R2， R3，物是I-a.(2E， 4E) -5-烯酸乙酯； I-b.(2E， 4Z) -5-烯酸乙酯； I-c.(2Z， 4Z) -5-烯酸乙酯。MeO.R4和Rs的定义与式(1)中的相同。优选的式(I)化合(4'-对乙氧基苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基)戊-2， 4_二5'-二甲氧基苯基)戊-2， 4-二5'-二甲氧基苯基)戊_2， 4-二(4'-对乙氧基节氧基-3'， (4'-对乙氧基节氧基-3'，<formula>formula see original document page 6</formula>
当式(1)中取代基R是CH2OH时，为下面的式(II)化合物:i、OH其中基团R， R2， R3， R4和Rs的定义与式(1)中的相同。优选的式(II)化合 物是II-a.(2E， 4E) -5- (4'-对乙氧基苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基)戊-2， 4-二烯-l-醇；II-b.(2E， 4Z) -5- (4'-对乙氧基苄氧基-3'， 二烯-l-醇；II-c.(2Z， 4Z) -5- (4'-对乙氧基节氧基-3'， 二烯-l-醇；II-d.(2Z) -5- (4'-对乙氧基节氧基-3'， 5'-二！MeO、5'-二甲氧基苯基)戊-2， 4-5'-二甲氧基苯基)戊-2， 4-甲氧基苯基)戊-2-烯-l-醇。 MeCk a八、<formula>formula see original document page 7</formula>本发明的另一个目的是提供一种由取代苯甲醛类化合物制备式(I)和式(II)化合物的方法将4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯甲醛与溴代巴豆酸乙酯三苯基膦盐制备得到式(I)化合物，式(I)化合物经过氢化铝锂-三氯化铝复合物的还原得到相应的式(II)化合物，反应式为<formula>formula see original document page 8</formula>其中基团R,， R2， R4和Rs的定义与式(1)巾的相同,本发明的又一目的是提供4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯类 衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。本发明的再一个目的是提供4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯 类衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物的药物组合物在制备抗肿瘤疾病药 物中的应用。本发明式(1)化合物具有重要的生物活性，体外对人肺癌细胞(A549)， 人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)，人原髓细胞白血病细胞(HL-60)，小 鼠淋巴样瘤(P388D1)肿瘤细胞的细胞毒活性试验表明此类4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯类衍生物对肿瘤细胞生长具有抑制作用，有可能发展 成为新的防治肿瘤药物。本发明的式(1)或其可药用盐及其溶剂化物可以与药学上常用的辐料或 载体结合，制备得到具有肿瘤细胞生长抑制活性从而可以用于防治肿瘤的药物 组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、 膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。本发明的式(1)或其可药用盐及其溶剂化物可以与现已上市的抗肿瘤药 物如铂类药物顺铂(DDP)、喜树碱类药物伊立替康(Irinatecan， CPT-11)、 长春花碱类药物失碳长春花碱(Vinorebine， NVB诺维本)、脱氧胞昔类药物 吉西他滨(Gemcitabine， Gemzar，健择)、足叶乙甙(Etoposide)、紫杉醇 (Paclitaxel)等联合使用，制备得到具有肿瘤生长抑制活性的细胞毒性组合 物，可用于治疗肿瘤疾病。该类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、 气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。本发明的有益之处是着重对开发咖啡酸苯乙酯类衍生物进行探索，提供 对肿瘤细胞株生长产生更强抑制作用、更为高效低毒的抗肿瘤专属药物。提供 的4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯类衍生物具有重要的生物活性， 体外对多种肿瘤细胞有抑制作用，有望成为新的防治肿瘤药物。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，其中OMe代表甲氧基(OCH3)， OMOM代表甲氧甲氧基(OCH2OCH3) ， OEt代表乙氧基(OCH2CH3)。