专利名称：：一种高纯度苯基丙二酸二乙酯的纯化方法
技术领域：
：本发明涉及一种高纯度苯基丙二酸二乙酯的纯化方法
背景技术：
：苯基丙二酸二乙酯是一种重要的医药中间体，其结构式如下:CO〇Et其性状常温下为无色透明液体，b.p.160°C/5mmHg，F.P.15°C,其主要应用于(1)头孢药物的应用，其反应式如下C。。EtCOONaH、C。OEt-^LCJ」iC00Na——細药物合成苯基丙二酸二乙酯在合成过程中的主要杂质为2-苯基丁酸乙酯(I)，苯乙酸乙酯(II2-苯基-2-乙基丙二酸二乙酯(III)，其结构式如下Et"Etaa.OEtCOOEt叨'COOEt(IE)其中杂质(III)在苯基丙二酸二乙酯a位导入"乙基"，对苯基丙二酸二乙酯在药物合成中的应用有较大的影响，在合成的产品中将导入含有"乙基"的杂质，使得该杂质与产物难以分离，直接影响产品的质量。苯基丙二酸二乙酯，常温下为液体。传统的精制方法利用高温减压精馏进行分离。由于苯基丙二酸二乙酯在较高的温度下受热不稳定，易进行游离基反应，歧化分解为苯乙酸乙酯(II)，2-苯基丁酸乙酯(I)及苯基乙基丙二酸二乙酯(III)(B.Andrea;S.Maurizio;T.pietro;RecueildesTrarauxChimiquesdespags-Bas;115;(996;256)。实践证明采用高温蒸馏的方法，由于苯基丙二酸二乙酯高温易分解为苯基乙基丙二酸二乙酯(III)，而苯基丙二酸二乙酯与杂质(III)沸点相差很近，用蒸馏的方法难以分离。因而减压蒸馏的方法只能去除沸点较低的杂质(I)，(II)，而精馏后的产品中，杂质(III)不但难以去除，其含量反而较粗品中的杂质(III)含量提高34倍，最终使得产品的纯度控制在97.098.0%，其中杂质(III)的含量一般在O.53.0%之间，大大影响了下游药品生产的质量。
发明内容本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺简单、高纯度的苯基丙二酸二乙酯的纯化方法。为此，本发明采用以下技术方案(1)将苯基丙二酸二乙酯粗品(9394%，杂质(III)0.33.0%)，溶解于非极性溶剂中，活性炭脱色，过滤，于-l(TC-5'C进行搅拌结晶，过滤，得第一滤饼。于6(TC80。C减压回收溶剂，得精品，无色透明液体，纯度9798%，杂质(III)0.05%0.3%。粗品与溶剂的比例为1:12(w/w)，优选为1:1.61.8(w/w);结晶时间为20—90分钟，优选为45分钟。(2)将精品(97.098.0%，杂质(III)0.05%0.3%)溶解于非极性溶剂中，于-l(TC-5'C进行搅拌结晶，过滤，得第二滤饼。将第二滤饼于6(TC8(TC减压回收溶剂，得无色透明液体苯基丙二酸二乙酯纯品。纯度S99.5%，杂质(III)《0.05%，溶剂残留<0.1%。精品与溶剂的比例为1:12.0(w/w)，优选为1:1.61.8(w/w);结晶时间为15—60分钟，优选为30分钟。其纯化过程下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中第一步和/或第二步的溶解是在常温下进行；第一步和/或第二步的非极性溶剂是酯类溶剂、烷烃类溶剂、醚类溶剂或上述溶剂的混合溶剂；酯类溶剂可以采用乙酸乙酯或乙酸丁酯；烷烃类溶剂可采用正己烷，环己烷或正庚烷；醚类溶剂可采用甲基叔丁基醚或石油醚(eO9(TC);混合溶剂可采用乙酸乙酯/正己烷，乙酸乙酯/环己烷，乙酸乙酯/石油醚或乙酸丁酯/石油醚。发明人发现在苯基丙二酸二乙酯的合成过程中，苯乙酸乙酯与碳酸二乙酯在醇钠的作用下进行縮合，得苯基丙二酸二乙酯钠盐。用酸中和得苯基丙二酸二乙酯的粗品。