一种合成2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及泊沙康唑中间体的制备方法，具体为一种合成2-[2-(2,4-二氟苯基） 烯丙基]-1，3_丙二酸二乙酯的方法。
【背景技术】
[0002] 泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(l，2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羟基戊-3-基]-1，2,4_三唑-3-酮，英文名:Posaconazole)，结构式如下式所示：
[0003]
[0004]由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国Π )Α批准上市，是一种高亲脂性广谱三 唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞），口服混悬剂，主要用于预防十三岁及以上患者 侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口 咽部念珠菌感染。
[0005] 2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯是合成泊沙康唑的中间体，其 结构式如下式所示：
[0006]
[0007]欧洲专利EP 2789610(A1)、世界专利WO 2011144653(A1)、W0 2011144656(A1)以 及TO 2011144657(A1)均公开了由1，3-二氟苯合成该中间体的方法，如下式所示：
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[0009]该方法要用到价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，导致1-(1-氯甲基乙烯基)_ 2,4_二氟苯生产成本高。另外，该方法中还要用到格氏反应。该反应需要无水无氧条件，难 于操作，不易实现工业化生产。
【发明内容】
[0010]本发明针对上述现有技术的不足，提供一种不使用价格昂贵的三甲基氯甲基硅 烷、制备成本低，不采用格氏反应、无需无水无氧条件、易于操作、易实现工业化生产，且后 处理简单，操作简便的合成2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法。
[0011] 为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为:一种合成2-[2-(2,4_二氟苯 基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法，该合成方法的步骤包括：
[0012] (1)将1，2，3-三氯丙烷逐滴滴加到5~-5°C的1，3-二氟苯中，反应混合物搅拌20-40min后分批加入三氯化铝，加入后即有气体放出；加完后在5~-5 °C下反应0.5-1.5小时， 然后升温到20-45Γ继续反应1.5-8小时；反应完毕后在5~-5°C下将混合物加入到盐酸溶 液中，搅拌均匀后用二氯甲烷萃取3-5次，合并二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHC0 3溶液、 水、饱和食盐水分别洗涤一次;获得的有机层用无水Na2S04干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯 甲烧后得油状广物1，3-二氯_2_( 2，4-二氣苯基)丙烷；
[0013] (2)将步骤（1)方法制备的1，3_二氯-2-(2,4-二氟苯基)丙烷与氢氧化钾或氢氧化 钠加入到醇类化合物中，加热回流3.5-6小时;反应完毕后减压蒸馏除掉醇类化合物，所得 除掉醇类化合物的混合物中加入冰水，5~-5 °C下用盐酸中和到中性，用二氯甲烷分三次萃 取，合并有机层，然后用无水Na2S04干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯；
[0014] (3)将步骤(2)制备的1-α-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯取溶解于DMS0中，然后加 入丙二酸二乙酯和氢氧化物，在15-35Γ下搅拌反应4-10小时;然后加入水，并将所得混合 物搅拌0.5-1.5小时，将由此获得的溶液用萃取剂、在25-30 °C进行首次萃取;萃取后分离的 水层用萃取剂、在25-30°C进行第二次萃取;合并两次萃取的有机层（即萃取剂所在层），然 后用氢氧化钠水溶液洗涤，接着用水洗涤，洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏得到油状目标 产物2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯。
[0015] 本发明所述2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法如下式 所示：
[0016]