下述实施例 给出了代表性化合物的合成及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用 于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单 改进都属于本发明要求保护的范围。实施例1:异构体5- (4'-对乙氧基苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基)戊-2， 4-二 烯酸乙酯(I-a I-c)的制备本例涉及到一类如式(I)所示的具有细胞毒活性的5- (4'-取代节氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基)戊-2， 4-二烯酸乙酯衍生物的一般合成方法。具体涉及5-(4'-对乙氧基苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基)戊-2， 4-二烯酸乙酯的合成。将 钠(85毫克，3.67毫摩尔)与无水乙醇(2毫升)在氩气保护下搅拌反应，待 至均一混合溶液时，降至室温，加入10毫升四氢呋喃，再加入将溴代巴豆酸 乙酯三苯基膦盐(L84克，4.04毫摩尔)，呈黄色混浊液，再在搅拌下加入3， 5-二甲氧基-4-对乙氧苄基苯甲醛(1. 16克，3.67毫摩尔)，室温搅拌2小时， 加入少量水淬灭反应，1 M盐酸调pH为7左右，浓縮除去反应溶剂，所得粗品， 经柱层析分离得到3个异构体化合物I-a I-c。下面用统一方式表述合成得到的化合物的物理及化学数据。包括熔点(mp)、比移值(y /)及其展开溶剂、核磁共振氢谱CH丽R，数据于400腿z 核磁共振仪得到)、核磁共振碳谱("CNMR，数据于100MHz核磁共振仪得到)、 电喷雾质谱(ESI - MS); ^丽R和13C丽R所使用的试剂一般为氘代氯仿(CDC13) 或気代丙酮(CD3)2CO;丽R谱图峰形表示为单峰(s)、双峰(d)、宽单峰(brs)、 双双峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q);耦合常数(y)的单位用赫兹(Hz) 表示；化学位移值(S )单位用ppm表示。化合物I-a:收率68.8%;白色固体；mp 112-114"; 7 / (正己烷/乙酸 乙酯5 : 2) 0.25; 'H丽R (400 MHz， CDC13) : 3 7.49 (1H， dd， /= 15.6， 9.2 Hz， H-3)， 7.39 (2H， d, /=8.4Hz， H-3〃， 7〃)， 6.85 (2H， d, /=8.4Hz， H-4〃， 6〃)， 6.76 (2H， m， H-4， 5), 6.66 (2H， s， H-2'， 6')， 5.98 (1H， d， /二15.6Hz， H-2)， 4.97 (2H， s， H-l")， 4.22 (2H， q， /= 7. 2 Hz, 0C傲H厂1)， 4.03 (2H, q， /= 7. 2 Hz， 0C"CH厂5〃) ， 3.85 (6H， s, 0CH厂3'， 5'), 1.43 (3H, t， /=7. 2Hz, 0CH2C〃3-5〃)， 1.32 (3H， t， / 二 7. 2 Hz，' 0CH2C《-1) ; ESI-MS 历/z [M+H]+ 413。化合物I-b:收率19.3%;白色固体；mp 103-105°C; / / (正己烷/乙酸 乙酉旨5 : 2) 0.28; JH丽R (400腿z， CDC13) : 37.87 (1H， dd， /= 15.2， 11.6 Hz， H-3)， 7.40 (2H， d， /=8.4Hz， H-3"， 7〃)， 6.87 (2H， d， /= 8.4 Hz, H-4〃， 6〃)， 6.73 (1H， d， /= 11.6 Hz， H-5)， 6.54 (2H， s， H-2'， 6')， 6.33 (1H， t， /= 11.6 Hz， H-4)， 6.02 (1H， d， / 二 15.2 Hz， H-2)， 4.97 (2H， s， H-l〃)， 4.20 (2H， q， /二7.2Hz， 0C〃2CH3-1)， 4.03 (2H， q， /=7.2Hz， 0C鹏-5〃)， 3.85 (6H， s， 0CH3-3', 5')， 1.41 (3H， t， /= 7. 2 Hz， 0CH2d5〃)， 1.34 (3H， t， /= 7.2 Hz， 0CH2C〃3-1) ; ESI-MS /z /z [M+H]+ 413。化合物I-c:收率12.1%;白色固体；mp75_77°C; / / (正己垸/乙酸乙 酯5 : 2) 0.31;力丽R (400 MHz， CDC13) : 5 7.46 (1H， t， /二 11.6 Hz, H—3)， 7.39 (2H, d， /= 8.4Hz， H—3〃， 7〃)， 7.07 (1H， t, /=11.6Hz， H-5)， 6.86 (2H， d， /=8.4Hz， H-4〃， 6〃)， 6.83 (1H， t， /二11.6Hz， H-4)， 6.50 (2H， s， H-2'， 6')， 5.78 (1H， d， /= 11.6 Hz， H-2)， 4.98 (2H， s， H-1〃)， 4.22 (2H， q， /=7. 2 Hz, 0Gt72GH3—1)， 4.04 (2H， q， /二 7. 2 Hz， 0G#2GH3-5〃;> ， 3.82 (6H， s， 0CH厂3'， 5'), 1.43 (3H， t， /=7.2Hz， 0CH2C#3—5〃) ， 1.33 (3H， t, /= 7.2 Hz， 0CH2C&-1) ; ESI-MS yz A [M+H]+ 413。实施例2:化合物II-a即(2E， 4E) -5_ (4'-对乙氧基苄氧基-3'， 5'-二甲氧 基苯基)戊-2， 4-二烯-l-醇的制备本例涉及到一类如式(II)所示的具有细胞毒活性的5- (4'-取代节氧基 -3', 5'-二甲氧基苯基)戊-2， 4-二烯-1-醇类衍生物的一般合成方法。具体涉