其反应方程式为下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中苯基丙二酸二乙酯含量为9394%，杂质(I)含量12%;杂质(II)34%;杂质(III)0.33.0%，形成杂质(I)(III)的原因主要由于苯基丙二酸二乙酯钠盐的不稳定性。实验证明，将苯基丙二酸二乙酯钠盐溶解于无水乙醇中，用酸进行中和，发现杂质(III)高达23%，进一步说明苯基丙二酸二乙酯钠盐的不稳定性。通过实验，发明人发现，苯基丙二酸二乙酯在受热过程中各组份的含量变化，见表(A)，表(B)。丄A)苯基丙二酸二乙酯含量98.6%，于18(TC加热后含量随时间的变化<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>(B)苯基丙二酸二乙酯含量98.57%，于16(TC加热后含量随时间的变化时|《(hrs)一2;p46一一笨基W二^二乙浩一9、57一化26p92,94一(I"4,('III)p表(A)，(B)表明苯基丙二酸二乙酯于18(TC和16(rC受热条件下组份含量随时间变化的情况。温度越高，苯基丙二酸二乙酯含量下降越快，杂质含量上升越高。苯基丙二酸二乙酯于高温条件下组份变化反应的机理，发明人认为是通过游离基反应进行，其反应机理为下所以，苯基丙二酸二乙酯在传统蒸馏条件下，难以获得高纯度的产品馏份，特别是杂质(III)<0.1%的苯基丙二酸二乙酯产品。苯基丙二酸二乙酯在常温条件下是液体。一般难以考虑用低温结晶的方法去纯化分离。利用非极性溶剂，于低温条件下苯基丙二酸二乙酯结晶析出，而杂质(I)，(II)，(III)均溶解于溶剂中，两次结晶，抽滤，脱溶，得高纯度的苯基丙二酸二乙酯，》99.5%，(其中杂质(III)<0.1%，甚至于〈0.05%)。总收率〉90.0%，甚至>95.0%，最甚能>98.0%，与传统方法相比，收率高，产品纯度高。具体实施方式实施例l于250ml的四口烧瓶中加入苯基丙二酸二乙酯80g(93.5%)杂质(III)含量O.51%，正己烷144.0g[苯基丙二酸二乙酯正己烷二l:1.8(w/w)]，活性炭4g，升温到30。C。过滤，滤液冷到-10-5°C，有大量白色固体析出，搅拌45分钟，过滤得粗品77g。于6(TC/0.8MPa减压蒸去溶剂，得无色透明液体71.6g，纯度97.3%，杂质(111)含量0.092%，溶剂残留小于0.1%。收率93.1%。于250ml的四口烧杯中加入苯基丙二酸二乙酯70g(97.3%)杂质(III)含量O.092%，正己烷126.0g[苯基丙二酸二乙酯正己烷二l:1.8(w/w)]，升温到3(TC，搅拌30分钟。冷到-10。C-5°C，有大量白色固体析出，搅拌30分钟，过滤得粗品74g。于8(TC/0.8MPa减压蒸去溶剂，得无色透明液体67g，纯度99.6%，杂质(111)含量0.03%，溶剂残留小于0.1%。收率98.0%。实施例2于250ml的四口烧瓶中加入苯基丙二酸二乙酯80g(94.1%)杂质(III)含量O.45%，，加入石油醚(60-9CTC)128.0g[苯基丙二酸二乙酯石油醚二l:1.6(w/w)]，活性炭4g。升温到3CTC，搅拌30分钟。过滤。滤液冷到-10-5'C，有大量白色固体结晶，搅拌45分钟，过滤，得湿品90.lg。于7(TC/0.6MPa减压蒸去溶剂，得无色透明液体72.5g，纯度97.7%，杂质(III)含量O.075%，溶剂残留小于O.1%。收率94.1%。于250ml的四口烧瓶中加入苯基丙二酸二乙酯70g(97.7%)，杂质(III)含量O.075%，石油醚128g[苯基丙二酸二乙酯石油醚二l:1.6(w/w)]，升温到30。C，搅拌30分钟。冷到-8"C-5°C，有大量白色固体析出，搅拌30分钟，过滤得粗品74g。于8(TC/0.MPa减压蒸去溶剂，得无色透明液体67.5g，纯度99.7%，杂质(111)含量0.022%，，溶液残留O.06%。收率98.5%。