[0017] 本发明步骤（1)中的1，2，3-三氯丙烷，1，3-二氟苯和三氯化铝的摩尔比为1~1.2: 1:1 ~1.2,优选为 1:1:1。
[0018] 本发明步骤（1)中三氯化铝分为4-6批加入，该操作可以有效防止反应混合物过于 粘稠，难以搅拌等问题的出现。
[0019] 本发明步骤（1)中盐酸溶液为2mol/l浓度的盐酸溶液，盐酸溶液的用量以1，2，3-三氯丙烷计，1，2,3_三氯丙烷在盐酸溶液中的浓度为0.05-0.2mol/100ml(即使用0.05-0.2mol的1，2,3_三氯丙烷，对应使用2mol/l浓度的盐酸溶液100ml);优选为O.lmol/lOOml。
[0020] 本发明步骤（1)中每次萃取的二氯甲烷与盐酸溶液的体积比为1:1，比如，如果采 用了 2mo 1/1浓度的盐酸溶液200ml，则每次萃取使用的二氯甲烧为200ml。
[0021] 本发明步骤(2)中1，3_二氯-2-(2,4_二氟苯基)丙烷与氢氧化钾或氢氧化钠的摩 尔比为1:1-2,优选为1:1. 1。
[0022] 本发明步骤(2)中1，3_二氯-2-(2,4_二氟苯基)丙烷与醇类化合物的使用比例为 0 · 15-0 · 25mo 1:150ml;优选为0 · 20mo 1:150ml。
[0023] 本发明步骤(2)中1，3_二氯-2-(2,4_二氟苯基）丙烷与冰水的使用比例为0.15_ 0 · 25mol: 150ml;优选为0 · 20mol: 150ml。
[0024]本发明步骤(2)中盐酸浓度为5mol/l。
[0025] 本发明步骤(2)中的1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与二氯甲烷的使用比例为 0 · 15-0 · 25mol: 450ml;优选为0 · 20mol: 450ml。
[0026] 本发明步骤(2)的醇类化合物为叔丁醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
[0027]本发明步骤(3)中1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯与丙二酸二乙酯的摩尔比为 1:1-4;优选为 1:3。
[0028] 本发明步骤（3)中1-(1-氯甲基乙烯基）-2,4_二氟苯与DMS0用量比为40-75g: 100ml;丙二酸二乙酯与NaOH的用量比为15:2。
[0029]本发明步骤(3)中在25-30 °C下搅拌反应4-6小时;然后加入水，此时的水的添加量 与DMS0体积比为2-6:1，优选为:3:1。
[0030]本发明步骤(3)中氢氧化物可以是氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂等中的一种。 [0031] 本发明步骤(3)中萃取剂可以是二氯甲烷、石油醚(60-90°C，其中60-90°C指的是 石油醚的规格）、三氯甲烷、正己烷或环己烷等中的一种。
[0032]本发明步骤(3)首次萃取的萃取剂、第二次萃取的萃取剂和DMS0体积比为2:1:1。 [0033]本发明步骤（3)的氢氧化钠水溶液浓度为5% (重量/体积）；氢氧化钠水溶液和 DMS0体积比为1-3:1。
[0034]本发明的优点和有益效果：
[0035] 1.本发明首次采用将1，2，3-三氯丙烷与1，3-二氟苯作为原料，分两步制备出合成 泊沙康唑的中间体一一1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯;制备过程既不采用价格昂贵的 三甲基氯甲基硅烷类物质，从而成分降低了生产成本;而且制备工艺更为温和、易于操作， 没有传统工艺格氏反应需要的无水无氧条件，更加易于操作，容易实现工业化生产。
[0036] 2.本发明制备的产物，后处理简单，仅仅需要洗涤、干燥、减压蒸馏，即可获得最终 产物，收率高。
【具体实施方式】
[0037] 下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
[0038] 实施例1
[0039] 1、将1，2，3-三氯丙烷（29 · 40g，0 · 20mol)逐滴滴加到0°C 的 1，3-二氟苯（22 · 82g， 0.20mol)中，反应混合物继续搅拌30min后分5批共加入三氯化铝（26.66g，0.20mol)，加入 后即有气体放出。加完后〇°C下反应1小时，然后室温下（20-35摄氏度)继续反应6小时。反应 完毕后在0°C下将混合物小心加入到200ml浓度为2mol/l的盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯 甲烧萃取三次，每次200ml，合并二氯甲烧层，用饱和NaHC0 3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤 一次。有机层用无水Na2S04干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1，3_二氯-2-( 2,4_ 二氟苯基）丙烷38.26g(0.17mol)，产率 85%。
[0040] 2、将1，3-二氯-2-(2,4-二氟苯基）丙烷45.018(0.20!11〇1)氢氧化钾12.34 8 (0.22mol