及5- (4'-对乙氧基苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基)戊-2， 4-二烯-1-醇的合成。 冰浴下，将氢化铝锂(160毫克，4.2毫摩尔)和三氯化铝(196毫克，1.4毫 摩尔)加入到无水四氢呋喃中，搅拌5分钟，再将原料I-a (486毫克，1.2 毫摩尔)的无水四氢呋喃溶液滴加到该反应体系中，控制温度低于1(TC，搅拌 2小时，滴加少量水淬灭反应。再加入回收的四氢呋喃稀释反应体系后过滤， 滤液浓縮得粗品，经柱层析纯化得相应构型的化合物II-a。化合物II-a:收率52.4%;白色固体；即108 - 109°C; t / (正己垸/乙 酸乙酯5 : 2) 0.15; 'H丽R (400 MHz, CDC13) : J 7. 37 (2H， d， /=8, 4Hz， H-3〃， 7〃)， 6.84 (2H, d， / = 8.4 Hz， H-4〃， 6〃)， 6.68 (1H， t， / = 15.6 Hz， H-3)， 6.59 (2H， s， H—2'， 6')， 6.46 (1H d， / = 15.6 Hz， H—5), 6.46 (1H d, /= 15.6 Hz， H—4)， 5.95 (1H， dt， /二 15.6， 5.2 Hz， H—2)， 4.93 (2H， s' H—1〃)， 4.25 (2H， d， /=5.2Hz， H-l)， 4.02 (2H， q， /=7.2Hz， 0C職-5〃)， 3.85細，s， 0C〃3-3'， 5')， 1.23 (3H， t， 7. 2 Hz， 0CH2C《-5〃)； ESI-MS Vz [M+H]+ 371。实施例3:化合物II-b、 II-c和II-d的制备根据实施例2的方法，以相应构型的式(I)化合物为原料，经过还原得 到了共轭二烯类化合物II-b及II-c，还得到了其中一个双键被还原的产物 II-d。化合物II-b:收率51.3%;白色固体；mp 93 - 95。C; AT (正己垸/乙酸 乙酯5 : 2) 0.18; 'H丽R (400 MHz， CDC13) : 5 7.00 (2H， d， / = 8.4 Hz， H-3〃， 7〃)， 6.90 (1H， d， /= 15. 2 Hz， H-3)， 6.74 (1H， d， /= 8. 8 Hz， H-4〃， 6〃)， 6.56 (2H， s， H-2'， 6')， 6.39 (1H， d， / = 11.2 Hz， H-5)， 6.18 (1H， d, /=11.2Hz， H—4)， 5.91 (1H， dt， /= 15. 2 Hz， H—2)， 5.65 (2H， s， H—l')， 4.12 (2H， d， /=7. 6Hz， H—1)， 3.95 (2H， q, /=7. 6Hz， OC"CH3—5〃) ， 3.87 (6H， s， OCH厂3'， 5')， 1.36 (3H， t， /= 7. 2 Hz， OCH2C《-5〃) ； ESI—MS m/z [M+H] + 371。化合物II-c:收率43.4%;白色固体；mp 66 - 68°C; (正己烷/乙酸 乙酯5 : 2) 0.20; ^丽R (400 MHz， (CD3)2C0) : 5 7.38 (2H， d， /=8. 4Hz， H-3〃， 7〃)， 6.83 (2H, d， / 二 8.4 Hz， H_4〃， 6〃)， 6.67 (2H， s， H-2', 6')， 6.53 (1H， d，10.8 Hz， H-5)， 6.43 (1H， dd， /= 12.0， 11.2Hz， H-3)， 5.63 (1H， dt， /= 12.0, 5.2 Hz， H—2), 4,84 (1H， dd， /= 11.2， 10.8 Hz，H-4)， 4.83 (2H， s， H-l")， 4.16 (2H， d， /二5.2Hz， H-1), 4.03 (2H， q， /=7.2Hz， 0Ct72CH3-5〃) ， 3.83 (6H， s， 0CHf3'， 5')， 1.36 (3H， t， /=7.2 Hz， 0CH2d5〃) ； ESI-MS /z /z [M+H]+ 371。化合物I1-d:收率13.7%;白色固体；mp 60 - 62°C ; W (正己垸/乙酸 乙酯5 : 2) 0.22; ^丽R (400 MHz， (CD3)2C0) : 5 7.40 (2H, d， /=8.4Hz， H-3〃， 7〃)， 6.88 (2H， d， /二8.4Hz， H-4〃， 6〃)， 6.54 (2H， s， H—2'， 6')， 6.53 (1H， dt， /= 11.2， 6.8 Hz， H—3)， 5.59 (1H， m， H-2)， 4.83 (2H， s， H—1')， 4.24 (2H， d， /= 5. 