实施例3于500ml四口烧瓶中加入100g苯基丙二酸二乙酯(92.8%)，杂质(III)含量O.52%，加入石油醚160g，8g乙酸乙酉^苯基丙二酸二乙酉^溶剂二l:1.68(w/w)]，活性炭5g，搅拌，混合均8匀，过滤。滤液冷到-10-5°C，搅拌45分钟，过滤得湿品98g。于75。C/0.5MPa条件下减压回收溶剂，得无色透明液体88g，纯度98.6%，杂质(111)含量0.062%，溶剂残留0.08%。收率93.5%。于500ml的四口烧杯中加入苯基丙二酸二乙酯80g(98.6%)，杂质(III)含量O.062%，石油醚128g，6.4g乙酸乙酯[苯基丙二酸二乙酉^混合溶剂二l:1.68(w/w)]，升温到3(TC，搅拌30分钟。冷到-8T:-5T:，有大量白色固体析出，搅拌30分钟，过滤得粗品79g。于8(TC/0.8MPa减压蒸去溶剂，得无色透明液体77.5g，纯度99.8%，杂质(III)含量O.012%，溶剂残留0.06%。收率98.05%。实施例4于250ml的四口烧瓶中加入苯基丙二酸二乙酯100.0g(94.7%)杂质(III)含量2.9%，正己烷160.0g[苯基丙二酸二乙酯正己烷二l:1.6(w/w)]，活性炭4g，升温到3(TC。过滤，滤液冷到-10-5°C，有大量白色固体析出，搅拌45分钟，过滤得粗品98.2g。于6(TC/0.8MPa减压蒸去溶剂，得无色透明液体90.5g，纯度98.0%，杂质(III)含量O.3%，溶剂残留小于0.1%。收率93.6%。权利要求1.一种苯基丙二酸二乙酯纯化的方法，其特征在于包括以下步骤(1)将苯基丙二酸二乙酯粗品，溶解于非极性溶剂中，活性炭脱色，过滤，于-10℃～-5℃进行搅拌结晶，过滤，得第一滤饼，第一滤饼减压回收溶剂，得精品无色油状液体；(2)将精品溶解于非极性溶剂中，于-10℃～-5℃进行搅拌结晶，过滤，得第二滤饼，将第二滤饼减压回收溶剂，得无色透明液体苯基丙二酸二乙酯纯品。2一种如权利要求l所述的方法，其特征在于第一步和/或第二步所述非极性溶剂是酯类溶剂、烷烃类溶剂、醚类溶剂或上述溶剂的混合溶剂。3一种如权利要求2所述的方法，其特征在于所述酯类溶剂采用乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述烷烃类溶剂采用正己烷，环己烷或正庚烷；所述醚类溶剂采用甲基叔丁基醚或石油醚；所述混合溶剂采用乙酸乙酯/正己烷，乙酸乙酯/环己烷，乙酸乙酯/石油醚或乙酸丁酯/石油醚。4一种如权利要求1一3任一项所述的方法，其特征在于粗品与溶剂的比例为l:l2(w/w)，结晶时间为20-90分钟。5一种如权利要求1一4任一项所述的方法，其特征在于精品与溶剂的比例为1:12(w/w)，结晶时间为15-60分钟。6一种如权利要求1一5任一项所述的方法，其特征在于第一步和/或第二步的溶解是在常温下进行。7.一种如权利要求1一6任一项所述的方法，其特征在于第一步和/或第二步的减压回收溶剂温度为6(TC8(rC。8、一种如权利要求1一7任一项所述的方法，其特征在于苯基丙二酸二乙酯的纯度》99.5%，杂质2-苯基-2-乙基丙二酸二乙酯<0.1%，总收率〉90.0%。全文摘要一种苯基丙二酸二乙酯纯化的方法，包括以下步骤将苯基丙二酸二乙酯粗品，溶解于非极性溶剂中，活性炭脱色，过滤，于-10℃～-5℃进行搅拌结晶，过滤，得第一滤饼，第一滤饼减压回收溶剂，得精品无色油状液体；将精品溶解于非极性溶剂中，于-10℃～-5℃进行搅拌结晶，过滤，得第二滤饼，将第二滤饼减压回收溶剂，得无色透明液体苯基丙二酸二乙酯纯品。产品苯基丙二酸二乙酯的纯度≥99.5％，杂质2-苯基-2-乙基丙二酸二乙酯＜0.1％，总收率＞90.0％。文档编号C07C69/612GK101633619SQ200910305558公开日2010年1月27日申请日期2009年8月13日优先权日2009年8月13日发明者童贞明,峰马申请人:江苏森萱医药化工有限公司