2 Hz， H—1), 4.03 (2H， q， /二 6. 8 Hz， 0C〃2CH3—5')， 3.80 (6H， s， 0CH3—3'， 5')， 2.41 (1H， t， / = 7.6 Hz， H—5), 2.22 (1H， m， H-4)， 1.36 (3H， t， /= 6. 8 Hz， 0CH2C^-5〃) ； ESI—MS tt /z [M+H]+ 373。为了更好地理解本发明的实质，下面通过药理实施例进一步说明本发明。 药理实施例给出了代表性化合物的合成及相关结构鉴定数据以及部分活性数 据。必须说明，下述药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制，根 据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例4:化合物II-c对A549细胞的细胞毒活性A549 (人肺癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10%的胎牛血 清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的链霉素。细胞以每孔5乂103的浓度加入 到96孔板中，在37'C含5%0)2潮湿空气的培养箱中培养24小时。细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配 的化合物II-c的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓 度分别为100微克/毫升，33.3微克/毫升，11.1微克/毫升和3.7微克/毫升。72 小时后，加入10微升MTT (5毫克/毫升)的磷酸盐缓冲液，再继续在37。C培养4 小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入200微升二甲亚砜，以溶解 还原的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的formazan用酶标仪在570nm波长下 比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。其中化合物II-c对A549细胞半抑制浓度IC5。由剂量效应曲线得到。化合物 n-c的ICs。为62MM。本试验以抗肿瘤一线用药顺钼(DDP)作为阳性对照，DDP对人肺癌A549细 胞的半抑制浓度IC5。为18. 7pM。本实验表明此类4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯类衍生物对人
肺癌A549细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肺癌作用的药 物。^ML^化合物I-b对人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)的细胞毒活性人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)用RPMI 1640培养基培养，培养基中含IO %小牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升链霉素。细胞以每孔1X1()4个密度 接种到96孔板中，在37。C， 5%0)2潮湿空气的培养箱中培养24小时。细胞存活率的测定方法用改良MTT法。细胞经24小时的孵育后，分别将新 配的化合物I-b的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物的最 终浓度分别为100微克/毫升、50微克/毫升、25微克/毫升、5微克/毫升。72小 时后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理盐水溶液，再继续在37'C， 5%(:02潮 湿空气的培养箱中培养3小时，每孔中加入150毫升二甲亚砜，振荡溶解生成的 MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的甲臜用酶标仪在570 nm波长下比色，细 胞存活率由样品OD值对于对照OD值的比值计算。其中化合物I-b对K562细胞的 半数抑制浓度(IC5。)由剂量效应曲线得到。细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法同实施例4。对人慢性髓原细胞白血病K562细胞半抑制浓度IC5。由剂量效应曲线得到。 化合物I-b的ICs。为52.8^M。本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对人慢性髓原细 胞白血病细胞的半抑制浓度ICs。为19. l)iM。本实验表明此类4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯类衍生物对人 慢性髓原细胞白血病癌细胞K562细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新 的具有抗慢性髓原细胞白血病作用的药物。实施例6:化合物II-c对人原髓细胞白血病细胞HL-60的细胞毒活性 HL-60(人原髓细胞白血病细胞)用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10% 小牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升链霉素。细胞以每孑L1X10外密度接 种到96孔板中，在37。C， 5%(]02潮湿空气的培养箱中培养24小时。细胞存活率的测定方法用改良MTT法。细胞经24小时的孵育后，分别将新 配的化合物II-c的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物的最 终浓度分别为100微克/毫升、50微克/毫升、25微克/毫升、5微克/毫升。72小
时后，加入10微升MTT(5毫克/微升)的生理盐水溶液，再继续在37t:， 5%0)2潮 湿空气的培养箱中培养3小时，每孔中加入150微升二甲亚砜，振荡溶解生成的 MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的甲臜用酶标仪在570 nm波长下比色，细 胞存活率由样品OD值对于对照OD值的比值计算。其中化合物I1-c对HL-60细胞 的半数抑制浓度(IC5。)由剂量效应曲线得到。对人白血病HL-60细胞半抑制浓度IC5。由剂量效应曲线得到。化合物II-c的 ICs。为22.2-。本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对HL-60细胞生 长的的半抑制浓度ICs。为6. 6一。本实验表明此类4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯类衍生物对 HL-60(人原髓细胞白血病细胞)具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具 有抗白血病作用的药物。实施例7:化合物I-b对小鼠淋巴样瘤P388D1细胞的细胞毒活性小鼠淋巴样瘤P388D1细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10%小牛 血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升链霉素。细胞以每孔5X10，密度接种到 96孔板中，在37。C， 5%0)2潮湿空气的培养箱中培养24小时。细胞存活率的测定方法用改良MTT法。细胞经24小时的孵育后，分别将新 配的化合物I-b的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物的最 终浓度分别为100微克/毫升、50微克/毫升、25微克/毫升、5微克/毫升。72小 时后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理盐水溶液，再继续在37'C， 5%0)2潮 湿空气的培养箱中培养3小时，每孔中加入150微升二甲亚砜，振荡溶解生成的 MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的甲臜用酶标仪在570nm波长下比色，细胞 存活率由样品OD值对于对照OD值的比值计算。其中化合物I-b对P388Dl细胞的 半数抑制浓度(IC5Q)由剂量效应曲线得到。对小鼠淋巴样瘤P388D1细胞半抑制浓度IC5。由剂量效应曲线得到。化合物 I—b的IC5。为8.98^M。本试验以抗肿瘤一线用药顺钼(DDP)作为阳性对照，DDP对小鼠白血病 P388D1细胞生长的的半抑制浓度IC5。为14. 8pM。本实验表明此类4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯类衍生物对具有 小鼠淋巴样瘤P388D1细胞显示出较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有 抗白血病作用的药物。
权利要求
1.一种4′-取代苄氧基-3′，5′-二甲氧基苯基-丁二烯类衍生物，以及它们的可药用盐或溶剂化物，具有以下结构通式式(1)其中R1，R2，R3，R4和R5相同或不同，选用氢，硝基，羟基，卤素，含1～8个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基或含1～8个碳的烷胺基；R为-COOH，-CH2OH，-CHO，-COOR6，-CONHNH2，-CONH2，-CONHR6，-CON(R6)2，其中R6是含1～8个碳的链烷基；R1，R3，R3，R4和R5不能同时为氢。
2.根据权利要求1所述的4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯类衍 生物，其特征是当式(1)中取代基R是COOCH2CH3时，为下面的式(I) 化合物其中基团R" R2， R3， R4和Rs的定义与式(1)中的相同。
3. 根据权利要求2所述的4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯类衍 生物，其特征是优选的式(I)化合物是I-a: (2E， 4E) -5- (4'-对乙氧基苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基)戊-2， 4画二烯酸 乙酯；I誦b: (2E， 4Z) -5- (4'-对乙氧基节氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基)戊-2， 4-二烯酸 乙酯；I-c: (2Z， 4Z)國5曙(4'-对乙氧基苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基)戊-2， 4-二烯酸 乙酯。
4. 根据权利要求1所述的4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯类衍 生物，其特征是当式(1)中取代基R是CH20H时，为下面的式(II)化合物<formula>formula see original document page 2</formula>式(1) 其中基团Ri， R2， R3， R4和Rs的定义与式(1)中的相同。
5. 根据权利要求4所述的4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯类衍 生物，其特征是优选的式(II)化合物是II-a: (2E， 4E) -5- (4'-对乙氧基苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基)戊-2， 4-二 烯-l-醇；II-b: (2E， 4Z) -5- (4'-对乙氧基节氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基)戊-2， 4-二 烯-l-醇；II-c: (2Z， 4Z) -5- (4'-对乙氧基节氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基)戊-2， 4-二 烯-1-醇；II-d: (2Z) -5- (4'-对乙氧基苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基)戊-2-烯-l-醇。
6. 根据权利要求2所述的4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯类衍 生物的制备方法，其特征是通过以下方案实现将4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲 氧基苯甲醛与溴代巴豆酸乙酯三苯基膦盐制备得到式(I)化合物，反应式为<formula>formula see original document page 3</formula>
7.根据权利要求4所述的4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯类衍 生物的制备方法，其特征是通过以下方案实现将式(I)化合物经过氢化铝 锂-三氯化铝复合物的还原得到相应的式(II)化合物，反应式为<formula>formula see original document page 3</formula>其中基团Ri, R2， R3， R4和Rs的定义与式(1)中的相同。
8.根据权利要求1所述的4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯类衍 生物及它们的可药用盐或溶剂化物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。
9.根据权利要求1所述的4'-取代苄氧基-3'， 5'-二甲氧基苯基-丁二烯类衍生物及它们的可药用盐或溶剂化物的药物组合物在制备抗肿瘤疾病药物中的 应用。
全文摘要
本发明提供一种4′-取代苄氧基-3′，5′-二甲氧基苯基-丁二烯类衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物，具有以上结构通式，将4′-取代苄氧基-3′，5′-二甲氧基苯甲醛与溴代巴豆酸乙酯三苯基膦盐，再经过氢化铝锂-三氯化铝复合物的还原得到相应的化合物。本发明提供的化合物具有重要的生物活性，体外对人肺癌细胞(A549)，人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)，人原髓细胞白血病细胞(HL-60)，小鼠淋巴样瘤(P388D1)肿瘤细胞的细胞毒活性试验表明此类4′-取代苄氧基-3′，5′-二甲氧基苯基-丁二烯类衍生物对肿瘤细胞生长具有抑制作用，体外对多种肿瘤细胞有抑制作用，可在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。
文档编号C07C69/734GK101161629SQ200710156910
公开日2008年4月16日 申请日期2007年11月20日 优先权日2007年11月20日
发明者俞永平, 昊 吴, 张勇民, 苏 曾, 约阿施·史托克希特, 昱 赵, 邹宏斌 申请人:浙江大学